Niemann-Pick, tipo C, NPC Niemann-Pick COM BLOCO esterificação do colesterol Niemann-Pick, subaguda forma juvenil Niemann-Pick, forma neuronopática CRÔNICA Niemann-Pick SEM esfingomielinase DEFICIÊNCIA doença de armazenamento NEUROVISCERAL com oftalmoplegia Supranuclear VERTICAL

Niemann-Pick, tipo C1; NPC1

Títulos alternativos; símbolos

Niemann-Pick, tipo C, NPC  Niemann-Pick COM BLOCO esterificação do colesterol  Niemann-Pick, subaguda forma juvenil  Niemann-Pick, forma neuronopática CRÔNICA  Niemann-Pick SEM esfingomielinase DEFICIÊNCIA  doença de armazenamento NEUROVISCERAL com oftalmoplegia Supranuclear VERTICAL

Outras entidades representadas nesta entrada:

Niemann-Pick, TIPO D, incluído

Niemann-Pick, NOVA TIPO Scotian, incluído

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 18q11.2 Niemann-Pick, tipo D 257220 NPC1 607623 18q11.2 Doença de Niemann-Pick, tipo C1 257220 NPC1 607623

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque a doença de Niemann-Pick tipo C1 e Niemann-Pick tipo D, também conhecido como o tipo da Nova Escócia, são causadas por mutação no gene NPC1 ( 607.623 ).

Descrição

Niemann-Pick tipo C da doença (NPC) é uma doença autossômica recessiva de armazenamento de lipídios caracterizada por uma neurodegeneração progressiva. Aproximadamente 95% dos casos são causadas por mutações no gene NPC1, referido como tipo C1; 5% são causadas por mutações no gene NPC2 ( 601,015 ), referido como o tipo de C2 ( 607,625 ). As manifestações clínicas da tipos C1 e C2 são semelhantes, porque os respectivos genes estão implicados na saída dos lípidos, particularmente colesterol, a partir de endossomas tardia ou lisossomas ( Vance, 2006) . Historicamente, Crocker (1961) delineado 4 tipos de doença de Niemann-Pick : a forma clássica infantil (tipo A; 257,200 ), a forma visceral (tipo B; 607,616 ), a forma subaguda ou juvenil (tipo C), e da Nova Scotian variante (tipo D). Tipos de C1 e D são indistinguíveis, exceto para a ocorrência do tipo D em pacientes de ascendência Nova Scotian Acadian. Desde então, os tipos de E e F foram também descritos (ver 607.616 ), e variações fenotípicas dentro de cada grupo foi também descrito.

