Sanfilippo síndrome de

Mucopolissacaridose tipo IIIA Títulos alternativos; símbolos MPS3A  MPS IIIA  Sanfilippo síndrome de  heparan sulfato sulfatase DEFICIÊNCIA  DEFICIÊNCIA SULFAMIDASE Gene Fenótipo Relacionamentos Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 17q25.3 Mucopolysaccharidisis tipo III (Sanfilippo A) 252900 SGSH 605270 Série fenotípica Sinopse Clínica TEXTO Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque o fenótipo é causada por mutação no gene que codifica a N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH; 605.270 ). Descrição A síndrome de Sanfilippo, ou mucopolissacaridose III, é uma doença de depósito lisossômico autossômica recessiva devido à degradação do sulfato de heparan prejudicada ( Esposito et al, 2000 ). A doença é caracterizada por degeneração do sistema nervoso central grave, mas apenas a doença somática leve. O início da manifestação clínica geralmente ocorre entre 2 e 6 anos; degeneração neurológica grave ocorre na maioria dos pacientes entre 6 e 10 anos de idade, ea morte tipicamente ocorre durante a segunda ou terceira década de vida. Tipo A tem sido relatada ( van de Kamp et al., 1981 ) para ser o mais grave, com início mais precoce e rápida progressão dos sintomas e mais curto de sobrevivência. heterogeneidade genética da Mucopolissacaridose Tipo III MPS III inclui 4 tipos, cada um, devido à deficiência de uma enzima diferente: heparano N-sulfatase (tipo A); alfa-N-acetilglicosaminidase (tipo B; 252.920 ); acetil CoA: alfa-glucosaminide acetiltransferase (tipo C; 252.930 ), e N-acetilglucosamina 6-sulfatase (tipo D ; 252.940 ). Características Clínicas Na síndrome Sanfilippo, dos quais 4 formas enzimaticamente distintas são reconhecidas, apenas sulfato de heparano é excretada na urina. As características clínicas são deficiência mental grave, com características relativamente leves somáticas (mão em garra moderadamente grave e visceromegalias, pouca ou nenhuma opacificação da córnea ou do esqueleto, por exemplo, alterar vertebral). O problema apresentado pode ser marcada hiperatividade, tendências destrutivas, e outras aberrações comportamentais em uma criança de 4 a 6 anos de idade. Maroteaux et al. (1966) relataram um parente em que 3 separadas uniões consanguíneos resultou num total de 4 casos. Os achados radiológicos do esqueleto são relativamente leves e incluem biconvexity persistente dos corpos vertebrais e calvária muito grossa. Kresse et al. (1971) reconhecido 3 formas de síndrome de Sanfilippo por experiências de co-cultivo sobre os fibroblastos. Tipo A tem deficiência de heparano sulfatase sulfato ( CE 3.10.1.1. ) ( Kresse e Neufeld, 1972 ). Neufeld (1987) sugeriram que por uma questão de simplicidade, o enzima deficiente nesta desordem ser denominado sulfatase heparano. Van de Kamp (1979 ) estudaram 75 casos de síndroma Sanfilippo identificados nos Países Baixos. Destes, 32 eram do tipo A, 18 eram do tipo B, e 12 foram do tipo C. Seis morreram antes de estudos enzimáticos para a classificação foram realizados. O autor concluiu que o quadro clínico era mais grave em tipo A do que nos tipos B e C, com menor esperança de vida. A incidência de nascimento foi pensado para ser cerca de 1 em 24.000. Van de Kamp et al. (1981) reiterou o mais suave curso de tipo B com demência menos grave, eo início mais precoce, maior gravidade, e mais cedo a morte de tipo A. Eles estudaram 73 pacientes (36 com o tipo A, 23 com o tipo B, 14 com o tipo C) . Lindor et al. (1994) descreveu um adulto irmã e irmão, com manifestações mais brandas de MPS IIIA que na maioria dos casos. A família chamou a atenção por causa de manifestações psiquiátricas da irmã aos 24 anos requerendo internação em uma enfermaria psiquiátrica fechada. Um irmão, de 30 anos de idade, tinha requerido a educação especial a partir do primeiro grau e usava aparelhos auditivos de 7 anos de idade. Os pais estavam não consangüíneos, a mãe estar de ascendência francesa e irlandesa e pai de ascendência alemã. Nem sib teve surpreendentemente grosseiros características faciais. Valstar et al. (2010) revisaram retrospectivamente as características clínicas de 92 pacientes com MPS IIIA, incluindo 32 vivos e 60 pessoas falecidas. Houve variabilidade fenotípica de largura, e os pacientes podem ser divididas em 3 grupos principais: um fenótipo, grave intermediário, e