FIBROSE CISTICA ATUALIZADA 24/06/2012 SEGUNDA PARTE

Herança

Herança recessiva da fibrose cística foi exibido pela primeira vez claramente por Lowe et al. (1949) . Roberts (1960)coletaram dados da família que lhe parecia incompatível com a relação de trimestre esperado de uma característica recessiva. Bulmer (1961) apontou, no entanto, que quando a correção adequada é feito para viés de averiguação, as proporções observadas podem acordar com os esperados para uma característica recessiva. Em vez de estimar a frequência do gene da FC a partir da raiz quadrada da figura incidência, Danks et al. (1983) utilizou a freqüência de CF em primos de primeiro grau. A estimativa de freqüência gênica 0,0281, em contraste com 0,0198 (com base na contagem direta). Danks et al. (1983) sugerem que a disparidade entre os 2 estimativas pode ser a existência de 2 loci genéticos, cada um com uma frequência de 0,0140 para o gene CF e uma frequência de heterozigota de 1 em 36. Assim, em Victoria, Austrália, 1 em 18 pessoas pode ser heterozigótico em uma ou o locus outro. Mais tarde, porém, os autores publicaram uma retratação e concluiu que eles não tinham nenhuma evidência de mais de 1 locus. Para a análise de risco na fibrose cística, Edwards e Miciak (1990) propôs um procedimento simples, chamado de "folha de barra." Eles apontaram que os vários métodos de estimativa de queda de risco genético em 2 grupos principais: primeiro, enumerando todas as possibilidades e excluindo aqueles incompatíveis com os testes, um procedimento simples em famílias pequenas e, segundo, usando argumentos condicionais. A segunda abordagem utiliza o teorema de Bayes. A primeira abordagem, Edwards e Miciak (1990) apontou, segue um procedimento avançou em 1654, por Pascal, na sequência de correspondência com Fermat, sobre o problema do Chevalier de Mere, agora conhecido como o "problema dos pontos". Dois nobres foram jogar, e, enquanto um estava ganhando, o outro foi chamado eo jogo foi abandonada. Como devem ser divididas as apostas? Edwards e Miciak (1990) observou que "risco genético é apenas um jogo inacabado do acaso." Ver Hodge et al. (1999) para uma discussão de cálculo do risco de CF em um feto com uma mutação identificada em CFTR e intestino ecogénico.

Citogenética

Park et ai. (1987) concluíram que CF é distai para e no lado 5-primordial de MET. Determinaram este por hibridização in situ em metafase e prometáfase cromossomas de linfócitos normais, bem como células linfoblastóides contendo a (5; 7) (Q35; q22). As células normais mostrou um agrupamento de grãos se reuniram para 7q31. Além disso, na linha de células linfoblastóide, houve rotulagem significativa dentro da 5q + cromossoma, confirmando que o TEM está localizado distalmente à 7q22 com a maioria dos grãos agrupados em 7q31. Híbridos de células somáticas, contendo o derivado de 7 mostrou na análise de Southern que a porção 3-privilegiada do gene MET, mas não a porção 5-prima, foi localizado há, assim, MET é no ponto de interrupção de translocação. Estudos em uma outra linha de células com um ponto de interrupção de translocação 7q32 indicaram que MET está localizado na ou proximal para 7q32. Uma quebra neste local foi acompanhada por perda de 3 marcadores dentro de 1 cm de CF, sugerindo que se MET é no ponto de interrupção em 7q31, CF está localizado distalmente. No decurso do estudo de um caso de fibrose cística, Spence et al. (1988) descobriu o que parecia ser um caso de dissomia uniparental: o pai não contribuiu para o propositus alelos de marcadores de perto o locus CF ou para marcadores centroméricas do cromossomo 7. De alta resolução análise citogenética era normal, eo resultado não pode ser explicado pelo nonpaternity ou uma deleção submicroscópica. Dissomia uniparental pode ser explicada por vários mecanismos, tais como concepção monosomic com ganho de cromossomo subseqüente, a concepção trissômicas seguido por perda cromossômica, erro de pós-fertilização, ou complementação de gametas.Pacientes com mais de uma doença genética pode ser suspeita de ter isodisomy, que também deve ser suspeitada em casos de uma mutação aparente novo levando a uma doença recessiva quando somente um dos pais é heterozigoto, e em casos de mulheres afectadas com X ligadas doenças recessivas . Engel (1980) parece ter se originado o conceito de dissomia uniparental e isodisomy resultante. Voss et al. ( 1988 , 1989 ) também demonstraram dissomia uniparental para cromossoma 7 em um paciente com fibrose cística.

