Aproximadamente 90% de todos os câncer de mama ocorrem nos ductos ou nos lóbulos, 80% de todos os casos iniciam nas células de revestimento dos ductos mamários. Este tipo de câncer é chamado de CARCINOMA DUCTAL . O câncer que inicia nos lóbulos é chamado de CARCINOMA LOBULAR e é bilateral em 30% dos casos. Se a doença rompe o ducto e atinge os tecidos em volta , é chamado de infiltrativo ou invasor, assim pode ser : carcinoma ductal invasor ou carcinoma lobular invasor. A doença que está contida dentro dos ductos é chamada de "in situ", ou seja, é um processo localizado. A evolução da doença "in situ" , bem como seu tratamento depende da extensão e localização do processo. Atualmente a maioria dos mastologistas recomendam a ressecção cirúrgica do Carcinoma Ductal "in situ" com margem de segurança seguida de radioterapia localizada para prevenir sua evolução para câncer invasor. Outros tipos de Câncer de Mama menos freqüentes são: tipo medular, mucinoso, tubular e papilar, correspondendo a menos de 10% de todos os casos. A Doença de Paget é um tipo raro de carcinoma "in situ" que se inicia nos ductos do mamilo. As células do Câncer de Mama podem migrar para os vasos sanguíneos e vasos linfáticos e linfonodos. Os linfonodos podem se localizar na região axilar, região supra-clavicular , região cervical e mamária interna. Aproximadamente 95% da drenagem linfática da mama se dirige para os linfonodos axilares. Os locais mais comuns de metástases a distância ou disseminação da doença são: a pele , linfonodos, ossos , pulmão e fígado. CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA Os carcinomas são a maioria das neoplasias malignas da mama, sendo o carcinoma ductal infiltrativo (invasor), o tipo mais comum.. O carcinoma de mama surge na unidade lobular-ductal terminal. Aqui descrevemos os tipos histológicos mais comuns e importantes na classificação da Organização Mundial da Saúde e os principais fatores prognósticos associados ao carcinoma de mama. Carcinoma ductal in situ O carcinoma ductal in situ (CDIS), ou intraductal, caracteriza-se por uma proliferação de células malignas dentro de um ducto, não ultrapassando os limites da membrana basal , não invadindo o estroma, associada a uma hipercromasia e pleomorfismo nuclear, com alteração da orientação celular do revestimento epitelial. Essas células podem proliferar e obstruir completamente a luz dos ductos, causando sua dilatação e sua solidificação. À medida que a lesão progride, estendendo-se através da membrana basal e invadindo o estroma, transforma-se em um carcinoma invasor. Na década de 80, nos Estados Unidos, o CDIS representava 2% dos cânceres de mama,atualmente com o uso do rastreamento mamográfico, a incidência dessa patologia aumentou mais de 200% nas mulheres acima de 50 anos, nos últimos 10 anos. Clinicamente, pode apresentar-se como uma massa palpável, como derrame papilar ou, mais comumente na atualidade, como alteração mamográfica (microcalcificações e formação nodular não-palpável). O CDIS pode ser dividido, histologicamente, em subtipos: • Tipo comedocarcinoma apresenta detritos necróticos celulares, preenchendo os espaços ductais, lembrando comedões, como sugere o seu nome. Histologicamente, observa-se uma área central ocupada pelo material necrótico envolvido por células neoplásicas com núcleos pleomórficos e atípicos, com citoplasma amplo . • Tipo micropapilar caracteriza-se por projeções papilares homogêneas, sem um eixo conjuntivovascular, na superfície interna dos espaços ducto-lobulares. • Tipo cribriforme (do latim cribrare, que significa "peneira") um carcinoma in situ que apresenta espaços glandulares nítidos e marcados. Possui mitoses infreqüentes e, eventualmente, ocorre algum grau de necrose limitado a poucas células. • Tipo sólido apresenta o lúmen ocupado por uma proliferação de células de tamanho médio, menores que as do tipo comedocarcinoma e maiores do que as encontradas no carcinoma lobular in situ. Em termos de prognóstico, quanto maior o tamanho e o grau de necrose da lesão, maior o seu potencial para tornar-se invasora. As lesões do tipo comedocarcinoma apresentam prognóstico menos favorável comparado aos outros tipos histológicos. Aproximadamente 25% a 30% das lesões in situ, não-tratadas, desenvolvem carcinoma invasor nos próximos 10 anos. Carcinoma lobular in situ O carcinoma lobular in situ (CLIS) foi primeiramente descrito na década de 40. Sua incidência é baixa, representando em vários estudos 0,5 a 3,6% dos espécimes de biópsias de mama presumivelmente benignos. Não costuma ser palpável em exame clínico e não possui alteração específica em mamografia. A idade média no diagnóstico é de 45 anos, e 80 a 90% dos casos são encontrados em pré-menopáusicas. Essas lesões têm reconhecida tendência à multifocalidade, sendo que a bilateralidade ocorre em aproximadamente 25% dos casos. A lesão caracteriza-se pela proliferação de células pequenas e uniformes no interior de ductos terminais e lóbulos, podendo, algumas vezes, estender-se a ductos extralobulares. Suas células apresentam baixas taxas proliferativas e são semelhantes às encontradas na hiperplasia lobular atípica, porém, nessa, com acometimento menor. Segundo alguns autores, para caracterizar o CLIS, é necessário que pelo