atenuado. Aqueles com um fenótipo grave tornou-se completamente dependente de cuidados e cadeira de rodas em sua adolescência, enquanto que aqueles com o fenótipo intermediário tinha uma regressão mais lenta das habilidades e poderia viver na idade adulta. Aqueles com a forma atenuada alcançado muito mais elevados níveis de desenvolvimento e poderia alcançar alguma fala e andar, com duração até a idade adulta. Entre toda a coorte, a maioria teve o desenvolvimento normal no primeiro ano de vida, com início dos sintomas clínicos em uma idade média de 2,5 anos. Os sintomas incluíam atraso no desenvolvimento, o desenvolvimento da fala atrasada e problemas comportamentais. Problemas comportamentais incluíram inquietação, birras e crises de choro, mas estes tendem a diminuir com a idade como a deterioração neurológica progrediu. Outros sintomas incluíram dormir e problemas auditivos, infecções das vias aéreas superiores, diarréia e epilepsia. A idade média no momento da morte era de 18 anos, mais comumente devido à pneumonia. Diagnóstico Toone e Applegarth (1988) utilizado um método enzimático para identificar heterozigotos, estudando os leucócitos ou fibroblastos. Stone et ai. (1990) descobriram que, em um ensaio a 55 graus C portadores heterozigotos poderiam ser distinguidas com toda a certeza de controlos normais. Vinte e um portadores obrigatórios de 12 famílias foram estudados. Para o ensaio sulfamidase em vilo corial e células de líquido amniótico, Kleijer et al. (1996) utilizado um substrato artificial e um ensaio de 2-passo. Atribuição inequívoca do estado fetal em 5 gravidezes afectadas e 7 gravidezes com um resultado normal confirmou a fiabilidade do ensaio, que em todos os aspectos era mais conveniente do que o método convencional, utilizando (35) heparina S-radiomarcado. Gestão Clínica Perturbação comportamental grave é uma característica muito comum de Sanfilippo síndrome, e um dos aspectos mais difíceis da desordem de gerir. Robertson et ai. (1998) descreveram uma série de 6 pacientes com MPS III que tinham shunts cefalorraquidiano inseridos numa tentativa para melhorar o comportamento que tinha provado refractário ao tratamento convencional. Os sintomas melhoraram significativamente em todos os 6. Sivakumur e Wraith (1999) descobriu que o transplante de medula óssea não afetou o prognóstico favorável, apesar de manifestações neurológicas não eram evidentes. McDowell et al. (1993) descreveram uma família na qual irmãos com deficiências comparáveis ​​de sulfamidase teve bastante diferente gravidade clínica e progressão da doença. Os casos ressaltou a necessidade de cautela em aconselhamento e as limitações do uso irmãos como controles para avaliar o resultado do tratamento. Genética de Populações Na Colúmbia Britânica, entre 1952 e 1986, 4 casos de MPS IIIA foram observados, dando uma frequência de 1 em 324,617 nascimentos vivos ( Lowry et al., 1990 ). O uso de fontes múltiplas, a averiguação Nelson et al. (2003)obteve uma taxa de incidência de síndrome de Sanfilippo (todas as formas combinadas) no oeste da Austrália para o período 1969-1996 de aproximadamente 1 em 58.000 nascidos vivos, houve um total de 11 casos, incluindo 5 de tipo A, 5 do tipo B , e um do tipo C. Na Holanda, a incidência de MPS IIIA é estimado em 1,16-0,88 por 100.000 nascidos vivos ( Poorthuis et al., 1999 ). Genética Molecular Para uma discussão da genética molecular de Sanfilippo síndrome A, e uma lista de causadores de doenças variantes alélicas do N-sulfoglucosamine sulfohydrolase gene (SGSH), ver 605.270 . Genótipo / Fenótipo Correlações Valstar et al. (2010) revisaram retrospectivamente as características clínicas de 92 pacientes com MPS IIIA, incluindo 32 vivos e 60 pessoas falecidas. Houve variabilidade fenotípica ampla que correlacionados com o genótipo. Em particular, aqueles com um ou mais S298P ( 605270,0013 ) alelos mutantes tinham um fenótipo atenuado, com uma preservação significativamente mais longa das funções psicomotoras e uma maior sobrevivência. As mutações patogénicas mais frequentes foram R245H ( 605270,0001 ), Q380R, S66W (605270,0003 ), e 1080delC, todos os quais foram associados com o fenótipo clássico grave. Modelo Animal Fischer et ai. (1998) identificou deficiência sulfamidase em 2 adultos littermates fio de cabelo dachshund.Características clínicas e patológicas em