Mapeamento

Mayo et al. (1980) tentaram mapear o gene da fibrose cística, pelo estudo de CF x híbridos de células de rato e exame para a produção do inibidor de fibrose cística mucociliar. A forte possibilidade de cessão foi para o cromossomo 4. Scambler et al. (1985) descobriram que o locus de albumina marcada por um clone de DNA não segregou com CF ou com qualquer um dos outros 6 cromossoma 4 marcadores. Estimou-se que cerca de metade do comprimento do cromossoma 4 foi explicada por os marcadores utilizados. Eiberg et al. (1984) encontrou uma dica de ligação com o F13B ( 134.580 ), o escore LOD máximo foi de 1,71 em uma fração de recombinação de 0,05 para machos e fêmeas juntos. Linkage com 56 outros marcadores genéticos foi negativo ( Eiberg et al., 1984 ).Eiberg et al. (1985) mostrou que a fibrose cística e paraoxonase (PON; 168.820 ) estão ligadas, o lod score máximo foi de 3,70 em theta = 0,07 em homens e de 0,00 nas mulheres. Tsui et al. (1985) descobriram que o locus CF é ligada a de um marcador de DNA que também é ligado ao locus PON, que por sua vez por provas independentes está ligada ao CF, fechando assim o círculo. O marcador de DNA foi provisoriamente chamado D0CRI-917. O intervalo entre o marcador e PON foi de cerca de 5 cm eo intervalo entre ele e CF cerca de 15 cm. Se a ordem é marcador - PON - CF ou PON - marcador - CF não era certa, a ordem antiga foi favorecido pela odds 9:5.Knowlton et al. (1985) relataram que a sonda anónimo D0CRI-917, ligada ao CF com cerca de 15% de recombinação, está localizado no cromossoma 7. White et al. (1985) mostraram ligação muito apertado para o oncogene MET ( 164,860 ), que foi atribuído à porção média do 7q. Wainwright et al. (1985) relataram ligação apertado também para o gene para uma sonda de DNA anónimo, pJ3.11, o qual foi atribuída a 7cen-7q22. As sondas estreitamente ligados pJ3.11 e TEM são suficientemente informativo para permitir a detecção transportador em 80% das famílias em que há uma criança CF vivo e não afectados (sibs Farrall et al., 1986 ). Scambler et al.(1985) mostraram que o gene COL1A2 ( 120,160 ) é ligada a CF (LOD máximo para os sexos combinados = 3,27 a uma fracção de recombinação do sexo masculino de 0,08 e uma fracção de recombinação fêmea de 0,15.) PON e CF frequência de recombinação demonstração de cerca de 10% . CF é de cerca de 10 cm de ambos TCRB ( 186.930) e COL1A2. TCRB e COL1A2 não estão intimamente ligados, assim, CF situa-se entre eles na parte proximal do 7q22. Wainwright et al. (1986) apresentou dados de ligação para COL1A2 contra CF (LOD = 3,58 em theta = 0,10), contra TCRB CF (lod = 2,20 em theta = 0,15) e TCRB contra PON (todos os LODS negativo). Com base em dados de ligação combinados de 50 informativas 2 geração de famílias, Buchwald et al. (1986) concluíram que CF é 19 cm de COL1A2, que está localizado em 7q21.3, que-q22.1. COL1A2 está intimamente ligada à D7S15 e PON. A ordem é provável COL1A2 - D7S15 - PON - CF. A localização regional da CF é 7q22.3-q23.1. Linkage da fibrose cística para vários marcadores de ADN e / ou marcadores clássicos foi relatada em uma série de artigos por Beaudet et al. (1986) , White et al. (1986) , Bowcock et ai. (1986) , Farrall et al. (1986) , Tsui et al. (1986) , Spence et al. (1986), e Watkins et ai. (1986) . Em Amish / menonita / Hutterite famílias, Klinger et al. (1986) e Watkins et ai. (1986)encontraram estreita ligação com marcadores no cromossoma 7, consistente com a homogeneidade locus para o defeito de CF causando nas populações que tinham sido examinadas até à data. Estivill et al. (1987) identificaram um candidato para o locus de fibrose cística, usando um "biblioteca de cosmídeo cortador rara-. ' Eles encontraram uma região genómica com as características de uma ilha HTF em desequilíbrio de ligação elevada com CF. O facto de a sequência foi conservada ao longo da evolução de mamíferos reforça a opinião de que este é o gene da FC.HTF ilhas, situando-se para os fragmentos Hpall minúsculos, têm um comprimento da sequência de entre 500 e 1000 pb e geralmente incluem os exões primeiros, bem como