menos metade de um lóbulo esteja preenchido por células características. A evolução do CLIS pode ser bastante variável. Aproximadamente 20 a 30% das pacientes apresentarão desenvolvimento de carcinoma infiltrante em 15 anos, sendo 50% em cada mama, 75% do tipo ductal invasor e 25% lobular invasor. Baseada nessa evolução, tal lesão é reconhecida como um marcador tumoral, embora alguns autores, recentemente, também lhe tenham atribuído um caráter precursor. Carcinoma ductal invasor O carcinoma ductal invasor (CDI) representa 80%a 90% dos carcinomas da mama. Na verdade seu diagnóstico é por exclusão, feito quando a lesão não preenche os critérios diagnósticos para os tipos especiais de carcinoma mamário, sendo classificado como carcinoma ductal infiltrante sem outra especificação (SOE). Os carcinomas ductais de tipo especial (medular, tubular, etc.) compreendem 10 a 20% dos carcinomas invasivos, apresentam melhor prognóstico quando comparados ao CDI-SOE. Para que uma lesão seja classificada como de tipo especial, é necessário que ela seja composta quase que completamente (90% de um tumor) pelas características histológicas do tipo em questão. Quando um carcinoma ductal apresenta apenas pequenos focos de um tipo específico, o tumor continua sendo classificado como CDI-SOE. Macroscopicamente, forma um nódulo sólido ou uma área de condensação no parênquima, de coloração acinzentada ou branquicenta, em geral endurecidos, com consistência de pêra verde ao corte (carcinoma cirroso), o que depende da quantidade de fibrose de estroma, da elastose peritumoral e da presença de necrose e de calcificações relativamente grosseiras. As lesões podem ser espiculadas ou circunscritas. Aproximadamente um terço dos carcinomas apresenta margens circunscritas (na mamografia ou na macroscopia), e esses costumam ter melhor prognóstico. Histologicamente, o tumor é formado pela proliferação de elementos epiteliais com atipias citológicas relativamente acentuadas, com uma tendência diversa a formar estruturas pseudoglandulares ou semelhantes aos ductos, e com atividade mitótica variável. A avaliação histológica destas características (formação de túbulos, atipias nucleares e índice mitótico) serve para graduar o CDI: bem diferenciado (G1), médio grau de diferenciação (G2) e pouco diferenciado (G3). As características citológicas variam muito, podendo ser encontradas desde células pequenas com núcleos homogêneos até células grandes com núcleos irregulares e hipercromáticos. Nas margens da massa tumoral, as células neoplásicas infiltram-se para dentro do estroma e do tecido fibroadiposo e, com freqüência, há uma invasão dos espaços perivasculares e perineurais, bem como dos vasos sangüíneos e linfáticos. É freqüente a associação com um componente intraductal (em geral, do mesmo grau) com extensão variável. Denomina-se componente intraductal extenso (CIE) quando este constitui pelo menos 25% de toda área ocupada pela neoplasia, correlacionado com maior ocorrência de recidivas locais após cirurgia conservadora da mama. Carcinoma Tubular Representa um dos tipos especiais de carcinoma ductal, muito bem diferenciado, constituindo 2% dos carcinomas da mama. Possui bom prognóstico e, para isso, a lesão deve ser constituída por, no mínimo, 75% de elementos característicos; caso contrário, é considerado carcinoma tubular misto. Incidem em mulheres relativamente jovens, entre 44 e 49 anos. Geralmente, apresenta-se como tumor pequeno com média de 0,8 cm (em alguns estudos), dificilmente ultrapassando 4 cm. O tumor tem consistência firme-endurecida, com coloração branco-acinzentada e aspecto estrelado ao corte. Histologicamente, a lesão é composta por proliferação de túbulos glandulares, de forma irregular, revestidos por uma única fila de células bem diferenciadas, homogêneas, freqüentemente apresentado secreção apócrina. O estroma adjacente aos túbulos é abundante, fibrótico e com elastose. Calcificações são encontradas em 50% dos casos, geralmente no componente intraductal, que pode ser visto em 60 a 80% dos tumores. A freqüência de acometimento de linfonodos axilares é 9% e, quando ocorre, geralmente não mais do que três linfonodos do nível I são positivos. O prognóstico é extremamente favorável. Carcinoma Medular O carcinoma medular representa até 7% dos carcinomas mamários. Ocorre principalmente em mulheres mais jovens (< 35 anos), sobretudo se pertencentes a famílias com alterações genéticas em BRCA-1 e BRCA-2. Macroscopicamente, são tumores bem-delimitados, circunscritos, densos com 2 a 3 cm de diâmetro, acinzentados, com consistência firme, sendo, muitas vezes, confundidos, no exame físico, com fibroadenomas.. Pode ocorrer degeneração cística em tumores maiores. Histologicamente, é caracterizado por células pouco diferenciadas, alto índice mitótico, presença de um intenso infiltrado linfoplasmocitário e um padrão sincicial de proliferação (tapete sólido de células). Apesar de suas características histológicas de neoplasia pouco diferenciada e ausência de receptores hormonais, o carcinoma medular é uma neoplasia com prognóstico relativamente favorável. Carcinoma Mucinoso O carcinoma mucinoso, também conhecido como colóide, mucóide ou gelatinoso, constitui de 1 a 2% dos carcinomas da mama em geral, e representa 