paralelo a desordem humana. Ambos os cães apresentaram doença neurológica progressiva sem envolvimento somática aparente. Ataxia membro pélvico foi observada quando os cães foram 3 anos de idade e avançou gradualmente em 1 a 2 anos para ataxia espinocerebelar generalizada grave.Mentação permaneceu normal ao longo do curso da doença. Um teste positivo mancha azul de toluidina de urina indicou uma doença de armazenamento mucopolissacárido em ambos os cães; o diagnóstico de MPS IIIA foi confirmada por documentação da excreção urinária e acumulação de tecido de sulfato de heparano e diminuição da actividade sulfamidase em fibroblastos e tecido hepático. Para identificar o defeito molecular no tipo A síndrome de Sanfilippo identificado por Fischer et ai. (1998) , Aronovich et al. (2000) determinaram a sequência de nucleótidos do gene de heparano canino normais sulfamidase sulfato e de cDNA, usando PCR abordagens baseadas. A região de codificação mostrou 89% de homologia de sequência de aminoácidos com HSS humano.Todas as fronteiras exon-íntron foram conservadas. Os autores identificaram uma deleção 3-bp, 737-739delCCA, resultando em perda de treonina na posição 246 em ambos os alelos de um animal afectado. A mesma mutação foi encontrada em um alelo de um ninhada saudável. O modelo canino deve ser útil na avaliação da terapia genética para esta desordem. Bhattacharyya et al. (2001) descreveram um mutante espontâneo do rato de MPS IIIa resultante de uma asp31-a-asn mutação (D31N) no gene sulfatase murino. Ratinhos afectados morrem em cerca de 10 meses de idade apresentando uma bexiga distendida e hepatoesplenomegalia. Seções do cérebro mostram lisossomos distendidos, alguns com morfologia típica corpo zebra, e muitos contendo ácido periódico de Schiff materiais de armazenamento positivo. O exame de urina revelou uma acumulação de sulfato de heparan. Ensaios de uma variedade de hidrolases lisossomais no cérebro, fígado, rim e extractos descoberto um defeito específico da actividade sulfamidase, que foi reduzida em cerca de 97%. Hemsley e Hopwood (2005) descobriram que o MPS IIIA rato desenvolveu actividade locomotora prejudicada em campo aberto menos 3 semanas de idade.Anormalidades nos testes de marcha, a força de preensão, e na avaliação da resposta geotaxis negativo foram observável a partir de cerca de 15 semanas de idade. Mudanças de comportamento eram frequentemente detectado em camundongos machos MPS IIIA antes de aparecerem no sexo feminino. Os autores postularam que a degeneração axonal foi responsável pelos défices. As observações forneceram uma visão sobre a cronologia de alterações patológicas no cérebro IIIA murino de MPS. No tecido cerebral de camundongos MPS IIIA, Settembre et al. (2008) observou aumento autofagossomas resultantes da fusão autophagosome-lisossoma prejudicada. Células mostraram uma diminuição da capacidade de degradar agregação propensas proteínas. Houve também um acúmulo de ubiquitina-positivas inclusões e aumento do número de mitocôndrias disfuncionais. Achados semelhantes foram observados em um modelo do rato de um outro transtorno de depósito lisossômico, a deficiência de sulfatase múltipla (MSD; 272.200 ). Os resultados foram consistentes com estas doenças sendo desordens da autofagia, que pode ser um mecanismo comum em neurodegenerativas doenças de armazenamento lisossómicas. Veja também: Greenwood et ai. (1978) ; Kleijer et al. (1986) ; Langer (1964) ; Liem et al. (1976) ; Matalon e Dorfman (1974) ;McKusick et ai. (1965) ; Sanfilippo et al. (1963) ; Schmidt et al. (1977) ; Singh et al. (1974) ; Spranger et al. (1967) ;van de Kamp et al. (1976) ; Wallace et ai. (1966) Referências 1. Aronovich, EL, Carmichael, KP, Morizono, H., Koutlas, IG, Deanching, M., Hoganson, G., Fischer, A., Whitley, CB Canine sulfamidase sulfato de heparan e do tipo de patologia molecular subjacente síndrome de Sanfilippo A em Dachshunds . Genomics 68: 80-84, 2000. [PubMed: 10950929 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ] 2. Bhattacharyya, R., Gliddon, B., Beccari, T., Hopwood, JJ, Stanley, P. Uma mutação missense romance em sulfamidase lisossomal é a base de MPS III A em um mutante espontâneo do rato. Glycobiology 11: 99-103, 2001. [PubMed: 11181566 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 3. 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