Características Clínicas

Niemann-Pick tipo C da doença tem um fenótipo altamente variável clínica. Pacientes com o "clássico" de início na infância tipo C geralmente aparecem normal para 1 ou 2 anos com sintomas aparecem entre 2 e 4 anos. Eles gradualmente desenvolver anormalidades neurológicas que são inicialmente manifestadas por ataxia, convulsões de grande mal, e perda da fala aprendeu anteriormente. A espasticidade é impressionante e convulsões, espasmos particularmente mioclônicas, são comuns. Outras características incluem distonia, paralisia do olhar vertical, supranuclear, demência e manifestações psiquiátricas. Em geral, hepatoesplenomegalia é menos evidente do que em tipos A e B, embora possa ser letal em alguns. Icterícia ocorre em alguns pacientes. Espumosa de Niemann-Pick células e histiócitos 'mar azul-' com distintivos aparências histoquímica e ultraestrutural são encontrados na medula óssea. Na forma de início na infância, a morte geralmente ocorre em 5 anos a 15 ( Brady, 1983 , Patterson et al., 2001 ). Início na idade adulta-formas, com início insidioso e mais lenta a progressão, também têm sido relatados (ver, eg, Shulman et ai., 1995 ). DeLeon et al. (1969) descreveram 2 fêmeas e um macho em uma parentela preto com uma forma juvenil da lipidose cerebral. As características clínicas foram de início entre 4 anos e 9 anos, demência progredindo para completar amência e um estado acinético mudo, grande mal e convulsões motoras menores, distonia progressiva da postura com tendência à flexão dos braços, a hiperextensão da coluna e extensão das pernas , imperícia e ataxia atípica leve, alguns tremor de intenção e atetose, reflexos aperto e trismo reflexo grave nas fases finais, a tendência para a hiper-reflexia, mas a preservação da força justa e reflexos plantares normais até o final. Notavelmente ausente estavam degeneração da retina, mioclonia, o envolvimento piramidal ou bulbar proeminente, e hepatoesplenomegalia. Em um caso, histiócitos espuma foram demonstradas na medula óssea. Esfingolipídeos cerebrais em material de biópsia obtido foram normais. Electron achados microscópicos porElfenbein (1968) apoiou a distinção desta entidade, que eles chamaram de "idiotice distônica juvenil sem amaurose '. Os casos relatados por Kidd (1967) como "lipidose cerebral atípico", e et al. Karpati (1977) como "lipidose distônica juvenil ', são pensados ​​para ser idênticos. Neville et al. (1973) encontrou 3 pares de irmãos afetados e uma incidência de sexo igual. Dois irmãos foram relatados por Grover e Naiman (1971) . Manifestações neurológicas incluíram paresia olhar vertical e disartria progressiva. Uma variante da doença de Niemann-Pick tipo C, muito provavelmente, foi observada em 9 crianças em 5 famílias por Wenger et al. (1977) . A icterícia neonatal, bruisability fácil, oftalmoplegia supranuclear vertical, deterioração intelectual e neurológica, hepatoesplenomegalia e histiócitos mar azul ou espumosa eram características. Todas as 5 famílias, foram da população hispano-americana do sul do antigo Colorado ou no Novo México. Actividade (cerca de 30% média do normal) baixa de esfingomielinase foi encontrado nos fibroblastos de 7 de 8 casos avaliados. Um caso semelhante foi relatado em uma mulher espanhola do norte do Novo México por Kornfeld et al. (1975) . O paciente relatado por Longstreth et al. (1982) como "lipidose distônica adulto pode ter tido esta doença: um homem de 43 anos de idade, que apresentou esplenomegalia e uma história de 20 anos de uma desordem neurológica que incluiu oftalmoplegia supranuclear vertical, demência leve, e um distúrbio do movimento. Lipidose distônica adulto foi diagnosticado a partir do quadro clínico e demonstração de espuma e mar azul-histiócitos na medula óssea. Niemann-Pick doença foi excluído pela atividade esfingomielinase normal em fibroblastos da pele cultivados. O paciente, que também tinha prolapso de válvula mitral, foi capaz de trabalhar como zelador até a idade de 37 anos. De depósito lisossômico de gordura neutros e fosfolipídios foi sugerido por microscopia eletrônica. Em oculares estudos histopatológicos de uma menina que morreu com a idade de 11 anos, Palmer et al. (1985) observou depósitos de lípidos. Witzleben et al. (1986) enfatizou que a cirrose infância é um recurso do NPC. Eles relataram 2 casos não relacionados. Fibroblastos da pele em um mostrou atividade esfingomielinase que foi de 42% dos valores de controlo. O armazenamento hepática subjacente à cirrose era tipicamente imperceptível, porém, mar azul-histiócitos na medula pode ser considerado uma valiosa pista de diagnóstico. Em um estudo colaborativo em Lyon, França, Denver, Colorado, e Bethesda, Maryland, Vanier et al. (1988) estudaram 70 pacientes com o tipo C da doença de Niemann-Pick clínica e laboratorialmente. A idade de início variou desde o período neonatal e 55 anos.Mais do que 90% dos pacientes tiveram algum grau de esplenomegalia e / ou hepatomegalia, mas em especial, alguns não tinha nenhum. Deterioração neurológica era uma característica central da doença, mas aparecimento e progressão variada. Na infância, havia hipotonia, atraso no desenvolvimento, a deterioração mental e espasticidade.Na infância, há ataxia cerebelar, pobre desempenho escolar, disartria, distonia, paralisia do olhar vertical, supranuclear e convulsões. Dois pacientes apresentaram adulto-início da doença com manifestações neurológicas e psiquiátricas. Biópsias de medula óssea mostraram consistentemente células de espuma e / ou mar azul-histiócitos.Atividade esfingomielinase era normal ou um pouco reduzida (47% dos controles). Taxas de esterificação muito baixos de colesterol foram observados em mais de 90% dos pacientes, incluindo todos os casos com as formas mais graves da doença. Com base na análise de 22 pacientes, Fink et ai. (1989) delineou 3 fenótipos de NPC: (1) uma forma de início precoce, rapidamente progressiva associada com disfunção hepática grave e retardo psicomotor durante a infância e mais tarde com paresia supranuclear olhar vertical, ataxia, espasticidade acentuada, e demência; (2) um início tardio forma, lentamente progressiva anunciada pela aparência, geralmente no início da infância, da deficiência mental leve, paresia supranuclear olhar vertical, e ataxia, e mais tarde associada à demência e, variavelmente, convulsões e déficits extrapiramidais, e (3) uma tarde de início, a forma lentamente progressiva distingue do segundo padrão por idade de início mais tarde (adolescência ou na idade adulta) e uma taxa muito mais lenta de progressão. Fenótipos 1 e 2 foram observados no sibship mesmo. Omura et ai. (1989) relataram 6 casos. Turpin et al. (1991) discutiram a forma de tipo C da doença de Niemann-Pick, que começa na adolescência ou na idade adulta e mostra uma evolução mais lenta do que a forma infantil. Retardo psicomotor é uma característica consistente. Cerebelares manifestações ataxia e extrapiramidais são freqüentemente encontrados em vez de manifestações piramidais. Oftalmoplegia supranuclear com paralisia do olhar para baixo-é quase constante.Tipos cataplexia e outros tipos de convulsões podem ser encontradas durante a evolução da doença. Em alguns casos uma psicose pode ser a única manifestação durante vários anos, o tratamento por drogas psicotrópicas levanta a questão de uma sobreposição de uma lipidose induzida por drogas. Embora hepatoesplenomegalia é um achado consistente em crianças na forma infantil da doença, hepatomegalia é frequentemente ausente nas formas adultas e esplenomegalia, embora geralmente presente, não é pronunciada. As células espumosas ou mar azul-histiócitos são encontrados na biópsia de medula óssea. Imrie et al. (2002) relataram 17 pacientes com C Niemann-Pick