Doença congênita de glicosilação, de tipo IA; CDG1A

Doença congênita de glicosilação, de tipo IA; CDG1A

Títulos alternativos; símbolos

CDG Ia; CDGIa  JAEKEN SÍNDROME DE  DEFICIÊNCIA PHOSPHOMANNOMUTASE 2  SÍNDROME DE CARBOIDRATOS GLICOPROTEÍNA deficiente, tipo Ia, anteriormente

Gene Relacionamentos fenótipo

Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 16p13.2 Doença congênita de glicosilação, tipo Ia 212065 PMM2 601785

Série fenotípica

Sinopse clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque doença congênita de glicosilação tipo Ia (CDG Ia, CDG1A) é causada por uma mutação no gene que codifica phosphomannomutase-2 (PMM2; 601.785 ).

Descrição

Desordens congénitas da glicosilação (CDGs) são um grupo heterogéneo de geneticamente doenças autossómicas recessivas causadas por defeitos enzimáticos na síntese e processamento de asparagina (N)-glicanos ligados ou oligossacáridos em glicoproteínas. Estes glicoconjugados têm papéis essenciais no metabolismo, reconhecimento e adesão celular, migração celular, a resistência à protease, defesa do hospedeiro, e antigenicidade, entre outros. CDGs são divididos em dois grupos principais: tipo I compreendem CDGs defeitos na montagem do dolicol lipid-linked chain (LLO) oligossacarídeo e a sua transferência para a proteína nascente, enquanto que o tipo II CDGs (ver, por exemplo, CDG2A, 212066 ) referem-se a defeitos do corte e processamento dos glicanos ligados às proteínas, quer no final do retículo endoplasmático ou os compartimentos de Golgi. CDG1A é a forma mais comum de CDG e foi o primeiro a ser caracterizados ao nível molecular (revisões por Marquardt e Denecke, 2003 ; . Grunewald et al, 2002 ). Matthijs et al. (1997) observou que Jaeken síndrome (CDG1A) é uma doença multissistémica genética caracterizada por defeito de glicosilação de glicoconjugados. Ela geralmente se apresenta como um grave transtorno no período neonatal. Há um encefalopatia grave com hipotonia axial, o movimento dos olhos anormal, e o atraso psicomotor pronunciado, assim como neuropatia periférica, hipoplasia cerebelar, e retinite pigmentosa. Os pacientes apresentam uma distribuição peculiar de gordura subcutânea, retração do mamilo, e hipogonadismo. Há uma letalidade de 20% no primeiro ano de vida devido a infecções graves, insuficiência hepática, ou miocardiopatia. heterogeneidade genética da doença congênita de glicosilação Tipo I Múltiplas formas de CDG tipo I foram identificados; ver CDG1B ( 602.579 ) através CDG1T (614.921 ).

