A Imunodeficiência Comum Variável (ICV) é uma síndrome de imunodeficiência heterogênea caracterizada por hipogamaglobulinemia de início tardio, infecções bacterianas de repetição e várias anormalidades imunológicas, incluindo uma inci-dência aumentada de doenças auto-imunes e ma-lignidade1. Esta é uma síndrome rara, com uma prevalência estimada de 1:50.000 até 1:200.000 na população geral2,3.
A presença de uma produção deficitária de an-ticorpos e de infecções piogênicas de repetição, que melhoram sensivelmente após a reposição com imunoglobulinas, são características comuns aos pacientes com ICV4. Estes pacientes repre-sentam um grupo heterogêneo tanto do ponto de vista clínico, assim como imunológico5,6.
A causa da ICV ainda é desconhecida. Além da deficiência de linfócitos B, a ICV é associada a várias outras anormalidades imunológicas. Alte-rações no número e proporção de leucócitos; res-postas proliferativas linfocitárias diminuídas à es-timulação com antígenos e mitógenos; produção alterada de citocinas; alteração de expressão de moléculas de adesão e aumento da atividade su-pressora linfocitária são alguns dos mecanismos fisiopatológicos demonstrados6-10.
Os pacientes com ICV apresentam quadro clí-nico similar à agamaglobulinemia ligada ao cro-mossomo X; geralmente com infecções sinusais e pulmonares de repetição, na maioria das vezes causadas pelo S. pneumoniae e H. influenzae. Estas infecções são o resultado da deficiência na produção de anticorpos (especificamente IgG). Ao contrário da agamaglobulinemia ligada ao X, os pacientes com ICV habitualmente tornam-se sintomáticos na segunda ou terceira década da vi-da11,12, com prevalência semelhante entre homens e mulheres4.
A imunidade celular pode estar preservada ou diminuída6. A proteção contra infecções oportu-nistas virais e fúngicas é geralmente adequada. No entanto, vários indícios de deficiência celular existem: a incidência de infecções virais do tipo herpes zóster ocorre em cerca de um quinto dos pacientes com ICV e infecções graves por cito-megalovírus(CMV) foram descritas13,14.
Pacientes com ICV freqüentemente desenvol-vem doenças linfoproliferativas heterogêneas, va-riando de distúrbios benignos como esplenomega-lia ou linfadenopatia difusa até uma incidência de linfoma 30 vezes maior do que a da população geral15. A presença de hiperplasia linfóide atípica reacional nestes pacientes torna necessário, por vezes, estudos imunohistoquímicos que mostram uma mistura de células B e T, para diferenciá-la de um linfoma1
A Imunodeficiência comum variável (CVID) é uma enfermidade que acomete um grupo heterogêneo de pacientes em qualquer fase da vida, embora seja mais comum no
adulto jovem. Os pacientes apresentam níveis séricos de imunoglobulinas abaixo de 300 mg/dL e resposta deficiente
Esta deficiência afeta em igual proporção indivíduos do sexo masculino e feminino,
tendo padrão de distribuição tanto esporádico quanto familiar3,4.Diferentes pesquisas demonstraram que esta enfermidade acomete um em cada 10.000-50.000 nascidos vivos,
com prevalência de dois para cada 100.000 habitantes na população adulta e de três para cada 100.000 em crianças na Suécia, um para cada 100.000 na Dinamarca e 0,5
para cada 1.000.000 no Japão5,6. O primeiro relato de hipogamaglobulinemia provém da
década de 507 sendo posteriormente confirmado por Rosecan et al em 19558, e por Wall e Saslaw em 19559. A terminologia “imunodeficiência comum variável” foi descrita
primeiramente por Douglas e Geha em 1974, em duas publicações distintas10,11. O fato dos sintomas surgirem tardiamente fez com que esta doença também fosse conhecida
como hipogamaglobulinemia de início tardio ou adquirida3,4,12- 4.
A hipogamaglobulinemia e as infecções por bactérias encapsuladas constituem as características mais marcantes da CVID. Os pacientes que apresentam estes sintomas têm
disfunções predominantemente da resposta humoral, porém um subgrupo deles com disfunções na resposta celular tem sido descrito. Tais pacientes podem apresentar resposta linfoproliferativa diminuída contra antígenos e mitógenos; produção alterada de citocinas; defeitos na expressão de moléculas de adesão e atividade supressora linfocitária2,12,13,15- 17, deste modo, as infecções por fungos, bactérias intracelulares e protozoários tornam-se as patologias ais evidentes.
