Hiperplasia Adrenal Congênita

Hiperplasia Adrenal Congênita
1 METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA
Utilizando-se como estratégia de busca no Medline/Pubmed os termos “Adrenal Hyperplasia,
Congenital”[Mesh] e “Diagnosis”[Mesh]) e “Therapeutics”[Mesh] e restringindo-se para artigos em humanos
publicados nos últimos 10 anos, resultaram 50 artigos. Na mesma base de dados, utilizando-se a estratégia
de busca “Adrenal Hyperplasia, Congenital”[Mesh] e Clinical Trials e restringindo-se para artigos em humanos
publicados nos últimos 10 anos, foram encontrados outros 50 artigos. Todos os trabalhos foram revisados, e
os 22 identificados como de interesse foram incluídos no protocolo. Também foram consultados livros-texto
de Endocrinologia.
2 INTRODUÇÃO
Adenominação hiperplasia adrenal congênita (HAC) engloba um conjunto de síndromes transmitidas
de forma autossômica recessiva1,2 que se caracterizam por diferentes deficiências enzimáticas na síntese
dos esteroides adrenais. A incidência de HAC é variável entre diferentes populações, com incidência da
forma perdedora de sal variando de 1:2803
a 1:42.000 nascidos vivos4
. No Brasil, a incidência desta forma
parece oscilar de 1:7.5005
a 1:10.000 nascidos vivos6
.As deficiências enzimáticas mais comuns em HAC são:
21-hidroxilase (CYP21A2), que responde por cerca de 95% dos casos2
, e 11-beta-hidroxilase (CYP11B1),
encontrada em aproximadamente 5% dos casos.Ambas estão envolvidas na rota de síntese do cortisol e da
aldosterona. Casos muito raros de HAC por deficiência nas enzimas 20,22-desmolase (CYP11A1), 17-alfahidroxilase (CYP17), 3-beta-hidroxiesteroide-desidrogenase (HSD3B2), aldosterona sintase (CYP11B2) e
hiperplasia lipoide (StAR) podem ocorrer.
As manifestações clínicas das HACs dependem da enzima envolvida e do grau de deficiência
enzimática (total ou parcial). A apresentação clínica pode se expressar por insuficiência glicocorticoide
(deficiência na síntese de cortisol), insuficiência mineralocorticoide (deficiência na síntese da aldosterona) ou
por excesso de andrógenos (desvio da rota de síntese hormonal, com aumento de síntese dos precursores
androgênicos). Em casos de HAC por deficiência das enzimas 11-beta-hidroxilase e 17-alfa-hidroxilase, o
acúmulo dos precursores pregnenolona e progesterona pode ocasionar desvio na rota e aumento na síntese
do mineralocorticoide desoxicorticosterona, com consequente hipertensão e hipopotassemia. As síndromes
clínicas mais frequentes de HAC podem ser divididas em 3 formas: forma clássica perdedora de sal, forma
clássica não perdedora de sal e forma não clássica.
Forma clássica perdedora de sal
Constitui a forma mais comum de HAC clássica (60% dos casos). Nos recém-nascidos do sexo
feminino, há virilização da genitália externa (aumento de clitóris, fusão labial e formação de seio urogenital),
decorrente do excesso de andrógenos durante a vida intrauterina. Nos recém-nascidos do sexo masculino
e nos do sexo feminino nos quais a virilização da genitália externa não foi identificada, como há deficiência
mineralocorticoide, a apresentação ocorre nos primeiros dias de vida com crise adrenal: depleção de volume,
desidratação, hipotensão, hiponatremia e hiperpotassemia.
Consultores: José Miguel Dora, Regina Helena Elnecave, Bárbara Corrêa Krug e Karine MedeirosAmaral
Editores: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha eAlberto Beltrame
Os autores declararam ausência de conflito de interesses.
357Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
Forma clássica não perdedora de sal (virilizante simples)
Nos recém-nascidos do sexo feminino, há virilização da genitália externa. Como nesta forma não há
deficiênciamineralocorticoidecomrepercussãoclínica,osrecém-nascidosdosexomasculinosãofrequentemente
identificadosemidadetardiapor sinaisde hiperandrogenismo: velocidadedecrescimentoaumentada,maturação
óssea acelerada ou pubarca precoce.
Forma não clássica (de início tardio)
Esta forma de apresentação é cerca de 15 vezes mais frequente do que a forma clássica de HAC7
.