Características Clínicas

CDG tipo Ia foi descrita pela primeira vez em um resumo por Jaeken et al. (1980) . Em um relatório completo, Jaeken et al. (1984) descreveu belgas irmãs gémeas idênticas com uma desordem caracterizada por atraso psicomotor sugestivos de uma doença desmielinizante e múltiplas anormalidades da glicoproteína do soro. No soro e CSF de transferrina (TF; 190000 ) foram encontrados para ser deficiente em ácido siálico. Jaeken et al. (1987) descreveu quatro meninas, incluindo os gêmeos monozigóticos descrito anteriormente, a partir de três famílias distintas que tinham uma síndrome neurológica caracterizada por retardo psicomotor grave, com hipotonia generalizada, hiporreflexia, ataxia e tronco. Crescimento foi retardado, mas dois foram moderadamente obesos. Todos os 4 tinha olhos amendoados e alternada estrabismo interno. Dois tiveram falanges dos dedos fusiformes, grandes lábios, e simétricas acumulações de gordura, bem como a lipodistrofia das nádegas, que pareciam desaparecer com a idade. A análise bioquímica e focagem isoeléctrica mostraram uma diminuição de vários glicoproteínas, e no total de glicoproteínas eram deficientes em ácido siálico, galactose e N-acetilglucosamina.Actividade do soro de N-acetilglucosaminiltransferase foi reduzido para 37% do normal, mas et Jaeken al. (1987) sugeriram que uma vez que uma mistura de isoenzimas de várias fontes estava a ser medido, a redução de 37% pode representar uma deficiência mais profundo de uma isoenzima. Entre os pais, apenas os pais mostrou algumas anormalidades bioquímicas: globulina de ligação parcial-tiroxina (TBG; 314200 .) deficiência, hipocolesterolemia, e uma deficiência de 10% de ácido siálico, galactose e N-acetilglucosamina no total glicoproteínasJaeken et al. (1987) , assim, inicialmente, considerou que as meninas afetadas podem ser homozigóticos para um gene mutante que codifica para uma N-acetilglucosaminiltransferase, possivelmente no cromossomo X. Jaeken e Stibler (1989) descreveu o distúrbio como uma síndrome neurológica com hipoplasia cerebelar e desmielinização periférica associada com anormalidades de glicoproteínas secretoras múltiplas. Todas as glicoproteínas foram relatados como sendo parcialmente deficiente em ácido siálico, galactose e N-acetilglucosamina, o que sugere uma deficiência de N-acetilglucosaminiltransferase. Kristiansson et al. (1989) relataram sete crianças suecas com o que os autores denominado 'disialotransferrin síndrome de deficiência de desenvolvimento. " Havia três pares de irmãos e um caso esporádico. Todos os sete pacientes apresentaram retardo mental, eram propensos a disfunção cerebral aguda durante estados catabólicos, e desenvolveram menor neurônio anormal, cerebelar, e as funções da retina na infância mais tarde. Eles tinham uma aparência característica externa com a diminuição do tecido subcutâneo. Estudos bioquímicos mostraram padrões anormais de ácido siálico de transferrina no soro e LCR. Buist e Powell (1991) relataram 2 irmãs, com idades entre 14 e 16 anos, a quem eles haviam seguido por 13 anos. Ambos apresentados na infância, com atraso no desenvolvimento, hipotonia, movimentos oculares errantes, estrabismo e déficit de crescimento.Uma criança teve pseudolipomas sobre cada glúteo médio eo outro tinha tecido adiposo causando semelhante alargada grandes lábios. As almofadas característicos de gordura desapareceu na infância. Isoelétricos de transferrina mostrou redução acentuada da fração tetrasialo e aumento dos di-e frações asialo. Os achados sugerem um defeito generalizado em sialilação de glicoproteínas. EEG-Olofsson e Wahlstrom (1991) relataram que 20 pacientes suecos com a síndrome da glicoproteína deficiente em carboidratos veio de 13 famílias, todos da parte sul do país. O mais antigo paciente com CDG foi uma mulher nascida em 1942, ea mais nova, uma menina nascida em 1988. Oito famílias suecas tinham dois irmãos com CDG. Dois concordante afetadas gêmeos monozigóticos-pares eram conhecidos. Em 20 famílias CDG, se a correção foi feita para o viés de apuração pela exclusão do paciente do índice em cada família, o número de irmãos afetados e sibs saudáveis ​​concordaram satisfatoriamente com a hipótese de recessivo. Harrison et al. (1992) estudou uma menina de 24 meses de idade, cuja clínica achados de hipotonia, atraso no desenvolvimento, hipoplasia cerebelar, e as crises metabólicas foram consistentes com o diagnóstico clínico de CDG. Eles também estudaram um irmão e uma irmã, de 21 anos e 19 anos, respectivamente, com esta desordem. De alta resolução de electroforese em gel de poliacrilamida de 2 dimensões (2DE) e coloração com prata, produziram um perfil potencialmente patognomônico de múltiplas anomalias das proteínas séricas de CDG. Ambos os pais tinham padrões normais de proteínas séricas 2DE. Petersen et al. (1993) relataram o primeiro 5 de 8 pacientes com CDG diagnosticados na Dinamarca, de 1989 até o final de 1991.Três eram do sexo masculino e 2 eram um par de macho-fêmea gêmeos. Todos os cinco filhos foram vistos durante o primeiro ano de vida, com déficit de crescimento, dificuldade de alimentação, retardo psicomotor, hipotonia, esotropia, mamilos invertidos, lipodistrofia, derrame pericárdico, e disfunção hepática. Esteatose foi observada em amostras de biópsia hepática, e hipoplasia estava presente na tomografia computadorizada. Ohno et al. (1992) descreveram três crianças afetadas japoneses de duas famílias. O quadro clínico era de uma desordem multissistêmica caracterizada por retardo mental, não progressiva ataxia, polineuropatia, hepatopatia durante a infância, e retardo de crescimento. Estudos de transferrina