7% dos carcinomas em mulheres maiores de 75 anos. Caracteriza-se pela presença de abundante secreção mucinosa no tumor (quase totalmente extracelular), sendo que a quantidade relativa de mucina e de estroma determina a consistência da lesão, que pode ser macia, gelatinosa ou firme. Usualmente, o tumor é circunscrito e de aparência mucinosa ao corte. O bom prognóstico é reservado às formas puras de carcinoma mucinoso, sendo muito importante excluir as formas não-puras. Como exemplo disso, aproximadamente 60% dos carcinomas de mama produzem algum grau de mucina, não devendo ser classificados como mucinosos. Também não deve ser confundido com o carcinoma de células em anel de sinete (uma variante do carcinoma lobular invasor), no qual a secreção é intracelular, ao passo que no mucinoso a mucina é extracelular. É considerado um tumor de bom prognóstico. Carcinoma Papilífero O carcinoma papilífero constitui de 1% a 2% dos carcinomas mamários e caracteriza-se por uma arquitetura papilar do componente invasor e do intraductal. Ocorre mais freqüentemente nas mulheres idosas (idade média entre 63 e 67 anos). Sua freqüência na área central da mama é 46%, sendo que 22% a 34% das pacientes apresentam derrame papilar. O tumor é circunscrito, podendo ser lobulado e com um diâmetro médio de 3 cm ao diagnóstico; às vezes, apresenta componente cístico. Tem crescimento lento, podendo, em alguns casos, comprometer toda a mama, principalmente quando for cístico e invadir a pele. Pode haver dificuldade em distinguir histologicamente alguns papilomas papilíferos intraductais de um papiloma dos ductos. Também é considerado um tumor de prognóstico. Carcinoma lobular invasor O carcinoma lobular invasor (CLI) constitui de 10 a 14% dos carcinomas mamários. A idade média ao diagnóstico varia de 45 a 56 anos. A maioria das pacientes apresenta apenas um adensamento ou um endurecimento local mal definido, por vezes, surgindo como uma nodularidade palpável. Em lesões avançadas, pode haver retração de pele e fixação. Em geral, as calcificações não estão presentes na lesão, mas podem aparecer em lesões benignas adjacentes. O CLI tende a ser freqüentemente multifocal e/ou multicênctrico. A bilateralidade é descrita em 6% a 28% dos casos. Histologicamente, a lesão caracteriza-se pela presença de células tumorais pequenas e homogêneas, semelhantes ao carcinoma lobular in situ, e crescem em "fila indiana" com um padrão concêntrico, circundando os ductos mamários residuais, com formação de crescimento "em alvo". Algumas vezes, observa-se vacúolos de secreção no citoplasma das células neoplásicas, deslocando o núcleo para a periferia da célula, conferindo à célula um aspecto de células em anel de sinete, sendo, então, classificada como um subtipo de carcinoma lobular invasor, chamado de carcinoma com células em anel de sinete. Essa lesão apresenta mucina intracelular e não deve ser confundida com o carcinoma mucinoso, que possui prognóstico bastante favorável. Em muitos casos, é possível identificar um componente de carcinoma lobular in situ. O prognóstico é semelhante ao CDI-SOE, sendo que o tamanho tumoral e o status axilar são os mais importantes fatores prognósticos. Carcinoma inflamatório O carcinoma inflamatório constitui de 1 a 3% dos cânceres de mama, sendo uma de suas formas mais agressivas, cuja apresentação clínica caracteriza-se pelo predomínio dos fenômenos inflamatórios da pele da mama (flogose, eritema, aumento da temperatura local e nítido edema com espessamento cutâneo). Essa apresentação clínica resulta da embolização tumoral em vasos linfáticos dérmicos. O quadro pode evoluir para lesões ulcerativas. A maioria das pacientes possui um carcinoma invasivo subjacente, geralmente de volume grande e de localização central. De fato, tal carcinoma não representa um tipo histológico, e sim uma entidade clínica. Usualmente, o tipo histológico de origem é o carcinoma ductal invasor e, raramente, um carcinoma lobular invasor ou mucinoso. O tumor do carcinoma inflamatório é classificado com um T4d. Histologicamente, caracteriza-se por uma invasão dos linfáticos da derme e, às vezes, o diagnóstico clínico não encontra correlação na histologia. O prognóstico dessas lesões é ruim. Com a entrada da quimioterapia neoadjuvante no tratamento do carcinoma inflamatório, a taxa de sobrevida em cinco anos chega até 50%. Doença de Paget A Doença de Paget representa 0,7 a 4% dos cânceres de mama. Caracteriza-se por alteração unilateral do mamilo e/ou da aréola, que pode incluir vesículas areolares recorrentes, eczema eritematoso crônico, lesão psoriática e até uma lesão erosiva (Figura 15.2). Prurido e aumento da sensibilidade são freqüentes. Geralmente, a lesão aparece na papila, estendendo-se à aréola e, raramente, à pele adjacente. Em praticamente todos os casos, é encontrada uma lesão maligna subjacente, sendo o carcinoma intraductal em 65% e o carcinoma ductal invasor em 30% das vezes. Aproximadamente 60% das pacientes com doença de Paget apresentam massa palpável, e as demais, geralmente, apresentam mamografias alteradas. O diagnóstico de Paget é realizado na microscopia em que se identificam células claras grandes com núcleos atípicos, denominadas células de Paget, concentradas na membrana basal da epiderme. A