sequências a montante 5-prime a genes que codificam ( Bird, 1986 ; Brown e Bird, 1986 ). Estas ilhas HTF são regiões de DNA ricas em nonmethylated dinucleotídeo CpG e conter aglomerados de sítios para enzimas CpG-metilação sensíveis restrição. (Há cerca de 30.000 ilhas HTF no genoma humano.) Estivill et al. (1987) indicou que 94% dos cromossomas são de B haplótipo, que está presente em apenas 34% dos cromossomas na população em geral. Em 127 famílias italianas, Estivill et al. (1988) estudaram desequilíbrio de ligação de marcadores no locus contendo o CpG enriquecido-metilação livre ilha designada D7S23.Em uma busca de deleções, por meio de eletroforese em gel de campo de inversão (FIGE), Morreau et al. (1988)analisaram o DNA de 10 pacientes com fibrose cística em representação de 19 diferentes cromossomos FC. Não foram detectadas diferenças após a digestão das amostras com 2 enzimas de restrição diferentes e hibridação com sondas de 4 diferentes. Os autores estimado que a percentagem de deleções que ocorrem dentro da região CF é menor do que 15,2% (intervalo de confiança de 95%, N = 19). O facto de nenhum paciente com uma combinação de fibrose cística e uma síndrome genética devido a um segundo locus afectada em estreita proximidade com o locus CF tem sido descrito sugere que deleções são raros. Beaudet et al. (1989) encontraram forte desequilíbrio de ligação entre o locus CF e marcadores estreitamente ligados no cromossomo 7. Por hibridação in situ de Duncan et ai. (1988) mapeou 2 seqüências de DNA intimamente ligado ao locus CF para 7q31.3-q32. Esta é uma localização mais distal do que havia sido inferida a partir de dados anteriores. Usando fibrose cística e publicados haplótipos FC como o ensaio, Collins e Morton (1998) ilustrou como associação alélica pode ser eficientemente combinados com a evidência de ligação para identificar uma região para clonagem posicional de um gene da doença.

Genética Molecular

Para uma discussão mais ampla da genética molecular da fibrose cística e uma lista de variantes alélicas do gene CFTR, ver 602421 . Collins (1992) deu uma atualização sobre a biologia molecular da CF e as suas implicações terapêuticas. O'Sullivan e Freedman ( 2009) analisou as características clínicas, patogênese, diagnóstico, genética molecular, eo estado atual da terapia gênica na CF.

Heterogeneidade

Vitale et al. (1986) encontraram uma ligação estreita do gene da FC e do locus TEM em 12 famílias italianas não relacionados com fibrose cística, apoiando assim a hipótese de homogeneidade genética com base na análise de casamentos consangüíneos entre 624 casais de pais de FC. Lander e Botstein (1986) e Romeo et ai. (1986) discutido mais o método consangüinidade para estudar heterogeneidade na fibrose quística. Estivill et al. (1987) utilizaram dados seus haplótipos para argumentar contra a heterogeneidade genética no locus CF. Propuseram que a grande maioria das mutações de FC encontrados na população surgiu a partir de um evento original mutacional que ocorreu na população caucasiana após a divergência racial no homem. formas não clássicos de CF têm sido associados com mutações que reduzem mas não eliminam a função do CFTR proteína. Mekus et al. (1998)descreveu um paciente com um fenótipo CF não clássicos nos quais não mutações CFTR pôde ser encontrado.Groman et al. (2002) avaliaram se a alteração em função CFTR é responsável por todo o espectro de fenótipos não clássicos de FC. A análise genética extensa do gene CFTR foi realizada em 74 pacientes com FC não clássicos. Além disso, foram avaliados 2 famílias que cada incluíram um probando sem mutações do gene CFTR identificados e um sib com CF não clássicos para determinar se havia ligação com o locus CFTR e para medir a extensão da função CFTR na glândula sudorípara e epitélio nasal. Dos 74 pacientes estudados, Groman et al. (2002) constatou que 29 tinham 2 mutações no gene CFTR (ou seja, eram ou heterozigotos ou homozigotos composto no locus CFTR), 15 tinham uma mutação, e 30 não tinham mutações. Um genótipo de 2 mutações foi mais comum entre os pacientes que tinham sido