sérica por focalização isoelétrica se aumento da disialotransferrin e asialotransferrin. A remoção do ácido siálico com neuraminidase demonstraram os mesmos fenótipos de transferrina como nos seus pais. Da mesma forma, em hidratos de carbono deficiente fracções de soro de alfa-1-antitripsina (PI; 107400 ) foram detectados. Harrison (1993) identificaram nove pacientes com CDG, incluindo 1 a partir de uma família Puerto Rico não consangüíneos e outro de uma família não consangüíneos chinês. Numa revisão , Hagberg et al. (1993) afirmou que CDG eu tinha sido diagnosticada em 45 pacientes escandinavos e apresentaram diferentes clínicas características fenotípicas da síndrome de acordo com o período de vida. Durante a infância, os sintomas de órgãos internos predominam e alguns podem ser fatais. No final da infância e adolescência, deficiência mental estática, ataxia cerebelar, neuropatia membro inferior lentamente progressiva, degeneração da retina pigmentar, secundário e deformidades esqueléticas são os achados mais proeminentes. Hagberg et al. (1993) resumiu as características do CDG IIa e comparou-os com os do CDG I. Drouin-Garraud et al. (2001) também observou que os achados clínicos de CDG Ia tendem a mudar com a idade. Durante a infância, os pacientes apresentam envolvimento neurológico grave, com hipotonia, déficit de crescimento, movimentos oculares errantes, e atraso de desenvolvimento. Muitas vezes existe atrofia cerebelar e do tronco cerebral, bem como manifestações hepáticas e cardíacas. As crianças com CDG Ia ter um curso relativamente estática clínica, com ataxia como o sinal predominante. Complicações músculo-esqueléticas, como cifoescoliose e atrofia muscular, aparecem no final da infância. Adultos geralmente manifestam disfunções endócrinas, tais como hipogonadismo e resistência à insulina.De Lonlay et al. (2001) relataram o biológico, clínico e análise molecular de 26 pacientes com CDG Eu incluindo 20 CDG Ia, Ib CDG 2, 1 CDG Ic, e 3 pacientes CDG Ix detectados por Western blotting e focalização isoelétrica da transferrina sérica. Com base em características clínicas, de Lonlay et al. (2001) concluíram que CDG Ia poderia ser dividida em dois subtipos: a forma neurológica com retardo psicomotor, estrabismo, hipoplasia cerebelar, e retinite pigmentosa, e uma forma multivisceral com manifestações neurológicas e extraneurologic incluindo fígado, o envolvimento cardíaco, renal ou gastrointestinal. Mamilos invertidos, hipoplasia cerebelar e anormal distribuição de gordura subcutânea não estavam presentes em todos os casos. Drouin-Garraud et al. (2001) identificaram uma família francesa em que três irmãos com CDG Ia exibida uma apresentação incomum notável para tanto a apresentação neurológica ea dissociação entre a atividade intermediária PMM2 em fibroblastos e uma diminuição PMM2 atividade em leucócitos. O relatório mostrou que o diagnóstico de CDG Ia deve ser considerada em pacientes com encefalopatia de início precoce nonregressive com atrofia cerebelar, e que os valores intermédios de PMM2 atividade em fibroblastos não exclui o diagnóstico. Coman et al. (2008) analisou as manifestações esqueléticas de distúrbios congênitos de glicosilação, o que eles sugeriram pode ser menos apreciados. de Início Neonatal CDG Ia A forma mais grave da CDG Ia tem um início neonatal. Agamanolis et al. (1986) relataram dois irmãos com degeneração olivopontocerebelosa, déficit de crescimento, mudança hepática gordurosa e cirrose, e um dislipoproteinemia caracterizado por baixo colesterol e triglicérides elevados. Degeneração cerebelar progrediu rapidamente durante o primeiro ano de vida e os dois filhos morreram de infecções intercorrentes e complicações cirúrgicas. Os autores sugeriram um defeito metabólico. Harding et al. (1988) relataram um caso semelhante de início neonatal, com alterações bioquímicas e envolvimento sistêmico outro. Horslen et al. (1991) relataram dois irmãos com início neonatal de degeneração olivopontocerebellare, déficit de crescimento, hipotonia, doença hepática, e falta de atenção visual. Microcísticas alterações renais foram observadas na autópsia. Os pacientes também tiveram alterações na transferrina sérica eHorslen et al. (1991) concluíram que a doença era uma manifestação grave da CDG. Clayton et al. (1992) descreveram a sua paciente sétimo, com início neonatal CDG em quem a desordem foi estabelecida através de electroforese com imunofixação de transferrina sérica, o que mostrou uma quantidade reduzida de tetrasialotransferrin, uma maior quantidade de disialotransferrin, e na presença de asialotransferrin. Um novo recurso foi cardiomiopatia hipertrófica grave.Desconforto respiratório e sopro com episódios de dessaturação do oxigênio arterial trouxe o recém-nascido para avaliação cardiológica. Após melhora espontânea inicial ele apresentou às 9 semanas com manifestações graves da cardiomiopatia. Chang et al. (1993) relataram o caso de uma criança de 8 meses de idade que apresentou no período neonatal com falha de crescimento, derrame pleural bilateral e do pericárdio, e insuficiência hepática e mostrou a atrofia autópsia olivopontocerebelosa, cirrose micronodular e renais microcistos tubulares. Em um recém-nascido com anormalidades neurológicas e síndrome nefrótica congênita do tipo de esclerose mesangial difusa, van der Knapp et al. (1996) encontraram provas de diagnóstico de CDG I. No entanto, não houve evidência de atrofia pontocerebelosa por imagiologia ou na autópsia. Eles concluíram que a CDG eu deveria ser considerada em pacientes com síndrome nefrótica congênita e que a ausência de atrofia pontocerebelosa não exclui o diagnóstico.