origem dessas células é controversa. A teoria mais aceita é a de que a célula migraria de um tumor intraparenquimatoso através dos ductos até o epitélio papilar. Outra hipótese sugere o inverso: que a célula maligna originar-se-ia da própria epiderme. O estadiamento depende do tamanho da lesão. Quando a lesão está restrita à papila, sem massa tumoral ou carcinoma invasor associado é classificada como Tis. (classificação TNM). O prognóstico e o tratamento dependem da presença ou não de lesão subjacente . Tumor Filodes O tumor filodes, antigamente chamado de cistossarcoma filodes, é uma neoplasia composta por elementos epiteliais e mesenquimais de comportamento bastante variável. Não é muito freqüente, representando 2% - 3% dos tumores fibroepiteliais. Apresenta maior freqüência entre os 30 e 40 anos de idade. Macroscopicamente, o tumor é arredondado, bem-circunscrito e firme, apresentando diâmetros que variam de menos que 5 cm até 20 cm. Ao corte, é acinzentado a branquicento, apresentando áreas sólidas e degeneração cística, podendo haver necrose e hemorragia. Microscopicamente, apresenta hipercelularidade estromal e elementos glandulares benignos. Seu diagnóstico diferencial com fibroadenoma pode ser difícil. A quantidade e a aparência do componente estromal é que determinam se a neoplasia é um fibroadenoma ou um tumor filodes. As características do estroma, como atipia celular, número de mitoses, definição das margens tumorais e relação com o componente glandular, são usadas na tentativa de quantificar as chances de tal lesão comportar-se como maligna. Histologicamente, as lesões são classificadas como benignas, borderline ou malignas, mas nem sempre o curso clínico de uma lesão segue sua classificação histológica. A recorrência local é encontrada em aproximadamente 20% dos casos, com taxas similares para lesões benignas ou malignas. Metástase a distância ocorre em menos de 5% de todos os tumores filodes e em aproximadamente 25% dos classificados histologicamente como malignos. As metástases são de origem estromal, preferentemente hemáticas, e quase não há disseminação para linfonodos regionais. FATORES PROGNÓSTICOS INTRODUÇÃO O câncer de mama apresenta uma progressão clínica variável para cada paciente, por diferenças em relação ao crescimento tumoral, capacidade de invasão, potencial metastático e outros mecanismos. Diante deste fato, é importante o estabelecimento de variáveis no momento do diagnóstico ou cirurgia, que possam ser associadas ao tempo livre de doença ou de sobrevida geral na ausência da terapia sistêmica adjuvante, sendo essa a definição de fator prognóstico. A partir dos fatores prognósticos podemos prever a história natural do tumor. Associado ao fator preditivo, definido como qualquer medida que possa indicar o grau de resposta a uma terapia específica, é possível avaliar quais terapias sistêmicas adicionais poderão modificar a evolução da doença, em especial, a probabilidade de uma recorrência no futuro. Os fatores prognósticos podem incluir características demográficas (idade, menopausa, etnia), características do tumor (estado linfonodal, tamanho tumoral, tipo histológico), marcadores biológicos (oncogenes alterados, genes supressores tumorais, fatores de crescimento, medidas proliferativas), como revisados a seguir: CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS Tipo Histológico Os tipos histológicos que se correlacionam com melhor prognóstico são os tipos especiais de carcinoma invasor, como o tubular, o papilífero, o medular e o mucinoso. Os tipos especiais constituem menos de 10% dos carcinomas da mama, mas apresentam-se, mais comumente, sem envolvimento linfonodal e com menor número de gânglios acometidos, quando esses estão invadidos. Apresentam menor risco de disseminação e de morte comparados ao CDI-SOE e ao lobular invasor. Merece destaque o carcinoma ductal in situ pelo seu excelente prognóstico e pela taxa de cura de 98% quando submetido a tratamento loco-regional. Com a ampliação da utilização de métodos de rastreamento – mamografia – maior número de tumores mamários não-infiltrativos estão sendo diagnosticados. Linfonodos Axilares O comprometimento metastático dos linfonodos axilares é o fator prognóstico mais poderoso para as pacientes com câncer de mama, sendo o fator preditor mais importante da sobrevida geral e da sobrevida livre de doença. Apenas 20% a 30% das pacientes com linfonodos negativos irão desenvolver recorrência no período de 10 anos, comparado com 70% das pacientes com envolvimento linfonodal axilar. Vários estudos têm demonstrado uma relação direta entre o número de linfonodos acometidos e o prognóstico clínico, com menor sobrevida livre da doença. O número absoluto de linfonodos acometidos é fator prognóstico importante: pacientes com 4 ou mais linfonodos positivos têm um pior prognóstico. O envolvimento de linfonodos está associado a tumores maiores, sendo relativamente independente de outros marcadores biológicos, como presença de receptores hormonais e medidas de proliferação. A maioria dos ensaios clínicos estratifica as pacientes em grupos de acordo com o número de linfonodos positivos: linfonodos negativos, 1- 3 linfonodos positivos, 4 – 9 linfonodos positivos, e 10 ou mais linfonodos positivos.