Os pacientes frequentemente são assintomáticos ou as manifestações se apresentam tardiamente na infância
ou adolescência. No sexo feminino, devido ao hiperandrogenismo decorrente da deficiência enzimática, a
apresentação pode ser por aumento de clitóris, pubarca precoce, ciclos menstruais irregulares e hirsutismo. No
sexo masculino, o quadro costuma ser assintomático.
3 ClassiFiCação EstatístiCaintErnaCional dE doEnças E problEmas rElaCionados à
saúdE (Cid-10)
• E25.0 Transtornos adrenogenitais congênitos associados a deficiência enzimática
4 DIAGNÓSTICO
4.1 ClíniCo
Emrecém-nascidosdosexofeminino,odiagnósticodaformaclássicadeHACésuspeitadopelapresença
de virilização da genitália externa. Já em recém-nascidos do sexo masculino, o diagnóstico clínico é dependente
do grau de deficiência mineralocorticoide.Aforma perdedora de sal apresenta-se nos primeiros dias de vida com
desidratação, hipotensão, taquicardia, vômitos, perda de peso, letargia, hiponatremia e hiperpotassemia. No
sexo masculino, a forma não perdedora de sal (virilizante simples) apresenta-se mais tardiamente, com pubarca
precoce, velocidade de crescimento aumentada ou maturação óssea acelerada2
.
O diagnóstico de HAC forma não clássica deve ser considerado em pacientes do sexo feminino com
sintomas ou sinais de hiperandrogenismo. Os do sexo masculino com diagnóstico de HAC forma não clássica
são geralmente assintomáticos. Entretanto, alguns deles, com tecido adrenal ectópico em testículo, podem
apresentar aumento do volume testicular e oligospermia.
4.2 laboratorial
As deficiências enzimáticas de HAC, na síntese do cortisol e da aldosterona, levam ao acúmulo de
metabólitos precursores, dentre os quais 17-OH-progesterona.
Forma clássica
A dosagem de 17-OH-progesterona é utilizada como forma de rastreamento neonatal através do teste
do pezinho8
. Em neonatos, os valores dependem da idade gestacional ao nascimento9
, da idade de coleta do
material para exame10
, do peso ao nascimento10 e do sexo11
. O uso de glicocorticoide antenatal pela mãe, devido
a sua passagem transplacentária, pode suprimir a produção de 17-OH-progesterona no neonato, ocasionando
resultados falso-negativos12
. Os valores de referência para ponto de corte para rastreamento de HAC variam de
15 a 40 ng/ml.
Pacientes com rastreamento positivo para HAC por papel filtro devem confirmar o resultado através de
dosagem de 17-OH-progesterona em sangue periférico. Em neonatos, valores de 17-OH-progesterona < 10 ng/ml
excluem HAC.Pacientes com HACgeralmente apresentam dosagem de 17-OH-progesterona>35 ng/ml, sendo que
resultados acima de 100 ng/ml, vistos na maioria dos pacientes com a forma clássica, confirmam o diagnóstico13
.
Quando os resultados de 17-OH-progesterona basais são indeterminados, teste de estímulo com 250 mg/ml de
ACTH ou testagem por biologia molecular são opções para complementação da avaliação1
.
Forma não clássica
Valores de 17-OH-progesterona > 0,8 ng/ml em crianças e > 2 ng/ml em mulheres adultas (dosados
durante a fase folicular do ciclo menstrual) sugerem o diagnóstico. Nestes casos, teste de estímulo com 250 mg
deACTH, com dosagem de 17-OH-progesterona > 10 ng/ml, confirma o diagnóstico14
.
358Hiperplasia Adrenal Congênita
Hiperplasia Adrenal Congênita
5 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
• para uso de glicocorticoides
Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnóstico de HAC clássica
com ou sem deficiência mineralocorticoide, feito através de dosagem de 17-OH-progesterona em
amostra de sangue periférico com valores > 100 ng/ml (basal ou após estímulo com 250 mg deACTH).
• para uso de mineralocorticoide
Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnóstico de deficiência
mineralocorticoide (forma perdedora de sal) que apresentarem, além da dosagem de 17-OHprogesterona em amostra de sangue periférico com valores > 100 ng/ml (basal ou após estímulo
com 250 mg de ACTH), quadro clínico e dosagem de sódio e potássio séricos ou renina plasmática e
aldosterona com os seguintes resultados:
− hiponatremia (sódio < 135 mEq/l) e hiperpotassemia (potássio > 5,5 mEq/l);
− renina plasmática acima do valor de referência e aldosterona abaixo do valor de referência.