Outras Características

Stromland et al. (1990) encontrou todos os 10 filhos com esta síndrome que foram examinados tinham envolvimento ocular. Abdução Esotropia e deficiente foi encontrada em todos os 10 pacientes. Sete crianças tiveram retinite pigmentosa, que foi verificado por um ERG em 3. Um paciente tinha sinais sugestivos de retina, retinite pigmentosa. Andreasson et al. (1991) relataram as descobertas em full-campo ERGs em 5 pacientes com CDG. Apenas dois deles apresentaram alterações de fundo de olho típicos para retinite pigmentosa, enquanto ERGs anormais foram vistos em todos. Não houve resposta haste de gravação, no entanto, um atraso no tempo do cone de b-ondas observou-se implícito. Todos os pacientes tiveram nyctalopia. As observações sugerem que pacientes com CDG tem uma doença degenerativa progressiva tapeto-retinianas do tipo retinite pigmentosa com alterações definidas no ERG. Martinsson et al. (1994) retratou um paciente de 16 anos que mostrou baixa estatura, queixo proeminente, deformidade torácica leve anterior, e atrofia muscular dos membros inferiores. Ele era incapaz de ficar de pé e caminhar sem apoio por causa de neuropatia periférica e ataxia cerebelar. Fiumara et al. ( 1994 ,1996 ) sugeriram que uma variante de Dandy-Walker familiar ( 220,200 ) pode ocorrer como uma característica do CDG. de Koning et al. (1998) observaram dois irmãos com CDG e hidropisia fetal não. Pacientes com CDG Ia têm uma tendência trombótica, enquanto que um paciente com CDG IIa, descrito por Van Geet et al. (2001) , possuem a tendência de hemorragia.Isso levou Van Geet et al. (2001) para investigar se anormalmente glicosiladas glicoproteínas de membrana de plaquetas estão envolvidas nas complicações hemostáticas de ambos os grupos CDG. Van Geet et al. (2001) observaram a glicosilação anormal de glicoproteínas das plaquetas em CDG Ia causando início aumentada de interacções plaquetas, conduzindo a tendência trombótica. Redução GP Ib ( 231.200 ) mediada reatividade plaquetária com componentes da parede dos vasos do paciente IIa CDG sob condições de fluxo forneceu uma base para sua tendência ao sangramento. Bohles et al. (2001) relataram um bebê do sexo masculino que se apresentou com hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente respondendo ao tratamento diazóxido. No entanto, esta terapia foi interrompida por causa de convulsões, como consequência de água perturbada e equilíbrio de eletrólitos. Homeostase da glucose só podiam ser mantidos por pancreatectomia subtotal, o qual foi realizado a 3,75 anos de idade. O paciente, posteriormente desenvolveu uma trombose grave, ao que uma doença congênita de glicosilação era suspeito. Um padrão anormal focagem isoeléctrica de transferência foi encontrado e um diagnóstico de CDG Ia foi confirmada por análise enzimática e molecular genética. O paciente tinha estrabismo interno e mamilos invertidos com uma ressonância magnética demonstrando hipoplasia do vermis cerebelar e de ambos os hemisférios cerebrais. A análise molecular identificada heterozigose composta por duas mutações no gene PMM2 ( 601785,0001 ;601785,0018 ). Actividade dos fibroblastos phosphomannomutase era inferior a 5% do normal.Silengo et al. (2003) descreveu anomalias do cabelo, em 3 pacientes com CDG tipo I, com um CDG Ia e 2, com uma forma não classificada do distúrbio. O cabelo era escassa e de textura grossa, faltou brilho, e era de crescimento lento. Ele mostrou fragilidade reforçada com os achados microscópicos de tricorrexe nodosa e torti. Pili Silengo et al. (2003) postularam que a causa subjacente da anomalia de cabelo em CDG I foi uma anomalia de expressão de glicoproteína de membrana durante a diferenciação da epiderme e adnexes. Coman et al. (2008)descreveram uma criança do sexo feminino com mutação positiva CDG1A que morreu em 3 semanas de idade devido a tamponamento cardíaco e que tinha um fenótipo esqueleto que lembra um collagenopathy tipo II. Exame do esqueleto revelou curtas ossos longos com "halteres" expansões metafisárias, atraso na ossificação epifisária generalizada, ovóides e anteriormente bico corpos vertebrais, cervical hipoplásica vértebras, 13 pares de costelas, hipoplasia ossos do púbis, e em forma de bala ossos tubulares curtos. Coman et al. (2008) referiu que a aparência radiográfica esquelético era consistente com uma displasia esquelética primário, mais semelhante ao Kniest displasia ( 156550 ) ou spondyloepiphyseal displasia congita (183,900 ). Além disso, a ressonância magnética da coluna cervical mostrou elevação do arco posterior de C1 com o osso occipital e estenose do canal vertebral significativa na junção craniocervical devido a um esporão ósseo.