Source: American Cancer Society O exame clínico apresenta 30% de falso-positivo e 30% de falso-negativo, não sendo acurado para tal, tendo o exame histológico dos linfonodos papel fundamental. Já está estabelecido que a dissecção dos linfonodos axilares oferece importantes informações prognósticas, ainda é discutido seu uso terapêutico para controle loco-regional. É consenso de que pacientes com carcinoma ductal in situ não apresentam benefício de uma dissecção axilar, uma vez que a incidência de acometimento axilar nessas pacientes é baixa e o seu prognóstico clínico é bom. Realizamos a pesquisa do linfonodo sentinela quando a axila apresentar-se clinicamente negativa, reduzindo a morbidade associada a dissecção axilar; cabendo sempre a dissecção axilar no caso de linfonodo-sentinela positivo, para avaliação do grau de comprometimento dos linfonodos. O valor da dissecção axilar em pacientes com doença sistêmica, metastática, é também questionável, não sendo realizada como rotina em nosso serviço. Micrometástases – Existe ampla discussão quanto ao significado deste achado. Alguns estudos retrospectivos demonstram que o prognóstico das pacientes com micrometástases em linfonodos axilares (definida como < 2 mm de diâmetro) é o mesmo das pacientes com linfonodos negativos. Focos de metástases microscópicas podem ser encontrados em 9% a 13% dos carcinomas de mama "linfonodos-negativos" através da histologia com hematoxilina-eosina, este percentual aumenta para 15% a 20% dos casos em que foi usada a imuno-histoquímica. Não existe diferença na sobrevida livre de doença e sobrevida geral entre as pacientes com linfonodo-sentinela negativo e presença de micrometástases por imuno-histoquímica no linfonodo-setinela; no entanto, o significado prognóstico deste achado exclusivo por imuno-histoquímica permanece controverso. A partir da pesquisa do linfonodo-sentinela, ampliou-se a detecção das micrometástases. Tamanho do Tumor Quanto maior o tamanho do tumor, maior o risco de comprometimento linfonodal, recorrência de doença e morte (Tabelas 15.1 e 15.2). No grupo de pacientes com linfonos negativos, o tamanho do tumor é o fator prognóstico mais poderoso e consistente da recorrência do câncer de mama. A recorrência da doença geralmente aumenta à medida que o tamanho do tumor aumenta. Embora, alguns tumores pequenos detectados pelo rastreamento precoce possam apresentar intrinsecamente alta capacidade proliferativa e potencial metastático, outros fatores devem ser considerados na avaliação prognóstica destas pacientes além do tamanho tumoral. Pacientes com tumores < 1,0 cm têm uma sobrevida geral próxima de 99% comparado com 89% para tumores entre 1,0 cm e 3,0 cm, e 86% para tumores entre 3 cm e 5 cm. A freqüência de comprometimento de linfonodos axilares em pacientes com tumores menores que 1,0 cm é 10% a 20%, e pacientes com linfonodos negativos e tumores menores que 1,0 cm têm uma sobrevida livre da doença em 10 anos em torno de 90%. O Colégio Americano de Patologistas recomenda a medida do tumor em pelo menos 2 dimensões, sempre considerando a maior dimensão do tumor invasor para a determinação do estadiamento. O tumor é medido na macroscopia e também na microscopia, se houver discrepância entre essa duas medidas, a medida microscópica do componente invasor é aquela a ser usada para o estadiamento. Nos tumores com componente invasor e in situ, a medida do componente invasor determinará o estágio tumoral. Grau Tumoral O estadiamento tumoral, especialmente quando realizado por patologistas treinados, correlaciona-se bem com o prognóstico clínico. Os sistemas de estadiamento mais utilizados para o câncer de mama são a classificação de Scarff-Bloom-Richardson (SBR), o qual foi modificado pelo grupo de Nottingham. O grau de diferenciação é avaliado de acordo com a habilidade do tumor em originar formações tubulares, glandulares ou papilares. O pleomorfismo descreve a forma do núcleo. O índice mitótico avalia o número de mitoses encontradas na amostra do tumor. A soma dos pontos dos três componentes determina os graus: 1 (bem diferenciado), 2 (moderadamente diferenciado) e 3 (fracamente diferenciado). Pacientes com um escore de SBR de 3 apresenta um risco relativo de 4,4 comparado com aquelas com um escore de SBR de 1 para tempo livre de doença por 5 anos. O grau histológico é aplicável somente ao carcinoma ductal invasivo, enquanto o grau nuclear pode ser determinado em todos os tipos histológicos. O grau histológico tende a aumentar junto com o tamanho tumoral e o acometimento linfonodal, com importante influência negativa no prognóstico. O sistema de Fisher inclui uma análise do estadiamento nuclear e da presença de formações