Pacientes com CVID geralmente possuem expressão normal de receptores de superfície específicos em linfócitos de sangue periférico e/ou tecidos linfóides. Essas células são capazes de reconhecer e proliferar mediante estimula-
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ção antigênica ou mitógenos in vitro. As células B, em sua
maioria, são incapazes de se diferenciar em células produtoras
de anticorpos e sintetizar quantidades de imunoglobulinas
que se equiparem às encontrados no soro de pessoas
normais, estando muitas vezes acompanhada de
resposta anormal a protocolos de imunização contra antígenos
protéicos e polissacarídeos4,18.
Alterações gastrintestinais, manifestações autoimunes e
neoplasias ocorrem em freqüência maior que o esperado
na população em geral, desenvolvendo-se em pacientes
com evolução da doença superior a dez anos18,19. Evidências
de transmissão autossômica recessiva, infecção pelo
vírus Epstein-Barr (EBV) em indivíduos geneticamente predispostos,
ou deficiência de C2 foram descritos nesses pacientes13,20,21.
Casos sem evidência de transmissão familiar
ou infecciosa têm sido relatados, e a utilização de sais de
ouro e glicocorticóides pode induzir o aparecimento de um
quadro persistente de hipogamaglobulinemia, enquanto a
utilização de sulfasalazina, carbamazepina e difenil-hidantoína
podem induzir um quadro similar, porém transitório2,13.
Antes da conclusão do diagnóstico de CVID é necessário
eliminar a presença de possíveis fatores ambientais indutores
de hipogamaglobulinemia além da exclusão de outras
síndromes com características semelhantes como agamaglobulinemia
ligada ao cromossomo X (XLA), síndrome da
hiper-IgM22, síndrome de Duncan23, síndrome de Good24,25,
linfoma e leucemia, sobretudo em adultos.
Manifestações clínicas
Enfermidades infecciosas
Pacientes com síndromes de imunodeficiência acompanhada
de hipogamaglobulinemia possuem risco aumentado
de desenvolverem infecções do trato respiratório, otite média
ou gastrenterite. Os patógenos mais comuns responsáveis
por estes quadros são Streptococcus pneumoniae e
Haemophilus influenza em infecções respiratórias; Campylobacter
jejuni, Cândida albicans, rotavírus e Giardia lamblia
em infecções do trato gastrintestinal1,2,4,12,19.
Pacientes com CVID apresentam infecções por bactérias
encapsuladas como Staphylococcus aureus, Streptococcus
pneumoniae, Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa
e Branhamella catarrhalis18,19,26 levando a formação
de abscessos que podem contribuir para o surgimento
de septicemia. A maioria das infecções nestes pacientes
apresenta-se como otite média, sinusite aguda ou crônica
e pneumonia, freqüentemente a derrame pleural. A evolução
deste quadro pulmonar pode levar ao surgimento de
bronquite crônica, enfisema pulmonar, bronquiectasia e fibrose
pulmonar1-4,12,14,18,19.
Pacientes com CVID podem apresentar artrite por Mycoplasma
homini, M. pneumoniae, M. salivarium.e Ureaplasma
urealyticum, causando poliartropatia grave acompanhada
de artrite com envolvimento de tecidos moles ao
redor de articulações2. O comprometimento articular pode
ser a primeira manifestação da doença ou aparecer no curso
da mesma na forma de artralgia, artrite séptica ou asséptica12,13.
A artrite séptica em alguns pacientes está associada
com Mycoplasma spp., e a artrite asséptica apresenta
caráter poliarticular crônico, envolvendo médias e
grandes articulações, caráter erosivo e ausência de fator
reumatóide, embora tenham sido descritos casos de poliartrite
deformante não erosiva ou associação com o fator
reumatóide27,28.
Os principais agentes infecciosos causadores de diarréia
são a Giardia lamblia e o Campylobacter enteritis2-4,12,19,
embora existam relatos de infecção por Entamoeba histolitica,
Endolimax nana, Strongyloides stercolaris, Trichuris
trichiura, Ascaris lumbricoides e Enterobius vermicularis13,29,30.