Características bioquímicas

A anormalidade característica bioquímica de CDG foi descoberto por acaso Stibler e Jaeken (1990 ), na focagem isoeléctrica de transferrina sérica, um teste originalmente concebido para a tela para o abuso de álcool em indivíduos adultos normais ( Stibler et al., 1978 ). Transferrina sérica de indivíduos afetados apresentaram um aumento consistente de isotransferrins com maiores pontos isoelétricos que o normal. Determinações de carboidratos na transferrina purificadas mostraram deficiências de ácido siálico, galactose e N-acetilglucosamina. Os resultados sugeriram que tanto duas ou de todas as normalmente de 4 trissacarídeos terminais em transferrina foram perdidos, o que sugere um defeito na síntese ou catabolismo. Wada et al.(1992) determinaram a estrutura de transferrina sérica em CDG tipo I e mostram que foi disialylated, faltando uma das duas cadeias de açúcar ligados em N, sugestivas de um erro metabólico nas etapas iniciais da glicosilação de proteínas. Porque os factores de coagulação e inibidores são glicoproteínas , Van Geet e Jaeken (1993) realizaram um estudo sistemático desses fatores e inibidores em 9 pacientes com CDG. Todos apresentaram uma diminuição da actividade do factor XI (F11; 264900 ) e inibidores da coagulação antitrombina III (AT3; 107300 ) e proteína C (PROC; 612283 ). Em 5 de 7 pacientes com idade superior a 1 ano, houve também uma diminuição menos pronunciada da proteína S (PROS1; 176880 ) e do cofactor II da heparina (HCF2; 142360 ). Os autores sugeriram que esta deficiência do inibidor combinado da coagulação pode explicar os episódios derrame semelhantes que ocorrem em crianças com esta desordem. Van Schaftingen e Jaeken (1995) relatou que a actividade de phosphomannomutase, a enzima que converte a manose-6-fosfato para 1-fosfato de manose , foi marcadamente deficiente (10% ou menos da actividade de controlo) em fibroblastos, o fígado, e / ou leucócitos de 6 pacientes com CDG I. Este foi o primeiro relato da deficiência phosphomannomutase em organismos superiores. Outras enzimas envolvidas na conversão da glicose para a manose-1-fosfato teve actividades normais. Phosphomannomutase atividade foi normal em fibroblastos de dois pacientes com CDG IIa ( 212.066 ). Uma vez que esta enzima fornece o manose-1-fosfato necessário para o passo inicial de glicosilação de proteínas, e Van Schaftingen Jaeken (1995)concluíram que a deficiência phosphomannomutase é uma das principais causas de CDG I. Sala et al. (2002) investigaram o possível relacionamento entre lípidos e proteínas de glicosilação, para determinar se um mecanismo compensatório estava presente. Fibroblastos CDG Ia tinham níveis mais elevados de glicoesfingolípidos (GSL) comparado com fibroblastos normais e de uma diminuição da biossíntese de glicoproteínas celulares em estudos metabólicos com açúcares precursores radioactivos incluindo galactose e N-acetilmanosamina. Fibroblastos CDG Ia também aumentou a biossíntese de GSL com esfingosina radiomarcada e lactosilceramida e retardou a degradação de GSL. Utilizando fibroblastos normais e CHO marcadas com galactose radioactiva na presença ou ausência de DMM (um inibidor de N-glicanos de maturação), Sala et al. (2002) encontraram uma relação inversa entre a expressão da glicoproteína e conteúdo GSL. Os autores concluíram que o aumento da GSL podem ajudar a preservar o equilíbrio global da camada externa da membrana plasmática.