tubulares ou glandulares. O estadiamento nuclear considera o tamanho do núcleo, a forma, o componente nucleolar, o padrão de cromatina e a taxa de mitose. OUTROS FATORES HISTOLÓGICOS Presença de componente intraductal extenso – Definido como o carcinoma intraductal que ocupa ao menos 25% de toda a área neoplásica e se estende além do componente infiltrante. Esta condição ocorre em um quarto dos casos de CDI e é responsável por um aumento de 2 a 5 vezes no risco de recidiva local nos 5 primeiros anos após a cirurgia. Invasão Vascular Peritumoral - A Invasão vascular e linfática peritumoral é um fator preditivo de recorrência local, correlacionada à presença de metástases para os linfonodos, desta forma, sem valor prognóstico independente em relação a sobrevida global das pacientes. CARACTERÍSTICAS DA PACIENTE Idade ao Diagnóstico A influência da idade e do estado menopausal na época do diagnóstico sobre o prognóstico da paciente permanece controversa. Pacientes mais jovens, com menos de 35 anos, possuem uma evolução clínica pior do que as pacientes mais velhas. Geralmente, as pacientes mais jovens apresentam tumores com características prognósticas mais reservadas, como grau histológico 3 (G3), componente intraductal extenso, invasão de vasos linfáticos, necrose e infiltrado mononuclear. Também é mais comum nestas pacientes, entre 30 e 35 anos, maior envolvimento de linfonodos, maior tamanho tumoral, receptor hormonal negativo, fração S negativa e anormalidade na p53. A idade jovem permanece como um fator preditivo significativo de recorrência e morte (mesmo após ajuste para outros fatores prognósticos). Etnia A sobrevida após o diagnóstico de câncer de mama é menor entre mulheres negras e hispânicas do que em mulheres brancas. Provavelmente essa disparidade deva ser multi-fatorial, incluindo fatores como menor acesso a cuidados médicos, programas de rastreamento e diagnóstico em estágios mais avançados. No entanto, há dados de que, mesmo após ajuste para estágio da doença, as taxas de sobrevida são mais baixas para as mulheres negras. MEDIDAS DE PROLIFERAÇÃO Índice Mitótico A fração de crescimento ou capacidade proliferativa é importante na evolução do câncer de mama. O índice mitótico (IM) é um importante componente de todos os sistemas de estadiamento histológico. O IM é determinado utilizando-se a microscopia ótica em amostras de tumor embebidas em parafina, coradas com hematoxilina-eosina, para contar as figuras mitóticas. A atividade mitótica é usualmente expressa como o número de mitoses por campo de grande aumento. Pacientes com mais de 4,5 figuras mitóticas por 10 campos de grande aumento, possuem um risco de morte aumentado em 2,8 vezes em análises multivariadas. O IM em combinação com outras características histopatológicas, é um componente de inúmeros índices prognósticos. Fração da Fase S pela Citometria de Fluxo A citometria de fluxo pode medir o conteúdo de DNA das células, determinando em que fase do ciclo celular encontra-se a célula, e pode caracterizar o DNA em diplóide ou aneuplóide. Aproximadamente 30 a 50% dos tumores são diplóides, sendo os demais aneuplóides em vários graus. Geralmente, as células diplóides estão em repouso (G0) ou na primeira fase do ciclo celular (G1). Células com o dobro da quantidade normal de DNA estão em G2 (fase final da duplicação do DNA) ou em fase mitótica inicial (M) e as células com quantidade intermediária de DNA estão na fase sintética do ciclo (fase S). A aneuploidia tende a estar associada a um tamanho tumoral e a um grau histológico maiores, a alta fração da fase S, a um risco aumentado de recorrência e à morte, independente da presença ou não de comprometimento dos linfonodos axilares. Estes achados sugerem que uma fração de fase-S elevada em conjunto com outros fatores prognósticos justifica a administração de terapia adjuvante para pacientes com linfonodos-negativos e tamanhos tumorais borderline. A quimioterapia parece ser igualmente eficaz para pacientes com frações de fase S altas e baixas. Embora ainda não exista um método padronizado e haja discordância na definição de alta ou de baixa fração de fase S entre laboratórios, vários estudos indicam a associação acima. Coloração com Ki67 O Ki67 é um anticorpo monoclonal específico para um antígeno nuclear expresso apenas em células em proliferação (G1 tardio, S, M e G2 do ciclo celular), sendo um marcador de proliferação. Esse anticorpo pode ser detectado por imuno-histoquímica. A coloração Ki67 se relaciona diretamente com o tamanho do tumor, com o grau histológico pouco diferenciado, com a invasão vascular e com linfonodos axilares comprometidos, e inversamente com a presença de receptores de esteróides. Forte