Ataxia-telangiectasia V2 VARIANT, incluído; AT-V2, NIJMEGEN SÍNDROME DE QUEBRA

Descrição A síndrome de quebra Nijmegen ea síndrome quebra fenotipicamente indistinguíveis Berlim são autossômicas recessivas síndromes de instabilidade cromossômica caracterizada pela microcefalia, retardo de crescimento, imunodeficiência e predisposição ao câncer. Ataxia telangiectasia-variante-1 é a designação aplicada à síndrome de quebra Nijmegen e AT-2 variante é a designação para o síndrome de quebra de Berlim, que diferem apenas em estudos de complementação. Células da NBS / bbs pacientes são hipersensíveis à radiação ionizante com características citogenéticas distintas das ataxia-telangiectasia (AT; 208.900 ), mas NBS pacientes / bbs tem um fenótipo clínico distinto. As características clínicas da síndrome LIG4 ( 606.593 ), causada por mutação no gene LIG4 ( 601.837 ), se assemelham aos da NBS. Características Clínicas Pacientes com AT variante-1 são clinicamente indistinguíveis daqueles com AT variante-2. Estes pacientes partilham características mitogénicas com AT, tais como espontânea instabilidade cromossômica, a ocorrência clonal de rearranjos envolvendo, em particular, os cromossomas 7 e 14, hipersensibilidade cromossómico e celular para a irradiação, a síntese de ADN e radiorresistente. No entanto, pacientes com AT-V não tem nem ataxia telangiectasia, nem, e são caracterizados por acentuada microcefalia, microgenia, "pássaro-como o" facies, imunodeficiência, e níveis séricos normais de alfa-fetoproteína. V1 e V2 são distinguidos um do outro apenas por análise de complementação ( Wegner et ai, 1988. ; . Saar et al, 1997 ). Weemaes et al. (1981) descreveram 2 filhos de primos de segundo pais que tiveram microcefalia, atraso no crescimento, retardo mental, café-au-lait spots, e imunodeficiência. Estudos citogenéticos mostraram uma forma típica de instabilidade cromossômica com vários rearranjos de cromossomos 7 e 14. A menor freqüência das anormalidades cromossômicas mesmos foi encontrado no pai e três dos irmãos fenotipicamente normais. Seemanova et al. (1985) descreveram 9 pacientes em 6 famílias com uma doença "nova" caracterizada por baixo peso ao nascer para datas, microcefalia com inteligência normal, recuando mandíbula, celular e humoral defeitos imunes, e aumento do risco de doenças malignas linfo-reticulares.Não há evidência de instabilidade cromossômica foi encontrada, mas a análise cromossômica foi difícil porque a taxa de transformação blástica com fitohemaglutinina foi baixa. Mesmo razão de sexo, consangüinidade em 1 família e isonymy avós em um segundo, ea ocorrência de 2 irmãos afetados em 3 famílias apoiado herança autossômica recessiva. Pneumonia, bronquiectasia, otite média, mastoidite, sinusite e ocorreu. Níveis de imunoglobulina foram reduzidos. Em 2 irmãos, desenvolveu leucemia linfoblástica aguda quando tinham 9 anos e 12 meses, respectivamente. Neoplasias malignas generalizadas, aparentemente originário no mediastino e identificada como linfogranuloma maligno, hemoblastoma indiferenciada aguda e blastoma mediastino (provavelmente neuroblastoma) foi a causa de morte em vários. O mais antigo paciente sobrevivente de 4 foi de 12,5 anos. Conley et al. (1986) descreveu uma mulher de 21 anos de idade, com insuficiência de crescimento, imunodeficiência, e síndrome de quebra cromossômica envolvendo os cromossomos 7 e 14. Maraschio et al. (1986)descreveu o caso de uma mulher de 31 anos de idade com amenorréia primária, microcefalia e deficiência imunológica. Seus pais saudáveis ​​foram relacionados como primos de primeiro grau, uma vez removidos. A irmã mais nova, que também teve amenorréia primária, tinha morrido na idade de 20 anos com um linfoma maligno.Estudos cromossômicos revelou uma alta proporção de metáfases com aberrações cromossômicas múltiplas. A mesma translocação desequilibrada, t (8q, 21q), estava presente em cerca de 59% das metáfases. A rearranjos poucos envolvendo cromossomas 7 e 14, semelhantes aos descritos em pacientes com ataxia-telangiectasia, foram encontrados. Trocas entre cromátides irmãs não foram aumentados. Teebi et al. (1987) relataram um grande kindred inato árabe em que 8 indivíduos em 5 sibships tinha microcefalia e inteligência normal. Dois morreram de malignidade linforreticular aguda ou pneumonia brônquica. Imunológicos e cromossômicas estudos realizados em 3 irmãos vivos afetados foram normais. Taalman et al. (1989) relataram os resultados em 5 famílias, 2 da Holanda e 3 da Checoslováquia, contendo um total de 8 pacientes com NBS. Os pacientes apresentavam microcefalia, baixa estatura, um "pássaro-como o 'rosto, e os defeitos imunológicos. O cariótipo básico nestes pacientes foi normal, mas em um quinto ou mais de metáfases, rearranjos foram encontradas, preferencialmente envolvendo os cromossomos 7 e / ou 14 para os 7p13 sites, 7q34, 14q11 e. Os cromossomas de todos os 5 pacientes vivos foram muito sensíveis à radiação ionizante. Chrzanowska et al. (1995) relataram 11 pacientes com síndrome de Nijmegen quebra a partir de 8 independentes famílias polacas, com um total de 3 pares de irmãos afectados. O padrão clínico incluído microcefalia, nomeadamente 'ave-like' face, retardamento do crescimento, e, em alguns casos, leve a moderada deficiência mental. A maioria dos pacientes tiveram infecções recorrentes do trato respiratório. Uma menina desenvolveu linfoma de células B. Estudos mostraram cromossómicas aberrações estruturais com rearranjos múltiplos, preferencialmente envolvendo cromossomas 7 e 14, em uma proporção de metafase em todos os indivíduos. Profundas humoral e celular defeitos imunes foram observados. Os níveis séricos de AFP foram dentro da normalidade. Síntese de DNA radiorresistente foi fortemente aumentado em todos os 8 pacientes que foram estudados a partir deste ponto de vista. O imunológicas, clínica, cromossômica e célula-biológicos achados em 42 pacientes no Registro NBS em Nijmegen foram revisadas por van der Burgt et al. (1996) . Embora as conclusões do imunológicas, cromossômica, ea célula biológica-se assemelhavam aos de AT, os achados clínicos eram bem diferentes. Os autores afirmam que NBS parece ser uma entidade separada que não é alélica para AT, como indicado pelo facto de estudos de ligação excluir 11q22-q23, onde o gene para a ataxia telangiectasia-situa-se, como o local do gene NBS. Nenhum dos pacientes apresentou sinais de ataxia cerebelar, movimentos oculares apraxia, ou outras anormalidades neurológicas, exceto para meninas gêmeas descritos por Curry et al. (1989) que apresentaram sintomas clínicos de ambos NBS e AT (ver 607.585,0014 ). Estudos de complementação atribuído nestes casos, para NBS V1 grupo de complementação. Sutil telangiectasia escleral foi observado em 10 dos 25 pacientes. Os pacientes não têm levantado níveis séricos de AFP, como na ataxia telangiectasia-. Doze pacientes variando em idade de 1 a 22 anos tinha desenvolvido linfoma. Um paciente desenvolveu um glioma com a idade de 12 anos, 1 paciente um meduloblastoma, 15 anos, e 1 paciente um rabdomiossarcoma em 4 anos. Der Kaloustian et al. (1996) descreveu um garoto que, além de manifestações típicas teve hipospádia penoscrotal. Ele tinha linfopenia com baixa percentagem de células B e T, a ausência de IgE, e baixa resposta à estimulação mitogénio. Na idade de 4 anos, ele desenvolveu rabdomiossarcoma. Citogenética estudo mostrou cromátides múltipla e quebras cromossômicas, rearranjos estruturais envolvendo, principalmente, os cromossomos 7 e 14, e monossomias diferentes em 57 a 58% das células. Nijmegen síndrome de quebra foi diagnosticado, embora hipospádia e uma alta porcentagem de células monosomic levou os autores a sugerir que ele representou