Diagnóstico

Heyne e Weidinger (1992) relataram 3 casos. Análises da glicoproteína alfa-1-antitripsina mostrou uma isoforma anormal catódica que representam quase a metade da quantidade total de alfa-1-antitripsina. Os autores sugerem a utilização deste marcador de glicoproteína como uma ferramenta de diagnóstico e sugeriu que as doenças devidas a erros inatos da síntese de N-glicanos ser referidos como 'glycanoses. Skovby (1993) sublinhou a utilidade de diagnóstico da constatação de mamilos invertidos no momento do nascimento em CDG Ia. Este sinal em bebês disquetes com ganho de peso, estrabismo, distribuição anormal de gordura subcutânea, e hipoplasia cerebelar pode sugerir o diagnóstico que é confirmado pela demonstração de carboidrato-deficiente transferrina no soro. Schollen et al. (2004) concluíram que o risco de recorrência para CDG Ia está perto de 1 em 3, em vez de 1 em 4 como esperado de uma herança autossômica recessiva, o que indica distorção da relação de transmissão. Em 92 gravidezes independentes entre pares com risco de CDG Ia, genotipagem, no âmbito do diagnóstico pré-natal demonstrou que a percentagem de fetos afectados (34%, 31/92, p = 0,039) foi mais elevado do que o esperado com base na segunda lei de Mendel. A distorção da relação de transmissão pode explicar a frequência da portadora relativamente elevada da mutação R141H no gene PMM2 ( 601785,0001 ). Os autores sugeriram que a unidade dos alelos mutantes podem dizer respeito a uma vantagem reprodutiva na fase da gametogénese, fertilização, implantação ou embriogénese, em vez de para a resistência aos factores ambientais durante o lactente ou a vida adulta. Prenatal Diagnosis Bjursell et al. (1998) propuseram o uso combinado de análise de mutação e análise de ligação com marcadores polimórficos como ferramentas de diagnóstico para as famílias I escandinavos CDG solicitando o diagnóstico pré-natal. Usando essa estratégia, eles tinham realizado com sucesso 15 diagnósticos pré-natais para CDG Ia ao tempo do relatório.

Patogênese

As cadeias laterais típicas (ou "antenas") do tipo complexo oligossacáridos ligados a N na maior parte dos humanos normais glicoproteínas surgir a partir do processamento e remodelação de estruturas contendo manose e são, portanto, o produto líquido de exoglicosidases múltiplas e glicosiltransferases. Com base em uma diminuição parcial da actividade de GlcNAc transferase totais no soro, anormalidades foram postulados de uma ou mais das transferases GlcNAc específicos responsáveis ​​pela extensão inicial das antenas de oligossacáridos N-ligados. Powell et al. (1994) estudaram as duas glicoproteínas de soro e de oligossacarídeos derivados de fibroblastos de indivíduos com CDG tipo I. Várias experiências não conseguiram mostrar um defeito específico no processamento de oligossacáridos N-ligados, mas em vez disso sugerido um defeito na síntese e na transferência da lipídico dolicol ligada ao próprio precursor, com níveis reduzidos de incorporação de manose em ambos o precursor e glicoproteínas nascentes. Como síntese de proteínas em si não foi afetado, o resultado líquido foi um underglycosylation relativa de glicoproteínas nas amostras CDG relativos aos controles. Em alguns pacientes CDG, o oligossacárido lipid-linked era anormalmente pequena. Powell et al. (1994) concluíram que, pelo menos, em alguns pacientes, CDG não é devido a um defeito de processamento de oligossacáridos N-ligados, mas sim a um defeito na síntese e transferência de nascentes dolicol-linked precursores de oligossacáridos. Panneerselvam e Freeze (1996) mostraram que 4 linhas de células de fibroblasto CDG tinha 2 anomalias de glicosilação: incorporação de manose em proteínas marcadas foi reduzida de 3 - a 10 vezes inferior ao normal e o tamanho do precursor lipid-linked oligossacárido foi muito menor do que nos controlos. Adição de glucose manose, mas não exógena, a estas células CDG corrigido tanto anormalidades. A correção não era permanente, e os defeitos imediatamente reapareceu quando manose foi removido. Embora eles não identificou o defeito primário na CDG, Panneerselvam e Freeze (1996) sugeriu que os estudos mostraram que manose intracelular é limitado e que alguns doentes podem beneficiar da inclusão de manose em suas dietas regulares. Barone et al. (2008) relataram dois irmãos adultos siciliano com CDGIa confirmada por análise genética ( 601.785,0001 ; 601.785,0003 ).Características clínicas dos dois pacientes incluídos precoce atrofia cerebelar, retardo mental, retinopatia pigmentar, e dismórficos. O irmão mais novo, paciente 2, foi mais severamente afetada e teve recursos adicionais, incluindo anormal distribuição de gordura subcutânea, mamilos invertidos, genu valgo e pés planos e invertido. Ele também tinha mais severamente afetados motor-adaptativos funções e capacidade de comunicação e QI mais baixo em larga escala em comparação com seu irmão mais velho. MALDI-TOF espectrometria de massa de transferrina sérica e alfa-1-antitripsina mostrou defeitos de glicosilação mais pronunciados no irmão mais novo. Barone et al. (2008) concluíram que existe uma correlação entre a ausência de N-glicosilação e expressão clínica e que a análise glycoproteomic pode revelar diferenças nos pacientes CDGIa com a gravidade da doença diferente.