Também infecções intestinais por enterovírus
como ecovírus, coxsackievírus ou poliovírus, podem acometer
estes pacientes, podendo levar ao surgimento de
meningoencefalite e dermatomiosite. Além da enterite
causada pelo Campylobacter jejuni, este agente foi implicado
no surgimento de aborto de repetição31. A literatura
descreve casos de poliomielite paralítica pela utilização de
vacina viva atenuada com o vírus da poliomielite, acompanhada
de eliminação do patógeno pelas fezes por longos
períodos2.
Doenças auto-imunes
Um terço dos pacientes com CVID apresentam enfermidade
auto-imune, como lúpus eritematoso sistêmico, anemia
hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopênica idiopática,
tireoidite, doença de Basedow-Graves, dermatomiosite,
artrite reumatóide e anemia perniciosa. Cerca de 1%
dos pacientes desenvolvem enfermidade auto-imune do
sistema nervoso central como neuropatia sensorial periférica
ou síndrome de Guillain Barré2,3,19,26. As doenças auto-imunes
podem acometer os portadores da imunodeficiência
bem como seus familiares, sugerindo o caráter hereditário
destas doenças em associação com CVID, além do fato das
mulheres apresentarem maior predisposição a essas manifestações1,7,19,32.
Em função da alta prevalência de anticorpos
contra IgA em pacientes com CVID, e pela observação
que mães deficientes em IgA podem transmitir a doença
através de anticorpos contra IgA, Webster e Hammarstroem
sugeriram que a CVID seja uma doença autoimune33.
Doença granulomatosa pode acometer até 20% dos pacientes,
usualmente acompanhada de esplenomegalia e/ou
linfoadenopatia. Os órgãos mais acometidos são fígado,
baço, pulmão e rins. Em menor proporção ocorre o comprometimento
dos olhos, cérebro, coração e pele. Vinte por
cento dos pacientes com granuloma apresentam aumento
dos níveis séricos de fosfatase alcalina, hipertensão portal,
varizes esofagianas e cirrose hepática em um período de
evolução da doença superior a 25 anos. Histologicamente,
estes granulomas não caseosos são indistinguíveis da sarcoidose2,14,26.
Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem
fibrose pulmonar acompanhada de granuloma e aumento
de tamanho dos linfonodos mediastínicos em 50% dos
casos34.
Neoplasias
Pacientes com CVID podem desenvolver doença linfoproliferativa,
como esplenomegalia ou linfoadenopatia, e
incidência de linfoma é 300 vezes maior do que a população
geral, muitos relacionados à infecção prévia pelo EBV
ou retrovírus. Outros podem apresentar linfoma do tipo
não Hodgkin, embora alguns apresentem a forma de Hodgkin1-
4,12,35.
Nestes pacientes, existe um risco 50 vezes superior que
a média da população para o desenvolvimento de câncer
gástrico, e alta freqüência de acloridria35, o que sugere que
o mesmo seja resultado da ação conjunta de fatores ambientais
e predisposição genética. Inúmeras alterações de
genes supressores de tumor têm sido descritas36. Mutação
pontual em p53 tem sido descrita não apenas em pacientes
com câncer gástrico, mas também em lesões pré-cancerosas.
Existem evidências de que a presença de Helicobacter
pylori causa gastrite crônica e adenocarcinoma gástrico. A
presença de H. pylori em pacientes com CVID tratados com
IVIG não demonstrou qualquer impacto na prevenção do
surgimento de atrofia gástrica37. A partir destes estudos,
pela observação de alterações histológicas e genéticas na
mucosa gástrica de pacientes com CVID, somada a presença
de H. pylori, acredita-se que a ação conjunta destes fatores
seja capaz de levar ao surgimento de câncer gástrico
nesses pacientes38.
Afora estes fenômenos, são relatadas neoplasias de origem
linfo-hematopoiética ou epitelial gastrintestinal e
CVID Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 31, Nº 1, 2008 11
genital induzidas por infecções persistentes por vírus
oncogênicos como HHV-4, HHV-2, HTLV-1, HTLV-2 e HPV-
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