relação com frações de fase S tem sido descritas. Vários estudos sugerem um risco aumentado de recorrência da doença em pacientes com níveis elevados de Ki67. RECEPTORES HORMONAIS E FATORES REGULADOS PELO ESTROGÊNIO Receptores de Estrogênio e Progesterona A análise dos receptores hormonais deve ser realizada em todos os tumores primários de mama, preferencialmente por imuno-histoquímica, por constituir um importante fator prognóstico e preditivo, constituindo um guia para a terapêutica hormonal. Pacientes com tumores RE-positivos apresentam intervalos livres da doença mais longos que as pacientes com tumores RE-negativos: tumores RE-positivos apresentam intervalo livre de doença de 74% e sobrevida geral de 92% em 5 anos, enquanto tumores RE-negativos apresentam intervalo livre de doença e sobrevida geral de 66% e 82%, respectivamente. É possível que a presença de receptores para estrógeno e progesterona seja preditor de um comportamento tumoral mais indolente, de crecimento tumoral mais lento, com maior intervalo para surgimento de recorrência. O estado do RP está mais associado à sobrevida total, talvez por ser um melhor indicador da resposta à terapia endócrina após a recorrência da doença. Níveis de RE e RP estão forte e inversamente relacionados com medidas de proliferação e diretamente relacionados com o grau histológico. As concentrações de RE aumentam quase linearmente com o aumento da idade, enquanto os níveis de RP dependem mais do estado da menopausa. A presença de RE ou RP é um poderoso fator preditivo de benefício ao tratamento adjuvante com tamoxifeno, significando uma redução proporcional do risco de recorrência e mortalidade em 5 anos de 47% e 26%, respectivamente. A redução proporcional da mortalidade foi similar para pacientes com linfonodos-negativos e linfonodos-positivos. Cinco anos de tamoxifeno adjuvante também representa uma redução proporcional de 47% no risco de câncer de mama contralateral. FATORES DE CRESCIMENTO E RECEPTORES Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico O Receptor do Fator de Crescimento Epidérmaico (EGFR) é uma glicoproteína transmembrana, presente em pequenos níveis nas células epiteliais da mama normal. Trinta e cinco a 60% dos cânceres de mama super-expressam o EGFR, o qual parece ter um efeito estimulador sobre o crescimento de alguns carcinomas de mama. Existe uma relação negativa entre o EGFR e o estado dos receptores hormonais, sendo a super-expressão de EGFR associada com a ausência do RE ou do RP e baixa resposta ao tamoxifeno. Sua maior positividade apresenta associação positiva com pior grau tumoral e índices de proliferação aumentados. Pode ser relacionado à super-expressão de p53 anormal e de fatores angiogênicos. Vários estudos têm mostrado que tumores expressando EGFR são mais predispostos a serem resistentes a terapia endócrina. bcl-2 O bcl-2 tem sido descrito como um marcador de bom prognóstico e boa resposta ao tamoxifeno. A presença de bcl-2 correlaciona-se com a positividade para RE e maior intervalo livre da doença. HER-2/neu O proto-oncogene Her-2/neu (c-erbB-2) está localizado no 17q21 e codifica uma glicoproteína transmembrana, p185HER2, com atividade semelhante ao receptor do fator de crescimento epidérmico. A proteína HER-2/neu é expressa em níveis baixos nas células epiteliais e mioepiteliais do tecido mamário normal. Está amplificado e/ou super-expresso em aproximadamente 30% dos tumores de mama. A super-expressão está relacionada a maior grau histológico, aumento da agressividade tumoral, redução da sobrevida e aumento da recorrência e mortalidade. Associado a elevada resposta a regimes terapêuticos contendo doxorrubicina e baixa resposta a tratamentos com metotrexate e moduladores do receptor hormonal como tamoxifeno, ainda com dados conflitantes. Na doença metastática, a presença de super-expressão de HER2/neu é um preditor de resposta a um anticorpo humanizado, trastuzumab (HerceptinTM), com taxas de resposta de 11,6% com uma remissão completa, sem progressão do tumor por > 24 meses e 37% das pacientes com resposta mínima ou doença estável. GENES SUPRESSORES TUMORAIS p53 Aproximadamente 14% a 26% dos carcinomas de mama apresentam mutações do gene supressor tumoral p53, associado com elevado grau histológico e maior agressividade clínica. O gene supressor tumoral p53 está localizado no 17p13 e codifica uma fosfoproteína nuclear. A super-expressão do p53 determinada pela imunohistoquímica é relativamente independente do estado dos linfonodos axilares e do estado da menopausa, fracamente associada ao tamanho tumoral e é fortemente associada à ploidia do DNA, a medida da proliferação, aos receptores hormonias e ao grau