Mapeamento

Martinson et al. (1994) realizada análise de ligação em 25 pedigrees CDG I, utilizando marcadores microssatélites altamente polimórficos e detectado de ligação com marcadores no cromossomo 16p. A pontuação lod era superior a 8 (teta = 0,00) para vários marcadores na região. Eventos de recombinação, em algumas famílias indicou que o locus CDG1 foi localizado em um intervalo de 13 cm entre D16S406 e D16S500. Não pôde ser detectada heterogeneidade nas famílias estudadas europeus. As posições dos marcadores flanqueadores citogeneticamente localizadas sugeriu que o locus era CDG1 em 16p13.3-p13.12. Matthijs et al. (1996) analisaram uma série de marcadores polimórficos no 16p13 em 17 famílias com CDG1 e confirmado ligação à região entre D16S406 e D16S500. A fronteira da região telomérica do candidato foi colocado proximal ao D16S406 por cruzamentos observadas em duas famílias. Em uma família com dois irmãos afetados, a doença não estava ligado a 16p. Matthijs et al. (1996) afirmou que a heterogeneidade genética não havia sido relatado para CDG I e notaram implicações para o diagnóstico pré-natal. Associações alélicas sugeriu-lhes que o locus da doença foi de cerca de D16S414/D16S497. Bjursell et al. (1997) estudaram 44 famílias CDG I de 9 países por meio de marcadores da região 16p13. Um haplótipo específico foi encontrado para ser marcadamente sobre-representados em pacientes CDG I de uma região geograficamente distintos na Escandinávia: parte ocidental da Suécia, partes do sul da Noruega, Dinamarca e leste. Suas análises sobre a extensão do haplótipo comum nessas famílias indicaram uma região refinado para o gene CDG1 e indicou desequilíbrio de ligação forte com marcadores selecionados, reduzindo assim a atribuição de menos de 1 Mb de DNA e menos de 1 cm, na parte distal da região CDG1 anteriormente definido por Martinson et al. (1994) .

Genética Molecular

Em 16 pacientes CDG I, provenientes de diferentes origens geográficas e com uma deficiência phosphomannomutase documentado, Matthijs et al. (1997) encontraram 11 diferentes mutações missense no gene PMM2 (ver, por exemplo, 601785,0001 - 601785,0004 ). Mutações adicionais, incluindo as mutações pontuais, deleções, mutações intrónicas e exon-saltando mutações foram relatados por outros, incluindo Carchon et al. (1999) , Matthijs et al. (1999) , e Vuillaumier Barrot et al. (1999) . Imtiaz et al. (2000) relataram a experiência do Reino Unido com CDG tipo Ia.Dezoito pacientes de 14 famílias haviam sido diagnosticado com CDG tipo I, com base em seus sintomas clínicos e / ou anormais padrões eletroforéticos de transferrina sérica. Onze das 16 crianças morreram antes da idade de dois anos. Pacientes de 12 famílias tiveram um tipo típico perfil I da transferrina, mas um tinha um perfil variante e um outro, que tinha muitas características clínicas da CDG tipo I, tinha um perfil normal. Onze dos 10 pacientes de famílias com um tipo de perfil típico I tinha deficiência de PMM, mas não houve correlação entre a actividade enzimática residual e gravidade da doença. Todos estes pacientes foram heterozigotos compostos para mutações no gene PMM2, com 7 de 10 famílias que têm a comum arg141-a-his ( 601785,0001 mutação). Imtiaz et al. (2000) identificaram 8 diferentes mutações no gene PMM2, incluindo três metodologias inovadoras. Não houve correlação entre genótipo e fenótipo, embora os irmãos tinham fenótipos semelhantes. Três doentes, incluindo a transferrina com o perfil normal, não tinham uma deficiência de isomerase phosphomannomutase ou phosphomannose. Neumann et al. (2003) identificou homozigotia para uma mutação N216I (601.785,0002 ) no gene PMM2 em um menino de 16 meses de idade, com macrossomia pós-natal, as sobrancelhas não usuais, além de achados bioquímicos focalização isoelétrica da transferrina sérica e atividade phosphomannomutase reduzida em leucócitos e fibroblastos em cultura . A criança não ter invertido mamilos ou anormais almofadas de gordura. Neumann et al. (2003) sugeriram que a mutação homozigótica pode ter um fenótipo específico CDG Ia. Van de Kamp et al. (2007) relataram dois não relacionados crianças do sexo masculino e feminino que apresentavam hidropisia fetal não e mais tarde foram diagnosticadas com CDG Ia. Ambos os pacientes eram heterozigotos compostos para o comum, mutação relativamente suave F119L ( 601785,0006 ), bem como uma mutação mais grave (um frameshift e outra mutação missense, respectivamente). Van de Kamp et al. (2007) sugeriram que a presença de uma mutação grave pode ser necessária para o desenvolvimento da hidropisia fetal, e que Ia CDG devem ser considerados no diagnóstico diferencial de hidropisia fetal não. Najmabadi et al. (2011)realizaram um mapeamento homozigose seguido de enriquecimento exon e sequenciamento de última geração em 136 famílias consangüíneas (mais de 90% iraniana e menos de 10% turco ou árabe) segregar sindrômica ou não sindrômica formas de deficiência intelectual autossômica recessiva. Na família 8307998, eles identificaram uma mutação missense homozigótica no gene PMM2 ( 601.785,0023 ) em 3 irmãos com deficiência intelectual leve, lábio superior fino, nasal plana ponte, e estrabismo, que foram diagnosticadas com transtorno de glicosilação CDG Ia (212.065 ). Os pais, que eram primos de primeiro grau, eram portadores, e tiveram cinco filhos saudáveis.