6 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem uma das
condições abaixo:
• resultado de teste do pezinho com 17-OH-progesterona elevada, sem exame confirmatório
em amostra de sangue;
• contraindicação ou intolerância aos medicamentos especificados.
7 CASOS ESPECIAIS
Pacientes do sexo masculino assintomáticos com HAC forma não clássica não necessitam
de tratamento. Para pacientes do sexo feminino deve ser seguido o tratamento proposto no Protocolo
Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Síndrome dos Ovários Policísticos e Hirsutismo.
8 COMITÊ DE ESPECIALISTAS/ CENTRO DE REFERÊNCIA
Pacientes com HAC devem ser avaliados periodicamente em relação à eficácia do tratamento
e ao desenvolvimento de toxicidade aguda ou crônica. Recomenda-se o atendimento em Centro de
Referência por facilitar o tratamento, o ajuste das doses e o controle de efeitos adversos.
9 TRATAMENTO
O tratamento tem por objetivo suprir as deficiências de glicocorticoide e mineralocorticoide
e remediar os sinais/sintomas da hiperandrogenemia. O tratamento com contraceptivos orais e
antiandrogênicosdeveobedeceraopropostonoProtocoloClínicoeDiretrizesTerapêuticasdaSíndrome
dos Ovários Policísticos e Hirsutismo. É fundamental, no caso de necessidade de atendimento médico
emergencial, que todo paciente com HAC forma clássica porte consigo identificação (pulseira, corrente
ou cartão) que informe sua condição e que contenha instruções de medidas a serem tomadas1
.
9.1 FÁrmaCos
Glicocorticoides
• Dexametasona: elixir de 0,1 mg/ml; comprimido de 4 mg; solução injetável de 4 mg/ml
• Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg
• Prednisolona: solução oral de 1,34 mg/ml
• Hidrocortisona: solução injetável de 100 e 500 mg
mineralocorticoide
• Fludrocortisona: comprimido de 0,1 mg
359Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
Na Tabela 1 estão indicadas as potências biológicas dos esteroides sintéticos em relação ao cortisol.
tabela 1 - potências biológicas dos Esteroides sintéticos em relação ao Cortisol
Esteroide Atividade
anti-inflamatória15
Retenção
salina16 Supressão do eixo hipotálamo-hipófise15
Cortisol/hidrocortisona 1 1 1
Fludrocortisona 12 125 12
Prednisona 3 0,8 4
Prednisolona 3 0,8 4
Dexametasona 26 0 17
* Em pessoas sem deficiência enzimática, a produção diária de cortisol é estimada em 7-9 mg/m2
em neonatos17
,
em 6-7 mg/m2
em crianças e adolescentes18 e em 10-15 mg em adultos19
.
9.2 EsQUEmas dE administração
para glicocorticoides
O tratamento com glicocorticoides deve ser feito com a menor dose possível para manter controlados
os níveis de andrógenos. A tentativa de supressão extrema dos níveis de andrógenos leva a excesso de
glicocorticoide, com desenvolvimento da síndrome de Cushing iatrogênica1
. O excesso tanto de andrógenos
(subtratamento) como de glicocorticoides (sobretratamento) tem impacto negativo no crescimento de crianças
com HAC20,21
. O tratamento pode ser realizado com qualquer um dos glicocorticoides listados abaixo.
• Dexametasona: administrada por via oral, intramuscular ou intravenosa, em dose única diária
Dose inicial em crianças: 0,27 mg/m2
/dia22
Dose inicial em adultos: 0,25-0,75 mg/dia
• Prednisona: administrada por via oral, em dose única diária
Dose inicial em crianças: 2,5-4 mg/m2
/dia23
Dose inicial em adultos: 2,5-7,5 mg/dia
• Prednisolona: administrada por via oral, em dose única diária
Dose inicial em crianças: 2-3 mg/m2
/dia23,24
Dose inicial em adultos: 2,5-7,5 mg/dia
• Hidrocortisona: administrada por via intramuscular ou intravenosa
Dose inicial em crianças: 12-18 mg/m2
/dia (em estresse/crise adrenal: 60-100 mg/m2
/dia)1
Dose inicial em adultos: 20 mg/dia (em crise adrenal: 200-300 mg/dia)
Em gestantes com HAC, para evitar a exposição fetal ao glicocorticoide, o tratamento deve ser realizado
de preferência com glicocorticoide metabolizável pela placenta (prednisona, prednisolona ou hidrocortisona).