tipo de doença tipo que apresentou no final da infância ou na idade adulta. Eles sugeriram que os pacientes adultos são muitas vezes referidos clínicos com a psicose ou a outros grandes problemas psiquiátricos. A distonia com preservado funcionamento intelectual pode ser confundido com outros distúrbios dos gânglios da base, como doença de Wilson ( 277.900 ). A presença de paralisia do olhar vertical é um indício clínico importante e, na presença de um ligeiro aumento na actividade de plasma quitotriosidase, pode ser útil no diagnóstico diferencial.Imrie et al. (2002) concluiu que o diagnóstico deve ser confirmado em casos suspeitos por Filipin coloração da cultura de fibroblastos, bem como estudos de esterificação de colesterol e análise de mutação do DNA. Eles afirmaram que, na maioria dos pacientes adultos com início a apresentar neurológica anormalidade será uma combinação de ataxia e disartria. Conforme a doença progride, distonia e convulsões podem ocorrer. A característica ocular anormalidade (paralisia supranuclear olhar) geralmente aparece no início do curso da doença, mas pode ser muito subtil inicialmente e apenas detectada por avaliação oftalmológica detalhada. Em 3 pacientes, os sintomas da doença apareceram com ou foram exacerbados pela gravidez. Josephs et al. (2004) relatou uma mulher de 75 anos que era portadora de uma mutação heterozigótica NPC1 ( 607.623,0013 ). Ela apresentou com uma história de 10 anos do tremor, inicialmente um tremor de cabeça para os lados, que mais tarde evoluiu para suas extremidades superiores. O tremor foi pior em repouso e piora com a atividade mental, e ela foi inicialmente diagnosticada com doença de Parkinson ( 168.600 ). O paciente tinha 3 irmãos que foram afetados por um grave distúrbio neurológico de início na infância caracterizada por disartria espástica, tremor, paresia dos movimentos oculares verticais, distúrbios da marcha e esplenomegalia ( Willvonseder et al., 1973 ). Josephs et al. (2004)concluíram que o paciente era portador manifestar de Niemann-Pick tipo C e que os seus irmãos provavelmente realizado 2 mutações no gene NPC1. Garver et al. (2007) analisaram dados de 87 questionários recebidos de Niemann-Pick tipo C1 famílias que vivem nos Estados Unidos e informou que a idade média do diagnóstico foi de 10,4 anos, com metade dos pacientes sendo diagnosticados antes da idade de 6,9 anos, ea idade média de morte foi de 16,2 anos, com uma metade de todos os pacientes morrem antes da idade de 12,5 anos. O sintoma mais comum clínico descrito no nascimento foi icterícia neonatal (52%), seguido por aumento do baço (36%) e fígado (31%); ascite (19%) e hipotonia neonatal (6%) eram muito menos frequente. Comuns dificuldades no desenvolvimento incluído clumsiness (87%), dificuldades de aprendizagem (87%), ataxia (83%), disfagia (80%), e paralisia do olhar vertical (81%). Os questionários formaram a base para o banco de dados doença nacional NPC1. Em um estudo dos movimentos oculares de 3 pacientes adultos com doença de NPC bioquimicamente confirmada, Abel et ai.(2009) descobriram que reflexiva saccade variou de latência mais curto e longo do que o normal, o ganho de saccade reflexiva foi reduzida, velocidade de pico assintótica foi reduzida, menos de ritmo próprio sacadas foram gerados, e aumentou erros na antisaccades foram feitas por pacientes em comparação com os controlos. Pacientes com mais graves déficits bioquímicos, cognitivo e sintoma mais mal feita em tronco cerebral e medidas de motor frontal oculares. Paradoxalmente, a doença menos grave foi associada com uma latência anormalmente reduzida sacádicos. Os achados sugerem que a latência reduzida sacádicos podem resultar de entrada fixação inadequada de funcionamento anormal campos visuais frontais. Todos os pacientes apresentaram com uma doença psicótica. Abel et al. (2009) concluíram que as medidas de motor oculares podem fornecer um índice da gravidade da doença em doença de Niemann-Pick tipo C, e pode ser um adjuvante útil para a progressão da doença e da resposta de controlo de medicação. Walterfang et al. (2010) relatou a descoberta neurorradiológicas de 6 pacientes com adulto-início NPC que se apresentaram com oftalmoplegia, psicose, ou uma síndrome dysexecutive. Em comparação com os controlos, os pacientes tinham bilaterais focais reduções matéria cinzenta no hipocampo, no tálamo, cerebelo superior, e insula, além de pequenas regiões do córtex ínfero. Essas mudanças correspondem com os achados clínicos em adultos, embora o córtex frontal não mostrou alterações na imagem. Anisotropia fracionada mostraram reduções generalizadas nos principais tratos de substância branca que afetam a maioria das regiões do cérebro, que pareciam ser devido tanto a mielinização deficiente e estrutura axonal alteradas. Globalmente, os resultados foram consistentes com uma vulnerabilidade seletiva de determinadas populações neuronais, as mais amplas alterações na substância branca foram consistentes com a hipótese de que interrompeu a mielinização e estrutura axonal pode preceder as alterações no corpo da célula neuronal. Fetal Doença de Niemann-Pick Tipo C Spiegel et ai. (2009)relataram 7 pacientes de 5 famílias não relacionadas com o início fetal do NPC. Três das famílias consangüíneos: 2 de ascendência árabe muçulmano e 1 de ascendência judaica Ashkenazi. Dois fetos foram diagnosticados no pré-natal baseado na combinação de esplenomegalia e ascite, no início do terceiro trimestre, seguido por análise de amniócitos cultivadas. Três pacientes foram diagnosticados após o nascimento, e os 2 últimos foram diagnosticadas por um sib afetada. O prognóstico era muito pobre em todos os pacientes: 1 morreu no útero, 1 gravidez foi terminada, e 4 morreram nos primeiros 7 meses de vida da doença colestática neonatal. O paciente sétimo tiveram regressão do desenvolvimento na idade de 10 meses, seguido de deterioração neurológica rápida com tetraplegia espástica, retardo mental profundo, convulsões e dysmyelination questão generalizada branco. As apresentações fetais incluído no útero esplenomegalia (6 de 7), no útero hepatomegalia (5 de 7), em ascites útero (4 de 7), retardo do crescimento intra-uterino (2 de 7) e oligoidrâmnio (2 de 7). Trombose Placentomegaly e interviloso estava presente em 2 de 3 gestações examinadas. Trombocitopenia congênita (4 de 4), anemia congênita (2 de 4), e exantema petequial (2 de 5) foram diagnosticados imediatamente após o nascimento em alguns. A análise genética confirmou o diagnóstico em todos os casos. Spiegel et al. (2009) sugeriram que o início fetal pode representar um único subconjunto de NPC neonatal com um prognóstico grave. Niemann-Pick Disease, tipo D (Nova Escócia)Embora a doença de Niemann-Pick tipo C e tipo D são clinicamente similar, Greer et al. (1997) sugeriu que a NPD tem uma expressão mais homogênea do que NPC e que os pacientes com NPD assemelham pacientes NPC menos severamente afetados. Estudando um 13-year-old Nova Scotian caso, Rao e Spence (1977) encontrou esfingomielina elevada, especialmente no baço , e elevação ainda maior de colesterol livre. Eles não podiam demonstrar deficiência de esfingomielinase total. Janeiro e Camfield (1998) realizaram um estudo clínico retrospectivo de 20 casos de Nova Scotian NPD. A relação mulher-macho foi de 2 a 1. Cinco das crianças teve icterícia neonatal grave. Marcos iniciais foram normais na maioria. Os sintomas neurológicos desenvolvido entre 5 e 10 anos de idade, com uma idade média de diagnóstico de 7,2 anos. Apreensões desenvolvido em todas as crianças entre 4,5 e 16 anos de idade e foram seguidas por deterioração física e mental significativo. Idade no momento da morte foi entre 11 e 22,5 anos, com a maioria morrendo de pneumonia.