Genética de Populações

Skovby (1993) afirmou que os casos de CDG Ia havia sido observado em várias partes do mundo, incluindo o Irã e Japão, mas que cerca de metade dos casos conhecidos em todo o mundo foram escandinavo. Bjursell et al. (1998) mostraram que o haplótipo específico em CDG I de pacientes oeste Scandinavia está associado com a 357C-A mutação no gene PMM2 (601785,0010 ). Briones et al. (2002) apresentou sua experiência com diagnóstico de CDG Ia em 26 pacientes espanhóis de 19 famílias. Os pacientes em todos, mas uma das famílias eram heterozigóticos composto por mutações no gene PMM2. Dezoito diferentes mutações foram detectadas. Em contraste com outras séries em que o R141H ( 601785,0001 mutação) representa 43 a 53% dos alelos, apenas 9 dos 36 (25%) dos alelos tinha essa mutação. O europeu comum F119L ( 601.785,0006 ) mutação não foi identificada em nenhum dos pacientes espanhóis, mas a V44A ( 601.785,0020 ) e D65Y ( 601.785,0005 ) mutações provavelmente teve origem na Península Ibérica, como eles foram apenas notificadas em Português e latino-americanos pacientes . Provavelmente por causa desta heterogeneidade genética, os pacientes apresentaram fenótipos espanholas muito diversas que são, em geral, mais suaves do que em outras séries.

Nomenclatura

CDGs eram anteriormente referidos como "síndromes de carboidratos deficientes glicoproteína" ( Marquardt e Denecke, 2003 ; . Grunewald et al, 2002 ). Convencionalmente, os casos não digitados e não classificados do CDG são rotulados CDG-x (veja 212067 ) até que eles são caracterizados em nível molecular. Orlean (2000) discutiram a nomenclatura revista para CDGs propostos pelos participantes no Workshop Internacional sobre CDGs em Leuven, Bélgica, em novembro de 1999.

História

Jaeken (1990) favoreceu herança autossômica recessiva, embora não tenha abandonado completamente a possibilidade de X-linked herança. Alguns têm referido a condição como a "síndrome de deficiência desialotransferrin desenvolvimento '( Kristiansson et al., 1989 ), mas este é um nome impróprio desde a proteína do soro anormalidade não se limita ao ácido siálico ou de transferrina ( Jaeken, 1990 ).

Modelo Animal

Schneider et al. (2012) geraram ratinhos transgénicos com homozigotas ou heterozigotas composto hypomorphic Pmm2 alelos: R137H, o que é análogo a R141H humano ( 601785,0001), e F118L, que é previsto para conduzir a uma perda leve da actividade da enzima. R137H homozigotos e heterozigotos compostos ratos R137H/F118L foram embrionário letal.Homozigose para R137H foi associada com nenhuma atividade enzimática residual, enquanto que ratos R137H/F118L teve cerca de 11% de atividade residual. Homozigóticos ratos F118L foram clinicamente semelhante à estirpe selvagem, com 38 a 42% de atividade residual PMM2, o que foi suficiente para prevenir consequências patológicas. Embriões heterozigotos compostos R137H/F118L mostrou muito pobre crescimento intra-uterino com extensa degradação de múltiplos órgãos e evidências de hypoglycosylation de glicoproteínas. Tratamento de fêmeas heterozigotas F118L com manose oral em água com início uma semana antes do acasalamento resultou num aumento de 2 vezes da concentração sérica de manose e resgatado a letalidade embrionária de descendência heterozigótica R137H/F118L composto, que sobreviveu para além do desmame. Descendência heterozigótica composto sob tratamento mostrou o desenvolvimento de órgãos e de glicosilação comparável a ratinhos de tipo selvagem, indicando a manose mediada por normalização de glicosilação. O resgate fenotípica aparente permaneceu mesmo depois de 4 meses de manutenção da prole sobre a água normal. Os resultados revelaram um papel essencial para a glicosilação correcta durante a embriogénese e sugerem que a administração de manose em risco mães podem reduzir o fenótipo da prole.

Veja também:

Jaeken et al. (1993) ; Jaeken et al. (1991)

REFERÊNCIAS

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▸ Contribuintes: Cassandra L. Kniffin - actualização: 2012/02/15 Data de criação: Victor A. McKusick: 1991/05/29 ▸ História Edit: ckniffin: 2012/11/08