uma variante específica dessa síndrome. Der Kaloustian et al. (1996) sugeriram que o rapaz descrito por Woods et ai. (1995) como um paciente com síndrome de Seckel pode ter a mesma variante de Nijmegen síndrome ruptura. Meyer et al. (2004) descreveu uma menina de 7 anos de idade, com NBS, que era homozygous para a mutação Nbs1 698del4 ( 602.667,0002 ).Ela tinha sido diagnosticada com rabdomiossarcoma perianal (RMS) e toxicidade grave experiente da quimioterapia. RMS resultante perianally é extremamente rara mas tinha sido descrita anteriormente em 2 casos de NBS ( Der Kaloustian et al, 1996. ; . Tekin et al, 2002 ). Assim, a associação com NBS deve ser considerada quando um RMS perianal é encontrado. Tupler et al. (1997) , desde que o primeiro relato de um caso italiano de Nijmegen síndrome de quebra. O proband era um imunodeficiente, microcefalia, menino de 11 anos de idade, com um "pássaro-como o" cara. Ele desenvolveu um T-cell-rico linfoma de células B. Instabilidade cromossômica espontânea foi detectada em T e linfócitos B e em fibroblastos; cromossomas 7 e 14 foram apenas esporadicamente envolvido nas rearranjos e nenhuma anormalidade clonal estava presente. O paciente pareceu ser sensível tanto à radiação ionizante e à bleomicina, embora a sua sensibilidade não atingiu o nível de células ataxia telangiectasia-de referência. Embora a avaliação clínica sugerido para Tupler et al. (1997) um diagnóstico de NBS, diferenças nos dados citogenéticos e célula-biológicos sugerido que o paciente pode ter uma forma alélica da desordem. Para avaliar a possibilidade de detecção de portadora, Tanzarella et al. (2003) estudaram indivíduos heterozigotos de 3 famílias não relacionadas NBS com mutações genéticas distintas de exclusão para a freqüência de anomalias cromossômicas espontâneas em linfócitos de sangue, raio-x de sensibilidade G2 em linhas celulares linfoblastóides, ea capacidade de detectar variantes nibrin por imunoprecipitação e immunoblotting. Todos os 13 heterozigotos apresentaram instabilidade cromossômica (quebras de cromátides e cromossômicas, bem como rearranjos), mas 7 de 8 testados foram semelhantes aos controles em radiossensibilidade. Imunoprecipitação de nibrin detectado as proteínas normais e variante em portadores de todas as 3 famílias, mas immunoblotting não era tão exigente.Complementação Grupos Jaspers et al. (1988) estudaram culturas de fibroblastos a partir de 6 pacientes não relacionados com atraso, de imunodeficiência de desenvolvimento, microcefalia, e instabilidade cromossómica; 1 dos pacientes tinha sido descrito por Weemaes et al. (1981) , 1 por Sperling (1983) , 3 por Seemanova et al. (1985) , e 1 por Conley et al. (1986) . As células mostraram radiossensibilidade, clonogénico sobrevivência das células, e inibição anormal de síntese de DNA. Fibroblastos de todos os casos mostraram complementação com os 5 grupos de complementação de AT. Cruz de complementação-estudos dentro do grupo indicou a existência de 2 grupos de complementação separadas, designado V1 e V2, que foram geneticamente distinto de AT. O caso de Conley et al.(1986) e um caso de Sperling (1983) mostraram complementação com os outros casos, e foram, portanto, classificados como tendo V2. O paciente de Sperling (1983) foi ainda estudada por Wegner et ai. (1988) . Wegner et ai. (1988) relataram 2 sibs com uma síndrome idêntica à que no paciente relatado por Conley et al. (1986) , como mostrado por estudos de complementação. Estes pacientes tinham V2. Jaspers et al. (1988) realizaram estudos de complementação em linhagens de fibroblastos de 50 pacientes com ou AT ou NBS. Usando a característica de replicação de ADN radiorresistente como um marcador, demonstraram 6 diferentes grupos de complementação genética, dos quais 2, os grupos de V1 e V2, os pacientes envolvidos com NBS. Um indivíduo com sintomas clínicos de