ATabela 2 apresenta os glicocorticoides usados no tratamento da HAC.
tabela 2 - Glicocorticoides Usados no tratamento da HaC
Esteroide Dose-equivalente em
crianças (mg/m2
/dia)23
Dose-equivalente em
adultos (mg/dia)15
Dose ao
dia
Meia-vida
(horas)15
Via de
administração
Hidrocortisona 10 - 18 20 2 - 4 12 IV, IM
Prednisona 2,5 - 4 5 1 12 - 36 VO
Prednisolona 2 - 3 5 1 12 - 36 VO
Dexametasona 0,27 0,7 1 > 48 IV, IM, VO
IV: intravenoso; IM: intramuscular; VO: via oral
360Hiperplasia Adrenal Congênita
Hiperplasia Adrenal Congênita
• para mineralocorticoide
O tratamento com mineralocorticoide (fludrocortisona) deve ser feito nos pacientes com HAC
formaperdedoradesal,comoobjetivodenormalizaravolemiaecorrigirosdistúrbiosdesódioepotássio.
Em crianças com menos de 6 meses, devido a menor sensibilidade renal aos mineralocorticoides,
pode ser necessário o uso de doses altas de fludrocortisona e administração de 1-3 g/dia de sal
suplementar25
. Após os 6-12 meses de vida, a dose pode ser gradualmente reduzida até se atingir a
dose de manutenção, que normalmente é de 0,1 mg/dia.
• Fludrocortisona: administrada por via oral, em dose única diária
Dose em crianças: 0,1 mg/dia (podendo variar de 0,05-0,3 mg/dia)
Dose em adultos: 0,1 mg/dia (podendo variar de 0,05-0,4 mg/dia)
9.3 tEmpo dE tratamEnto
O tratamento com glicocorticoides e mineralocorticoides deve ser feito ao longo da vida em
pacientes com HAC forma clássica.
9.4 bEnEFíCios EspErados
O tratamento da HAC forma perdedora de sal com fludrocortisona salva a vida de pacientes
afetados.Apesar disso, nestes pacientes, mesmo com o tratamento instituído, quando há problemas de
entendimento da doença e de adesão ao tratamento, o risco de morte por insuficiência adrenal aguda
(crise adrenal) permanece alto26
.
OtratamentodaHACmelhoraopadrãodecrescimentosem,entretanto,normalizá-lo.Pacientes
com HAC tratados adequadamente atingem altura final cerca de 1,5 desvio-padrão (≈ 10 cm) abaixo da
altura prevista27
.
10 MONITORIZAÇÃO
O acompanhamento deve ser feito a cada 3 meses até o primeiro ano de vida e, em crianças
com tratamento adequado, a cada 4-6 meses.
As dosagens de 17-OH-progesterona, androstenediona e testosterona total são realizadas para
acompanhamento da reposição de glicocorticoides, com o objetivo de manter as dosagens de 17-OHprogesterona entre 4-12 ng/ml1
e androstenediona e testosterona total em valores pouco acima do
limite superior do valor de referência. É importante que em todas as consultas sejam avaliados sinais
clínicos de excesso de glicocorticoide, como fragilidade capilar, presença de giba, estrias violáceas,
fácies de lua cheia, fraqueza muscular proximal e hipertensão.Velocidade de crescimento e maturação
óssea merecem especial atenção, devendo a medida da altura fazer parte de todas as consultas de
acompanhamento.A maturação óssea é acompanhada através de realização anual de raio X de mãos
e punhos para estimativa da idade óssea.
Paraacompanhamentodareposiçãodemineralocorticoide,éimportantedosarreninaplasmática
e sódio e potássio séricos. Os objetivos do tratamento são normalizar o sódio (135-145 mEq/l) e o
potássio (3,5-5,5 mEq/l) e não suprimir a renina, mantendo a pressão arterial normal. Supressão de
renina ou hipertensão podem indicar excesso de mineralocorticoide, sendo necessária revisão da dose
de fludrocortisona.
11 ACompanHamEnto pÓs-tratamEnto
O tratamento deve ser contínuo ao longo da vida com intervalo entre consultas, levando em
consideração os dados clínicos, e com a realização de exames laboratoriais conforme sugerido no item
Monitorização.
12 REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR
Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a
duração e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e
dispensadas e a adequação de uso dos medicamentos.
361Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
13 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE – TER
É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e
efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER é obrigatório ao
se prescrever medicamento do Componente Especializado daAssistência Farmacêutica.
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