Herança

Niemann-Pick tipo C é uma doença autossômica recessiva ( Vanier e Millat, 2003 ). Herança do Tipo D Winsor e Welch (1978) deu uma ampla discussão genética da Nova Escócia ou D de Niemann-Pick tipo de doença. Eles identificaram 19 casos distribuídos em 15 sibships, em acadianos franceses de Yarmouth County, NS Todos os 30 pais remontam a José Muise, casado com Marie Amirault, que viveu no final dos anos 1600 e início de 1700. Dois outros casais ancestrais comuns foram identificados, mas o casal Muise-Amirault teve, de longe, o maior número de "coincidências válidos." (Uma vez que todos os antepassados ​​de um ancestral comum aparecer em ambos os lados do pedigree, e não todas as partidas vai indicar um ancestral 'real' comum, que ocorre quando a criança o ancestral comum do lado do pai é diferente do lado da mãe. Mange (1964) chamado de última situação uma "coincidência válido. ') de frequência da portadora era presumivelmente elevado, porque nenhum dos sibships afetados tiveram pais intimamente relacionados e porque uma proporção considerável de crianças escolhidas aleatoriamente, pode ser atribuído ao casal Muise. Fredrickson e Sloan (1972 ) descreveram 3 sibs com uma desordem clinicamente idêntico ao distúrbio Scotian Nova. O pai poderia ser atribuída ao casal Muise, a mãe era italiana. Winsor e Welch (1978) sugeriu essas crianças podem ter um distúrbio genético composto, a mutação Acadian ser único.

Diagnóstico

Argoff et al. (1990) sugeriram que ensaio para a deficiência, que mostra a capacidade diminuída de cultura de fibroblastos para esterificar o colesterol fornecido exogenamente, é útil para confirmar o diagnóstico de pacientes com apresentação atípica. Boustany et al. (1990) sugeriram que uma característica alterações ultra pode ser útil para o diagnóstico. Vanier et al. (1991) relataram uma experiência pessoal com 134 casos, o que indicava que o diagnóstico é o melhor alcançado pela demonstração combinada de uma indução deficiente de esterificação de colesterol e de um armazenamento de colesterol intravesicular por citoquímica após coloração Filipin. Eles deram relatos breves de 6 casos na idade adulta. Embora tenha havido um amplo espectro fenotípica, estudos de complementação produziu nenhuma evidência de grupos de complementação separadas. Ceuterick e Martin (1994) demonstraram inclusões lamelares osmiophilic pleomórficas em fibroblastos dérmicos e histiócitos perivasculares em biópsias de pele em 8 de Niemann-Pick pacientes do tipo C, mas não em 473 controles. Eles enfatizado que uma biópsia da pele pode ser útil para diagnóstico. Imrie e Wraith (2001) descreveu 4 pacientes com Niemann-Pick tipo C doença em que a apresentação foi isolado o aumento do baço; esta continua a ser a única alteração para um número de anos. Eles afirmaram que o diagnóstico pode ser sugerido por qualquer material de armazenamento de encontrar anormal em uma amostra de biópsia de tecido ou mostrando uma elevação modesta no plasma atividade quitotriosidase. Em pacientes com alterações sugestivas, Filipin coloração de uma amostra de fibroblastos da pele deve confirmar a anormalidade no tráfico de colesterol. Eles sugeriram que os estudos de esterificação formais e análise de mutação deve ser realizada, especialmente se o teste pré-natal deve ser feito em gestações subseqüentes. Se o diagnóstico não é considerado e estabelecida, a família está em risco de ter filhos mais afectados. O diagnóstico bioquímico de NPC assenta na utilização de fibroblastos da pele do paciente em um ensaio para demonstrar retardada lipoproteína de baixa densidade (LDL)-derivada esterificação do colesterol e uma técnica citológico (coloração Filipin) para demonstrar a acumulação intracelular de colesterol. Alguns pacientes, referidos como 'variantes NPC, "apresentam sintomas clínicos de NPC, mas mostram quase normais resultados destes testes bioquímicos. Sun et al. (2001) demonstraram que as amostras de NPC-variantes de fibroblastos podem ser detectadas como células de doenças de armazenamento esfingolípidos usando um análogo esfingolípidos fluorescente que se acumula em endossomas / lisossomas em células pré-incubadas com variantes de colesterol LDL, mas voltada para o complexo de Golgi em células normais sob estas condições.