encaminhadas após triagem para um painel de comuns CF-causando mutações que identificaram uma mutação que entre aqueles que haviam sido encaminhados após triagem identificou nenhuma mutação desse tipo. Comparação de características clínicas e as concentrações de cloro no suor não revelou diferenças significativas entre os pacientes com 2, 1, ou não mutações CFTR. Análise de haplótipos nos 2 famílias em que 2 irmãos tinham não clássicos CF não mostraram nenhuma evidência de ligação com CFTR. Embora cada um dos sibs afectados tiveram concentrações elevadas de cloreto de suor, medições de AMPc mediada iões e transporte de fluido na glândula suor e epitélio nasal demonstrou a presença de CFTR funcional. Groman et al. (2002) concluíram que outros factores que mutações no gene CFTR pode produzir fenótipos clinicamente indistinguíveis não clássicos CF causada por uma disfunção CFTR. Devido proteinase antiproteinase-desequilíbrios são comuns em ambos CF e alfa-1-antitripsina ( 613,490 ), Meyer et al . (2002) investigou a hipótese de que o comum a deficiência de AAT alelos PI Z ( 107.400,0011 ) e PI S ( 107.400,0013 ) contribuir para o prognóstico pulmonar na FC. Em 269 pacientes com FC do sul da Alemanha, determinaram as concentrações séricas de AAT ( 107.400 ) e proteína C-reativa (CRP;123.260 ) por nefelometria e blindado para os alelos de AAT comuns de deficiência por PCR e enzima de restrição digest. O início da colonização bacteriana crônica por P. aeruginosa foi correlacionada com os fenótipos de AAT PI MM, PI MS, PI e MZ. Apenas 3 dos 9 pacientes (33%) com FC diagnosticados com MS ou PI ou PI MZ tinha desenvolvido crônica P. aeruginosa infecção pulmonar no início de suas vidas; os restantes 6 PI MS ou pacientes PI MZ mostrou um início mais tardio de pulmão crônica por P. aeruginosa infecção. Os resultados sugerem que a PI e PI MS MZ não estão associados com um prognóstico pior pulmonar em CF. Mekus et al. (2003) examinaram fatores modificadores na FC, estudando 34 altamente concordantes e discordantes altamente delF508 pares de irmãos homozigotas selecionadas de um grupo de 114 pares de fenótipos da doença extremas, estado nutricional e pulmonar. Eles foram digitados por SNPs e polimorfismos short tandem repeat (STRPs) em um 24-cM região CFTR-geradora. As freqüências alélicas diferiram significativamente em D7S495, localizado a uma distância de 21 cm 3-flor da CFTR, comparando concordantes levemente afetadas, pares concordantes severamente afetadas, e discordantes de irmãos. Um haplótipo raro de 2 SNPs no promotor do gene da leptina (LEP; 164.160 ) foi encontrada exclusivamente entre os pares concordantes levemente afetadas. Todos os pares de irmãos concordantes dividiu o cromossomo paterno delF508 entre CFTR e D7S495, enquanto o grupo de pares discordantes de irmãos herdaram proporções iguais de recombinadas e nonrecombined cromossomos dos pais. Mekus et al. (2003)concluiu que a manifestação da doença na FC é modulada por loci na região parcialmente impressa 3-flor da CFTR que determinam a estatura, ingestão alimentar e da homeostase energética, tais como a síndrome de Silver-Russell (180.860 ) e região candidata gene LEP. Há uma grande variabilidade do fenótipo pulmonar e sobrevivência na fibrose cística, mesmo entre os pacientes que são homozigotos para a mutação mais prevalente, delF508 (602.421,0001 ). Embora influências ambientais podem modificar a doença clínica, há provavelmente variação genética adicional (ie, genes modificadores) que contribuem para a expressão do fenótipo final. Drumm et ai. (2005)estudou as variantes de 10 genes previamente descritos como modificadores da fibrose cística em 2 estudos com amostras de pacientes diferentes. Eles testados 808 pacientes que eram homozigotos para a mutação delF508 e foram classificados como tendo qualquer doença pulmonar grave ou leve. Significativas associações alélicas e genotípicas com fenótipo foram observados apenas para TGFB1 ( 190,180 ), o gene que codifica a transformação do factor de crescimento beta-1, particularmente a -509 e códon 10 polimorfismos. O odds ratio foi de