nuclear. PERFIL GENÉTICO A possibilidade de que muitas pacientes com câncer de mama possam ser super-tratadas tem levado a pesquisa de novas tecnologias com potencial para redefinir diagnóstico e melhorar a acurácia dos preditores de prognóstico e resposta terapêutica. Uma destas tecnologias é a aplicação de microarranjos de DNA (microarrays) na análise de tecidos humanos. Os microarranjos de DNA consistem em oligonucleotídeos ou probes de DNAc para medir a expressão de centenas ou milhares de genes (na forma de RNAm). A análise dos microarranjos no câncer de mama tem identificado perfis de expressão gênica capazes de separar classes tumorais de acordo com a sobrevida livre de doença e sobrevida geral dos pacientes. Como exemplo, um perfil de expressão já em estudo, distingue tumores RE-positivos de RE-negativos, classificando-os nos subtipos luminal (predominantemente RE-positivo) e basal (predominantemente RE-negativo). A partir das análises, observa-se que o grupo luminal apresenta melhores desfechos em relação a sobrevida. A análise de microarranjos poderá ser usada para identificar um perfil de expressão-gênica que represente fenótipos clínicos de carcinomas de mama, oferecendo informações prognósticas e preditivas para cada caso como resistência e sensibilidade a terapias específicas, capacidade de invasão e potencial metastático. Os fatores prognósticos e preditivos representam um ponto importante para estabelecer medidas terapêuticas adjuvantes apropriadas para o manejo do câncer de mama, especialmente nas pacientes com linfonodos-negativos. Apesar dos inúmeros estudos e dos avanços no conhecimento dos fatores prognósticos, nossa capacidade em determinar quais pacientes irão desenvolver doença metastática sem terapia adjuvante, ou qual o melhor tipo de terapia adjuvante para cada caso individualizado permanece com muitas limitações até o presente momento. Na prática investigamos cinco marcadores biológicos que auxiliam na orientação e escolha do tratamento adjuvante mais adequado para cada paciente: receptor estrogênico, receptor de progesterona, c-erbB-2, p 53 e Ki67. Classificação proposta pela OMS 1. Tumores epiteliais Não-invasores 1.1 Carcinoma ductal in situ 1.2 Carcinoma ductal in situ com doença de Paget 1.3 Carcinoma lobular in situ Invasores 1.4 Carcinoma ductal invasor 1.5 Carcinoma ductal invasor com Doença de Paget 1.6 Carcinoma lobular invasor 1.7 Carcinoma medular 1.8 Carcinoma mucinoso 1.9 Carcinoma papilífero invasivo 1.10 Carcinoma tubular 1.11 Carcinoma adenóide cístico 1.12 Carcinoma secretor (juvenil) 1.13 Carcinoma apócrino 1.14 Carcinoma com metaplasia 1.15 Carcinoma com células gigantes tipo osteoclastos 1.16 Carcinoma com diferenciação endócrina 1.17 Carcinoma rico em glicogênio 1.18 Carcinoma rico em lipídios 1.19 Carcinoma cribriforme invasivo |
2. Carcinoma com apresentação clínica não-usual
2.1 Carcinoma inflamatório
2.2 Carcinoma na gravidez e na lactação
2.3 Carcinoma oculto com metástases axilares
3. Tumores mistos (epitelial e mesenquimal)
3.1 Tumor filodes
4. Tumores mesenquimais
4.1 Angiossarcoma
4.2 Fibrossarcoma
4.3 Leiomiossarcoma
4.4 Condrossarcoma
4.5 Osteossarcoma
4.6 Hemangiopericitoma
4.7 Dermatofibrossarcoma protuberante
5. Tumores de pele na mama
5.1 Melanoma maligno
5.2 Carcinoma escamocelular
5.3 Carcinoma basocelular
6. Tumores linfóides e hematopoiéticos
6.1 Linfoma não-Hodgkin
6.2 Plasmocitoma
6.3 Infiltração por leucemia
6.4 Doença de Hodgkin
Freqüência de acometimento linfonodal relacionado ao tamanho tumoral
<1 cm 20%
1-1,9 cm 33%
2-2,9 cm 45%
3-3,9 cm 52%
4-4,9 cm 60%
> 5 cm 70%
Sobrevida em 5 anos relacionada a tamanho tumoral e a linfonodos axilares
Tamanho negativos LN 1 a 3+ LN 4 ou +
<1 cm 98% 95% 54%
1-1,9 cm 95,8% 86,6% 67%
2-2,9 cm 92,3% 83.4% 63%
3-3,9 cm 86,2% 79% 57%
4-4,9 cm 84,6% 69,8% 52,6%
> 5 cm 82,2% 73% 45,5%
Fonte: Carter, C. Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24740 breast cancer cases. CâncerREFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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| Carcinoma"in situ"da mama | Carcinoma Invasor |
| As células cancerosas estão confinadas dentro dos ductos e NÃO os tecidos ao seu redor. O Carcinoma Ductal "in situ" (CDIS)é a forma mais comum de carcinoma não invasor da mama(90%). O Carcinoma Lobular "in situ" (CLIS) é menos comum e é considerado um marcador de risco para o desenvolvimento de câncer.. | As células cancerosas rompem as paredes dos ductos e lóbulos e invadem os tecidos vizinhos.( gordura e tecido conjuntivo).O Câncer pode ser invasor sem ser metastático (ter se espalhado) aos linfonodos e outros órgãos. |
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