Mapeamento

O locus correspondente ao fenótipo NPC rato ( Pentchev et al., 1984 ), ppm simbolizado, foi mostrado por Sakai et ai. (1991 ) para ser no cromossoma 18 do rato. Desde cromossomo do camundongo 18 tem homologia sintênica extensa com cromossomos humanos 5 e 18, Carstea et al. (1993) realizou análise de ligação com marcadores específicos para esses cromossomos. Nenhuma ligação foi encontrada com cromossomo 5, mas há forte evidência de ligação foi encontrada com o cromossoma 18. Dentro prole afectado, o cromossoma 18 contribuição parental foi idêntica, tal como demonstrado por meio de marcadores específicos de alelo microssatélites. Ligação significativa de NPC para um marcador genómico 18p, D18S40, foi indicada por uma pontuação LOD 2-ponto de 3,84. Três recombinantes detectadas entre os 28 indivíduos informativos representava uma fração de recombinação de 0,07.Análise de meióticas padrões de ponto de interrupção cromossómicas entre os indivíduos afectados indicaram que o gene NPC está localizado na região do cromossoma 18 pericentromérica, provavelmente no braço curto. Na sua Figura 2, Carstea et al. (1993) demonstraram como cromossoma 18 foi dividida em 6 regiões, designados de A a F, e como recombinação meiótica resultou na segregação divergente de um ou mais marcadores eo fenótipo NPC.Apenas um dos intervalos de 6, um pericentromérica, não apresentou nenhuma evidência de recombinação meiótica. Por estudos de ligação, Carstea et al. (1994) localizaram o gene NPC a uma região definida por marcadores de ADN na região 18q11-q12. Em uma ligação família para esta região foi excluída, sugerindo a existência de um gene separado que codifica para um componente adicional necessária para o movimento intracelular de colesterol (ver abaixo). Greer et al. (1997) apresentou provas de vínculo apoio alelismo de NPC e NPD. Eles descobriram que NPD na Nova Escócia está intimamente ligado (fração de recombinação = 0,00; máximo lod score = 4,50) para um marcador microssatélite, D18S480, a partir da região centromérica de 18q. Este é o mesmo local que a que o gene NPC1 ( 607.623 ) foi mapeado por Carstea et al. (1994) . Em um estudo de um único grande kindred com NPD, Greer et al. (1999) utilizaram o mapeamento do desequilíbrio de ligação e 5 recém-desenvolvidos marcadores microssatélites polimórficos para reduzir a região NPC1 crítico para um intervalo de 5 cm.

Heterogeneidade

Heterogeneidade genética Para investigar a possibilidade de que a mutação em mais de um locus pode causar a desordem, Steinberg et ai.(1994) realizou experimentos com células somáticas de hibridização utilizando linhagens de fibroblastos da pele de 12 pacientes que representam um amplo espectro clínico. Utilizando coloração Filipin de colesterol livre como um marcador de complementação, eles descobriram evidência para a existência de um grupo principal, chamado grupo alfa, e um grupo menor, chamado grupo beta, representada por uma estirpe mutante. Outras experiências em que a actividade esfingomielinase foi medido como um marcador de complementação usando 5 estirpes mutantes mostraram actividade consistentemente inferior a 40% de níveis de controlo, confirmando a existência do segundo grupo, mais tarde denominado NPC2. Um suporte adicional para a heterogeneidade genética foi fornecido por Vanier et al. (1996) a partir de estudos de complementação por hibridização somática célula e análise de ligação. Cruzamentos entre linhagens de células diferentes revelou um grupo de complementação grande (tipo C1), que inclui 27 pacientes não aparentados e um segundo grupo menor (tipo C2) com 5 pacientes. Linkage análise em uma família multiplex pertencente ao grupo de complementação menor mostrou que o gene mutado não mapeados para 18q11-q12, onde o gene principal está localizado. Os doentes do primeiro grupo mediu o espectro de fenótipos clínicos e celular. N fenótipo consistente clínica ou bioquímica foi associada com o grupo de complementação segundo, no entanto, 3 dos 5 pacientes no grupo 2 apresentou com envolvimento pulmonar grave conduzindo à morte com o primeiro ano de vida (ver NPC2; 607.625 ). O gene causador NPC2 foi identificado mais tarde (veja 601015 ). Vanier e Millat (2003) afirmou que aproximadamente 95% dos pacientes com doença de Niemann-Pick tipo C têm mutações no gene NPC1, que codifica uma glicoproteína de membrana grande localizados principalmente a tarde endossomas , e os restantes com mutações no gene NPC2, que codifica uma proteína solúvel pequena lisossomal com colesterol propriedades de ligação. Os padrões idênticos bioquímicos observados em NPC1 e NPC2 mutantes sugerido que as proteínas de 2 função de uma forma coordenada. Os NPC1 e NPC2 proteínas estão envolvidas no transporte postlysosomal / tardio celular endossomal de colesterol, glicolípidos, e outras cargas.