cerca de 2,2 para o genótipo TGFB1 de maior risco (CC códon 10; 190.180,0007 ) em associação com o fenótipo de doença pulmonar grave. No estudo de replicação (segundo), Drumm et ai. (2005) testaram 498 pacientes com genótipos diferentes CFTR e uma gama de valores de volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1), para uma associação do genótipo CC TGFB1 códon 10 com VEF1 baixo. Este estudo de replicação confirmou a associação da TGFB1 genótipo CC codão 10 com doença pulmonar mais grave. Buranawuti et al. (2007) determinaram a genótipo de 4 variantes de 3 genes modificadores putativos CF (TNF-alfa-238; TNF-alfa-308, 191160,0004 ; TGF-beta-509; e MBL2 A / O) em 3 grupos de pacientes com FC: 101 crianças menores de 17 anos de idade, 115 adultos e 38 adultos não sobreviventes (21 transplante de pulmão e 17 mortos após 17 anos de idade). As freqüências genotípicas entre adultos e crianças com FC difere para 238-TNF-alfa (G / G vs G / A, p = 0,022) e MBL2 (A / A vs O / S, p = 0,016), sugerindo que MBL2 S / O está associada com a sobrevivência reduzida para além de 17 anos de idade, enquanto que o TNF-alfa-238 G / A parece estar associada com um aumento da possibilidade de sobrevivência para além de 17 anos de idade. Quando os adultos com FC não sobreviventes foram comparados com os adultos com FC, as frequências dos genótipos de ambos os genes diferentes (TNF-alfa 238 G / G vs G / A, p = 0,0015; MBL2 A / A vs S / O, p = 0,009); o razão de risco para o TNF-alfa-238 G / G em relação G / A foi de 0,25 e para MLB2 S / O versus A / A ou A / O foi de 2,5. Buranawuti et al. (2007) concluíram que o TNF-alfa-238 G / A e genótipos MBL2 S / O parecem ser modificadores genéticos de sobrevivência em pacientes com FC. Em um estudo de 1019 Canadian pediátrica pacientes com FC, Dorfman et al. (2008) encontrou uma associação significativa entre a idade mais precoce da primeira infecção por P. aeruginosa e MBL2 deficiência (início em 4,4, 7,0 e 8,0 anos para baixo, intermediário e alto MBL2 grupos de acordo com MBL2 genótipo, respectivamente, p = 0,0003). Este efeito foi amplificado em pacientes com os genótipos de alta produção de TGFB1, incluindo C variante do codão 10.Deficiência de MBL2 também foi associada com mais rápido declínio da função pulmonar, mais significativamente no os homozigóticos para as de alta produção TGFB1 genótipos (p = 0,0002). No entanto, embora TGFB1 afectou a modulação da idade de início por MBL2, não houve impacto significativo directa de TGFB1 códon 10 genótipos sozinho. As descobertas fornecida evidência para uma interacção gene-gene na patogénese da doença pulmonar FQ, segundo o qual a produção TGFB1 elevada aumenta o efeito modulatório de MBL2 sobre a idade de infecção bacteriana primeira e da taxa de declínio da função pulmonar. usando o teste de desequilíbrio quantitativo transmissão de 472 CF paciente / pai trios, Bremer et al. (2008) encontrou distorção significativa transmissão de 2 TGFB1 SNPs, -509 ( rs1800469 ) e códon 10 ( rs1982073 ), quando os pacientes foram estratificados por genótipo CFTR. Embora a função pulmonar e estado nutricional são correlacionados em pacientes com FC, não houve evidência de associação entre os SNPs TGFB1 e variação no estado nutricional. Um haplótipo 3-SNP (CTC), composto do alelo -509 C SNP, o códon 10 alelo T, e um 3-primeiro-SNP rs8179181 alelo C esteve fortemente associada com aumento da função pulmonar em pacientes agrupados pelo genótipo CFTR. Bremer et al. (2008)concluíram que TGFB1 é um modificador da doença pulmonar FQ, com um efeito benéfico de determinadas variantes sobre o fenótipo pulmonar. Para identificar modificadores genéticos de gravidade da doença pulmonar na fibrose cística, Gu et al. (2009) realizaram uma varredura genômica polimorfismo de nucleotídeo único em 1 coorte de pacientes com fibrose cística, replicando os melhores candidatos em uma coorte independente. Esta abordagem identificado IFRD1 ( 603,502 ), como um modificador de gravidade da doença cística fibrose pulmonar. IFRD1 é um coregulator desacetilase-dependente histona transcricional expressa