ambos AT e NBS foi observada no grupo V2, indicando que as desordens 2 estão intimamente relacionadas. Gestão Clínica No tratamento de doenças malignas em pacientes com NBS, van der Burgt et al. (1996) referiu que citostáticos são a primeira escolha, no entanto, radiomimetics (por exemplo, bleomicina) deve ser evitado, e as doses de quimioterapia deve ser reduzido. A radioterapia deve ser evitada, uma vez que a irradiação pode induzir tumores malignos em pacientes NBS. Citogenética Kleier et al. (2000) apontou que rearranjos envolvendo os cromossomos 7 e 14 ocorrem em ambos ataxia-telangiectasia e NBS. No entanto, os pacientes NBS mostrar microcefalia característica, que é raro na ataxia-telangiectasia, e eles não desenvolvem ataxia e telangiectasia. Mapeamento Em 6 das famílias afetadas poloneses relatados por Chrzanowska et al. (1995) , Stumm et al. (1995) realizaram estudos de haplótipos e de pares de irmãos de análise e demonstrou falta de ligação à região 11q22-q23, onde a AT mapas locus. Uma destas famílias tinha sido atribuído ao grupo de complementação AT-V1 e um segundo grupo de complementação para AT-V2 por célula de fusão-estudos. Não há estudos de complementação havia sido feito nas outras 4 famílias. Komatsu et al. (1996) também não faz parte do locus ATM no cromossoma 11 como o local da mutação na AT-V2. Eles descobriram que a sensibilidade das células à radiação V2 é inalterada após a transferência de uma cópia extra de um normal cromossoma 11 para dentro das células. Saar et al. (1997)realizaram uma tela genoma inteiro em 14 NBS / bbs famílias e localizou o gene causador de um intervalo de 1 cm em 8q21, entre os marcadores D8S271 e D8S270, com um lod score máximo de 6,86 em D8S1811. Este marcador também mostrou forte associação alélica para ambos os NBS eslavos e pacientes BBS alemães, sugerindo a existência de uma grande mutação de origem eslava. Os autores afirmam que uma vez que o mesmo alelo é visto em ambos os grupos de complementação, homogeneidade genética de NBS / BBS pode ser considerado como provado. Matsuura et al. (1997) utilizado microcélula transferência mediada cromossoma seguido por ensaios de complementação com base em radiossensibilidade para demonstrar que o cromossoma apenas 8 complementa a sensibilidade à radiação ionizante em linhas de células de NBS. Em ensaios de complementação realizados após a transferência de um cromossoma reduzida, meramente no braço longo do cromossoma 8 foi suficiente para restaurar o defeito. Os resultados suportam a sugestão de que NBS é uma desordem homogénea e que o gene para NBS está localizado em 8q21-q24. Em um grupo diverso de geograficamente NBS pacientes, Cerosaletti et al.(1998) relataram ligação para 8q21 em 6 de 7 famílias, com um lod score máximo de 3,58. Desequilíbrio de ligação significativa foi detectada por 8 de 13 marcadores testados na região 8q21, incluindo D8S1811. Para localizar o gene para NBS Além disso, eles gerado um mapa híbrido radiação de marcadores em haplótipos 8q21 e construídos com base neste mapa. Exame de haplótipos da doença segregantes em 11 pedigrees NBS revelou eventos de recombinação que colocaram o gene NBS entre D8S1757 e D8S270. Um haplótipo fundador comum esteve presente em 15 dos 18 cromossomos de doenças a partir de 9 de 11 famílias NBS. Inferidas eventos (ancestral) de recombinação envolvendo este haplotipo comum sugerido que NBS pode ser localizada mais, para um intervalo de flanqueado por marcadores D8S273 e D8S88. Patogênese A semelhança dos sintomas celulares e cromossómico entre a AT e variante AT sugere que o gene é um gene NBS radiossensibilidade e que tanto a AT e os genes NBS pode ser parte do complexo de proteína mesmo ou via. Stumm et al. (1997) encontrou noncomplementation de aberrações cromossômicas induzidas por radiação em heterodikaryons entre as células variantes