Patogênese

Brady (1978) apontou que esfingomielinase é deficiente em C tipo, bem como nos tipos A e B. Embora ele afirmou que a atividade esfingomielinase total pode ser "atenuada" em alguns pacientes com tipos D e E, ele levantou dúvidas sobre a classificação de tipo D como uma doença de armazenamento de esfingomielina. Com base em estudos de células somáticas de hibridação, Besley et al. (1980) sugeriram que os tipos A e B podem ser geneticamente distinto do tipo de fusão C de células de tipo C com um ou outro tipo A ou células do tipo B resultou em restauração da actividade esfingomielinase. Gilbert et ai. (1981) relatou extensivamente sobre os casos de 2 irmãs que morreram em idades de 8 e 7 anos do CNS progressivos processo degenerativo de Niemann-Pick tipo C. As análises bioquímicas da doença apresentaram níveis elevados de esfingomielina no fígado e baço com a atividade esfingomielinase total normal. No entanto, por focagem isoeléctrica, esfingomielinase actividade na gama de 4,6-5,2 pI foi marcadamente reduzida, ao passo que quantidades normais de componentes mais ácidas foram encontrados. Uma explicação semelhante para a doença de Niemann-Pick sem esfingomielinase deficiência "pode ​​obter em outros casos. Pentchev et al. (1985) foram levados a estudar esterificação do colesterol no doença de Niemann-Pick por causa dos resultados semelhantes fenotípicas em uma mutação que afecta murino esterificação do colesterol ( Pentchev et al., 1984 ). Eles descobriram esterificação para ser normal em 6 de tipo A e tipo B 8 linhas de Niemann-Pick celulares. Em contraste marcante, todo o tipo C 24 linhas de Niemann-Pick celulares mostrou um bloco importante na esterificação do colesterol, enquanto internalização e lisossomal processamento de colesterol de lipoproteína era aparentemente normal. Acil-CoA: colesterol aciltransferase atividade também foi normal em extratos de células de tipo C. Microscopia de fluorescência mostraram que as células de tipo C cultivadas em soro fetal de vitelo armazenado colesterol não esterificado muito. A expressão parcial do defeito de esterificação (50% do normal) em ratinhos heterozigóticos indicaram que é a falha primária. Kruth et al. (1986) e Pentchev et al. (1986)discutiram a anormalidade do metabolismo do colesterol no presente desordem. Em ambos heterozigotos e homozigotos do tipo C Niemann-Pick-fibroblastos, captação excessiva de colesterol LDL e esterificação deficiente do colesterol internalizada foram observados. Como relatado por Pentchev et al. (1985) , Liscum e Faust (1987)descobriram que LDL não estimula esterificação do colesterol no presente desordem, no entanto, eles também mostraram que a LDL não para baixo-regular a síntese de colesterol ou a actividade do receptor de LDL normalmente. Eles sugerem que o processamento intracelular de LDL-colesterol pode ser derivada defeituoso em fibroblastos de NPC. Esta sugestão foi corroborada pelos resultados de Sokol et al. (1988) , que examinou a acumulação intracelular de colesterol não esterificado em indivíduos normais e de Niemann-Pick C fibroblastos.Eles descobriram que o colesterol membrana plasmática de células normais foi mais prontamente alimentada através de colesterol LDL internalizado do que a de fibroblastos mutantes. Seus estudos sugerem que a translocação deficiente do colesterol derivado exogenamente de lisossomos para outros sites de membrana intracelular pode ter um importante papel fisiopatológico na doença de tipo C Niemann-Pick. Vanier et al. (1988)demonstraram que células cultivadas de NPC homozigóticos desafiados com puros humanos lipoproteínas de baixa densidade mostrou uma deficiência pronunciada em esterificação do colesterol e que os heterozigotos apresentaram taxas de intermediários de esterificação. Todas as outras condições patológicas estudadas, incluindo os tipos A e B da doença de Niemann-Pick, deram resultados normais. Parecia haver uma correlação entre o fenótipo clínico e gravidade da lesão bioquímica. Blanchette-Mackie et ai. (1988) mostraram que a incubação de fibroblastos de pacientes com tipo C de Niemann-Pick doença com lipoproteína de baixa densidade resultou na acumulação intracelular excessiva de colesterol não esterificado, não só nos lisossomas, mas também a uma fase precoce do complexo de Golgi. Eles sugerem que o complexo de Golgi pode desempenhar um papel na translocação intracelular de colesterol derivado exogenamente e que rupturas da via de transporte de colesterol no Maio de Golgi, em parte, ser responsável pela deficiência em utilização colesterol no esta desordem. Thomas et ai.(1989) descobriu que a deficiência de esfingomielinase (37,9% do normal em média) poderia ser corrigido em fibroblastos de Niemann-Pick pacientes de tipo C por remoção da fracção de lipoproteína a partir do meio de cultura. Isto é consistente com a opinião de que o defeito primário é um afectar o transporte celular e / ou processamento de colesterol livre e que é o armazenamento intracelular de colesterol que provoca uma atenuação acentuado da actividade esfingomielinase lisossomal. Embora algumas diferenças bioquímicas podem existir entre o tipo tipo C e D da doença de Niemann-Pick, ambos mostram evidências de regulação deficiente de esterificação do colesterol intracelular e de armazenamento. Complementação de esterificação do colesterol não foi observado tanto quando fibroblastos NPC e NPD foram fundidas com polietileno glicol ( Sidhu et ai., 1993 ) ou quando a actividade foi medida directamente no misto de células homogenatos ( Byers et ai., 1989 ). Roff et al. (1991)observou que um número de aminas hidrofóbicos, tais como a imipramina inibir baixa densidade esterificação lipoproteína induzida de colesterol e causar o colesterol não esterificado a acumular-se em vesículas perinuclear.Quando corados com Filipin, a aparência é indistinguível do observado em fibroblastos de NPC. Assim, estes agentes produzir uma lipidose colesterol semelhante ao de NPC, que é devido a um defeito de transporte de colesterol pós-lisossomal. Roff et al. (1991) levantou a possibilidade de que uma amina hidrofóbica endógena como esfinganina pode inibir o transporte do colesterol no NPC. As células nervosas não demonstrar armazenamento apenas de colesterol, mas também emaranhados neurofibrilares contendo filamentos helicoidais emparelhados, semelhantes aos emaranhados neurofibrilares presentes na doença de Alzheimer (ver 104300 ), Kufs doença (veja204300 ), síndrome de Down ( 190.685 ), a esclerose tuberosa (ver 191.100 ), paralisia supranuclear progressiva (601.104 ), e neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro-1 (NBIA1; 234.200 ), entre outros. A presença de emaranhados neurofibrilares no Niemann-Pick tipo C o distingue de outros tipos de doença de Niemann-Pick.Auer et al. (1995) demonstraram a proteína tau ( 157.140 ) em Western blot de tecido cerebral em 5 casos da doença de Niemann-Pick tipo C. Em 3 pacientes em seus trinta anos com confirmado geneticamente C Niemann-Pick tipo de doença que eram homozigotos para o APOE4 ( 107.741 ) alelo , Saito et ai. (2002) encontraram abundantes emaranhados neurofibrilares, aumento generalizado de placas beta-amilóide difuso e grave patologia tau. Os autores sugeriram que NPC1 mutações do gene combinados com homozigotia de ApoE4 alelos leva a patologia semelhante à encontrada na doença de Alzheimer. Vance (2006) proporcionou uma revisão detalhada dos mecanismos celulares de desequilíbrio de lípidos em NPC. A acumulação de colesterol e gangliósidos perturba o tráfico intracelular e afecta a utilização normal de colesterol no interior da célula. Lloyd-Evans et al. (2008)constataram que o armazenamento lisossômico esfingosina e redução dos níveis de cálcio lisossomais eram eventos precoces no desenvolvimento do fenótipo NPC em células humanas normais expostas ao U18666A droga indutora de NPC. Neste modelo, a acumulação de colesterol, esfingomielina, e glycerosphingolipid foi um acontecimento secundário. Farmacológica elevação do cálcio citosólico ou redução do teor de esfingosina inverteu o fenótipo NPC em vários modelos celulares de NPC, e esfingosina sozinho induziu o fenótipo anormal de cálcio de uma maneira dependente da concentração. Tratamento de NPC1 - / - ratos com curcumina, um SERCA fraca (ver 108.730 ) antagonista que eleva os níveis de cálcio citosólico, o aumento da esperança de vida em 35% e reduziu a taxa de progressão da doença em 3 semanas. Lloyd-Evans et al. (2008) concluíram que NPC1 está envolvido na efluxo esfingosina de lisossomas, e que a acumulação lisossómica esfingosina em NPC concentração de cálcio intracelular e faz com que altera o tráfico endocítica anormal.