durante a diferenciação terminal de neutrófilos. Neutrófilos, macrófagos, mas não de Ifrd1 nulos camundongos mostraram embotados função efetora, associada com a diminuição da NF-kappa-B p65 (RELA; 164014 ) transativação. In vivo, a deficiência de IFRD1 causada retardada depuração bacteriana a partir da via aérea, mas também menos inflamação e doença - um fenótipo principalmente dependente expressão de células hematopoiéticas, ou a falta de expressão, de IFRD1. Nos seres humanos, IFRD1 polimorfismos foram significativamente associados com a variação em função efectora de neutrófilos. Gu et al. (2009) concluiu que IFRD1 modula a patogênese da doença fibrose cística pulmonar através da regulação da função efetora de neutrófilos. Associação com subunidades do canal de sódio epitelial Stanke et al. (2006) genotipados 37 delF508 pares de irmãos homozigotas para os marcadores no cromossomo 12p13, que engloba o canal de sódio epitelial (ENAC) subunidade A (SCNN1A; 600.228 ) e TNF-alfa receptor (TNFRSF1A;191190 ) genes e cromossomos 16p12, englobando a SCNN1B ( 600.760 ) e SCNN1G ( 600,761 ) dos genes, como modificadores da doença potenciais com FC. Desequilíbrio de transmissão foi observada a SCNN1G e associação com fenótipo CF intrapair discordância foi observada a SCNN1B. Análises baseadas na família e caso-controle e seqüenciamento revelou uma associação do íntron TNFRSF1A um haplótipo à gravidade da doença. Stanke et al.(2006) sugeriram que a SCNN1B, SCNN1G, e os genes TNFRSF1A pode ser moduladores da doença CF afectando alterações em líquidos superfície das vias respiratórias e albergar as respostas inflamatórias. Fajac et al. (2008)exibiu o gene SCNN1B em 55 pacientes com bronquiectasia idiopática (ver 211.400 ), que tinha 1 ou não mutações no gene CFTR e heterozigocidade identificado por 3 mutações missense no gene SCNN1B (ver, eg, 600760,0015 ) em 5 pacientes, 3 dos quais também carregava uma mutação heterozigótica no CFTR ( 602421,0001 e 602421,0086). Fajac et al. (2008) concluíram que as variantes em SCNN1B pode ser prejudicial para a função do canal de sódio e levar a bronquiectasia, especialmente em pacientes que exercem também uma mutação no gene CFTR. Viel et al.(2008) analisaram o SCNN1B e genes SCNN1G em 56 pacientes adultos com FC clássico e discordância entre seu fenótipo e genótipo CFTR respiratória, incluindo 38 pacientes com um genótipo e um fenótipo grave pulmão inesperadamente leve, e 18 pacientes com um genótipo leve e pulmonar grave fenótipo. Três pacientes realizada pelo menos uma mutação missense no SCNN1B ou SCNN1G, mas a análise da função do canal de sódio por diferença de potencial nasal (PD) medições não suportam que as variantes eram funcionais. Viel et al. (2008)concluíram que a variação em genes SCNN1B e SCNN1G não modulam a gravidade da doença, na maioria dos pacientes com FC. Azad et ai. (2009) identificou vários polimorfismos SCNN1A raras com uma incidência aumentada em pacientes com um fenótipo de fibrose cística e-like 1 ou não mutações do gene CFTR quando comparados aos controles, incluindo vários pacientes sem mutação CFTR que eram heterozigotos para uma variante hiperativo (W493R; 600.228,0007 ). Os autores a hipótese de que, dado o transportador CF-(3,3%) e do transportador W493R-(3,1%) de frequência em algumas populações, há ma ser um mecanismo poligênico de doença que envolve CFTR e SCNN1A em alguns pacientes. Mutesa et al. (2009) analisaram o gene CFTR em 60 crianças não relacionadas ruandeses que tinham sintomas semelhantes aos da CF e heterozigosidade identificado por uma mutação CFTR em 5 pacientes (nenhum era homozigoto). O seqüenciamento das subunidades ENaC revelou mutações heterozigotas nos genes SCNN1A e SCNN1B em 4 pacientes, respectivamente, enquanto que o restante paciente heterozigoto para uma mutação em ambos SCNN1B e SCNN1G. Entre os 55 pacientes que eram negativas para mutação no CFTR, os polimorfismos apenas foram encontrados nos genes ENAC. Mutesa et al.(2009) concluíram que alguns casos de CF-síndrome semelhante em África pode ser associado com mutações nos genes CFTR e ENaC.