ataxia-telangiectasia e ataxia-telangiectasia. Eles sugerem que os resultados de noncomplementation em AT / AT-V híbridos de células poderia ser explicado melhor por genes cujos produtos contribuir para uma proteína multisubunit envolvido na resposta danos de aberrações cromossómicas radiação induzidas. Os dados apoiado no pressuposto de que os transtornos AT-V representa um traço genético homogêneo. Genética Molecular Varon et ai. (1998) e Carney et ai. (1998) isolaram o gene responsável pela síndroma quebra Nijmegen. Em pacientes com NBS, Varon et al. (1998) identificaram mutações no gene nibrin/p95 (ver, eg, 657del5; 602667,0001 ).No paciente relatado por Maraschio et al. (1986) , Varon et ai. (2006) identificaram uma mutação homozigótica no gene hypomorphic NBN ( 602.667,0010 ). Em dois irmãos gêmeos monozigóticos com uma forma grave de NBS sem instabilidade cromossômica, Seemanova et al. (2006) identificaram heterozigocidade composto para a mutação 657del5 maior e uma mutação missense (R215W; 602667,0009 ) no gene Nbs1. As crianças eram pequenos para a idade gestacional e microcefalia, ultra-sonografia, ampliadas, levemente assimétricos ventrículos laterais, áreas ampliadas, subaracnóide e gyrification pobres do cérebro. O desenvolvimento psicomotor foi severamente retardada em ambos os rapazes. Seemanova et al. (2006) postularam que a gravidade do fenótipo foi devido à mutação R215W. genética Heterogeneidade Maraschio et al. (2003) confirmaram heterogeneidade genética para NBS, demonstrando falta de mutação em qualquer Nbs1 ou o gene LIG4 em um paciente com um fenótipo NBS típico. O paciente apresentou retardo do crescimento intra-uterino e nasceu com hérnia inguinal bilateral, criptorquidia direita, e pênis curvo com hipospádia, os quais necessitaram de tratamento cirúrgico. Ele foi visto com a idade de 9 meses para o crescimento e atraso no desenvolvimento e dismorfismo facial. Características faciais incluído upslanted fendas palpebrais, ponte nasal proeminente, boca grande, com lábio superior fino e revirado lábio inferior, e micrognatia. Em amostras de sangue de o probando, a frequência de células em metafase anormais foi variar entre 5% e 22%, com um valor médio de 10,4%, em um total de 501 metafases observados. Aberrações consistia principalmente em quebras de cromátides e quebras cromossômicas. A freqüência ligeiramente maior de quebras de cromátides foi observada em ambos os pais. Heterozigosidade Cheung e Ewens (2006) encontraram 520 genes com níveis de expressão que diferiram significativamente (p menor que 0,001) entre heterozigotos portadores da mutação NBS e controles. Pela análise discriminação linear, eles identificaram uma combinação de 16 genes que permitiram que 100% correta classificação dos indivíduos como operadoras ou não portadores.Cheung e Ewens (2006) concluiu que as transportadoras NBS tem um fenótipo expressão específica do gene, e sugeriu que as mutações heterozigotas pode contribuir de forma significativa para a variação natural na expressão do gene. Genética de Populações Alguns dos pacientes estudados por Saar et al. (1997) eram alemães em quem a síndrome de quebra de Berlim havia sido descritos e outros eram eslavos pacientes em quem a síndrome Seemanova (um sinônimo para NBS) foram descritos. Saar et al. (1997) observou que seria interessante investigar se os pacientes holandeses também mostraram uma associação alélica em D8S1811, semelhante ao que tinham encontrado em pacientes eslavos e alemães. Na primeira metade do século 17, depois da batalha de Weissenberg na Guerra dos Trinta Anos, um número considerável de Bohemian protestantes emigrou para a Holanda de uma área atualmente parte da Polônia e da República Checa. Uma mutação NBS grande pode ter encontrado seu caminho para a Holanda pela migração. Referências 1. 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