Genética Molecular

Em vários pacientes com doença de Niemann-Pick tipo C da doença, Carstea et al. (1997) identificaram mutações no gene NPC1 ( 607623,0001 - 607623,0003 ). Em um estudo de cDNA e DNA genómico isolado a partir dos fibroblastos de 11 pacientes com NPC1, 10 Japonesa (7 infantil tardia, 2 juvenil, e uma forma adulta da doença) e 1 Caucasiano, Yamamoto et al. (1999) encontraram 14 novas mutações no gene NPC1, incluindo pequenas deleções e mutações pontuais. Yamamoto et al. (2000) estudaram 15 pacientes japoneses e 2 brancos com NPC. Eles descobriram que naqueles pacientes com a forma infantil tardia da doença, houve uma clara redução do nível de proteína NPC1 independentemente do tipo de mutação, e 5 linhas de fibroblastos expressaram níveis indetectáveis ​​de NPC1 proteína. Os doentes com um início tardio clínico foram distinta em que todos de fibroblastos da pele seus expressaram níveis consideráveis ​​de proteína NPC1 mutante. Na variante da Nova Escócia de doença de Niemann-Pick, Greer et al. (1998) demonstraram uma transversão 3097G-T no gene NPC1, resultando numa substituição de ácido gly992-a-trp amino ( 607623,0004 ). Kaminski et al. (2002) analisaram o gene NPC1 em 5 pacientes alemães com NPC1 relacionados com as famílias. Eles identificaram um total de 5 novas mutações na região codificante do NPC1.

Genética de Populações

Greer et al. (1997) observou que Yarmouth County, em Nova Scotia parece ter maior incidência do mundo de Niemann-Pick tipo de doença II (que abrange os tipos C e D). A frequência das crianças afectadas em 1 região do condado foi dito para ser de cerca de 1% ea frequência de portadores heterozigóticos foi estimado como sendo de 10 a 26% ( Winsor e Welch, 1978 ).

Nomenclatura

Niemann doença de Pick tem sido classificada por alguns em tipo I e tipo II: tipo I engloba os subtipos 2, A e B (607.616 ), que apresentam deficiência de esfingomielinase, e tipo II engloba 2 subtipos, tipo C (NPC1; 257220 , NPC2; 607.625 ) e tipo D ( Greer et al., 1997 ).

História

Christomanou (1980) relataram que alguns pacientes com a forma juvenil da doença de Niemann-Pick podem estar faltando uma proteína ativadora necessário. Com a quinta edição A Base metabólica de doença hereditária, tipos A, B e C foram ditos 'parecem ser distúrbios alélicas em que um de pelo menos 3 mutações diferentes afectam a actividade de esfingomielinase' ( Brady, 1983 ). Subsequentemente, tipo C provou ser devido a uma mutação num gene diferente num cromossoma diferente daquele mutante em tipos A e B.

Modelo Animal

Dois independentemente derivados colônias de camundongos mutantes desempenhou um papel fundamental para delinear as bases bioquímicas da NPC. Um deles era um ratinho BALB / c apresenta características clínicas e bioquímicas de NPC ( Pentchev et al, 1984. ), o outro era o mouse C57BL/Ks caracterizado como um sphingomyelinosis por causa da atenuada atividade esfingomielinase e acumulação esfingomielina excesso (Miyawaki et al. 1986 ; Kitagawa, 1987 ). Pentchev et al. (1986) analisou os resultados na desordem murina e no tipo C da doença de Niemann-Pick. O defeito de esterificação do colesterol diz respeito a derivados exógenos; síntese de éster de colesterilo rotulado de ácido mevalónico e esqualeno foi normal em fibroblastos afectados, tal como foi síntese de éster de colesterilo endógeno a partir do colesterol endógeno induzida por 25-hidroxicolesterol. Lowenthal et al. (1990) descreveu de Niemann-Pick tipo C da doença em um gatinho curto cabelo doméstico. A barragem e irmãos foram doados à Universidade Estadual do Colorado, e uma colónia foi estabelecida. Brown et al. (1994)relataram os achados clínicos, bioquímicos e morfológicos em 26 gatos afetados. Akaboshi et al. (1997) relataram que uma linha celular derivada a partir do modelo de rato C57BL/KsJ de NPC mostra alterações bioquímicas semelhantes aos descritos no fibroblastos derivados de pacientes humanos. Somática análise de hibridação de células destas células e 5 estirpes de fibroblastos derivados de pacientes com NPC (4 casos da infância e 1 caso de adultos) foi realizada. O critério para a complementação foi a restauração do padrão normal de intracelular fluorescente em células multinucleadas coradas com Filipin para demonstrar a acumulação de colesterol. Estas células podem ser divididos em 2 grupos de complementação. As células de ratinho mutante não complementar estirpes celulares derivadas da infância tipo NPC, enquanto eles complementado uma estirpe de células derivada de um paciente adulto. Os resultados indicaram que o rato é um modelo autêntico de um grupo importante de complementação NPC, e que consiste em grupos NPC geneticamente heterogéneos. Estudando a BALB mutante / c modelo do rato de NPC, Schedin et al. (1997) investigou marcadores enzimáticos para lisossomos, mitocôndrias, microsomas e peroxissomos em fígado e cérebro. Em adição às alterações lisossomais, eles descobriram uma diminuição considerável da peroxissomal beta-oxidação de ácidos gordos e da actividade da catalase nestes 2 órgãos. Peroxissomas isolados exibida uma diminuição significativa nestas actividades enzimáticas. Além disso, a mudança de fosfolípido apenas no cérebro foi um teor reduzido de forma plasmalogênio de fosfatidiletanolamina, eo padrão de dimetilacetal foi também modificado. O aparecimento da microscopia eletrônica de peroxissomos não apresentaram grandes mudanças. O defeito de enzimas peroxissomais já estava presente 18 dias antes do início da doença. Em contraste, a enzima marcadora lisossomal acrescida na actividade apenas 6 dias após o aparecimento dos sintomas. Os acontecimentos do processo patológico tinha sido previamente considerado ser provocada pela deficiência lisossomal, mas este estudo demonstrou distúrbios semelhantes às de um número de doenças peroxissomais. O comprometimento peroxissomal pareceu ser um evento no início do processo e pode ser um factor no desenvolvimento de doença de Niemann-Pick tipo C. Xie et al. (1999) utilizaram o rato NPC para determinar se a acumulação de colesterol não esterificado nesta desordem representa esterol transportadas em lipoproteína de baixa densidade (LDL) e quilomicrons (CMS) tomadas para dentro dos tecidos através da via poço revestido. Uma série de observações firmemente apoiada a conclusão de que, em Niemann-Pick tipo C doença, é o colesterol transportado em LDL e CMS que é sequestrado nos tecidos, e não esterol que é sintetizada e transportados em lipoproteína de alta densidade. Erickson et ai. (2000) utilizaram um modelo de rato com um gene interrompido NPC1 estudar 2 drogas redutoras de colesterol (nifedipina e probucol) e os efeitos da introdução de uma mutação nula no receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR; 606.945 ). Embora estes tratamentos significativamente melhorados de armazenamento de colesterol no fígado, houve pouco efeito sobre o aparecimento de sintomas neurológicos. Liu et al. (2000) determinaram a contribuição relativa da acumulação de gangliósido no neuropatogênese de NPC por reprodução ratinhos modelo NPC com ratinhos portadores de uma mutação alvo de GalNAc-T ( 601,873 ), o gene que codifica o responsável beta-1-4GalNAc transferase para a síntese de GM2 e gangliósidos complexos. Ao contrário dos ratinhos modelo de NPC, os ratinhos mutantes duplos não exibiram sistema nervoso central (SNC) a acumulação de gangliosídeos GM2 ou de glicolípidos GA1 e GA2. A análise histológica revelou que a característica de armazenamento neuronal patologia da doença de NPC foi substancialmente reduzida nos ratos duplas mutantes. Por outro lado, patologia visceral foi semelhante no NPC e duplas ratos mutantes. Mais notavelmente, o fenótipo clínico dos ratinhos mutantes duplos, na ausência de CNS acumulação gangliósido e associado patologia neuronal, não melhorou. Os autores concluíram que o armazenamento gangliósido complexo, enquanto responsáveis ​​por muita da patologia neuronal, não influenciam significativamente o fenótipo clínico do modelo de NPC. Langmade et al. (2006) observou que a falta de adequada colesterol de lipoproteína de tráfego em NPC1 resultados em oxisterol prejudicada e síntese de esteróides.Langmade et al. (2006) descobriram que o tratamento de NPC1 - / - ratos com a allopregnanolone neuroesteróide e um ligando sintético oxisterol atrasou o início de sintomas neurológicos e tempo de vida prolongado, sugerindo que o tratamento contornado o defeito tráfico colesterol. A terapia preservada células de Purkinje, suprimiu expressão cerebelar de microglial genes associados, e reduziu a infiltração da microglia no tecido do cerebelo. Os ensaios de transfecção correlacionada a eficácia do tratamento com a activação do PXR murino (NR1I2; 603.065 ) in vivo.Elrick et al. (2010) gerou NPC1 condicionais nulos ratos mutantes. Supressão de NPC1 em células de Purkinje cerebelares maduros levou a uma diminuição dependente da idade em tarefas motoras, incluindo rotarod e desempenho trave de equilíbrio. Estes ratos não mostrar a morte precoce ou característica de perda de peso globais NPC1 nulos camundongos, sugerindo que Purkinje degeneração celular não pode ser a base esses fenótipos. O exame histológico revelou a perda progressiva de células de Purkinje em um gradiente anterior-posterior. Este neurodegeneração célula-autónoma ocorreu em um padrão de espaço-temporal semelhante ao dos ratinhos knockout globais. Uma subpopulação de células de Purkinje do cerebelo posterior exibiram resistência marcado para a morte celular, apesar NPC1 de eliminação. Células de Purkinje em subpopulações vulneráveis ​​e resistentes tanto não apresentava sinais de anormalidades eletrofisiológicas anteriores à degeneração. Os autores concluíram que NPC1 deficiência leva a célula-autónoma neurodegeneração, selectiva e sugeriu que os sintomas da doença de atáxicos NPC pode surgir de Purkinje morte celular em vez de disfunção celular.

Philippart et al. (1969) ; Yatziv et al. (1983)

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▸ Colaboradores: George Tiller E. - actualização: 2011/11/07 Data de criação: Victor A. McKusick: 1986/06/04 ▸ Editar História: alopez: 2011/11/10