KLIPPEL-TRENAUNAY , síndrome

KLIPPEL-TRENAUNAY

A Síndrome de Klippel-Trenaunay é rara e está associada à malformação congênita dos membros.
Foi descrita em uma publicação de 1900 como uma tríade formada por mancha de pele visualizada como um Hemangioma Plano, hipertrofia do membro afetado e dilatações venosas.
A mancha cutânea varia em extensão e se mostra ao nascimento. A hipertrofia do membro afetado, perna ou braço, se manifesta como um aumento do diâmetro e também do comprimento, ao ser  comparado com o membro não afetado. Alguns pacientes, ao contrário, apresentam hipotrofia do membro.

As veias se dilatam com o passar do tempo, isto é, à medida que o fluxo sanguíneo seja dificultado pela disfunção das válvulas malformadas do sistema venoso.
Alguns pacientes apresentam fístulas  arteriovenosas.

A abordagem terapêutica é analisada individualmente.
As manchas cutâneas podem ser amenizadas com sessões de Dye Laser para evitar a formação de ectasias superficiais da pele as quais sangram com frequência.
O tratamento das ectasias venosas profundas deve ser precedido de um minucioso estudo da rede vascular do membro. A escleroterapia deve ser considerada para tratamento das ectasias, quando possível.
O uso de meias compressivas pode amenizar os sintomas.

Klippel-Trenaunay-Weber

Títulos alternativos; símbolos

KTW SÍNDROME  síndrome de Klippel-Trenaunay; KTS  SÍNDROME ANGIOOSTEOHYPERTROPHY

Citogenética localização: 8q22.3    coordenadas Genômica (GRCh37): 8:101,600,000 - 106200000 (de NCBI)

Fenótipo Relacionamentos genes

Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM 8q22.3 Klippel-Trenaunay-Weber 149000

Sinopse clínica

TEXTO

Características Clínicas

As características da síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber são Hemangiomas cutânea grande com hipertrofia dos ossos e tecidos moles relacionados. O distúrbio se assemelha, clínica e em sua falta de base genética definida, Sturge-Weber ( 185.300 ), e de fato a dois foram associados, em alguns casos ( Harper, 1971 ). Lindenauer (1965) descreveu o irmão ea irmã. Ele sugeriu que quando fístula arteriovenosa também está presente, a doença é distinta da síndrome KTW e pode ser chamado de Parkes Weber, desde Weber (1907) descreveram casos deste tipo, bem como casos aparentemente idênticas às de Klippel e Trenaunay (1900 ) . Lindenauer (1965)também sugeriu que o sistema venoso profundo é atrésico na síndrome KTW e, como corolário, que despindo de varizes é imprudente. Campistol et al. (1988) descreveu uma mulher de 19 anos de idade, afetada, que tinha várias renais hemangiomas pélvicos e aneurisma da artéria renal.Viljoen (1988) analisou as características clínicas da síndrome. Lawlor e Charles-Holmes (1988)descreveu um 25-year-old mulher com síndrome de KTW que teve a vida em risco devido a menorragia hemangioma uterina. Em uma criança com essa síndrome, Mor et al. (1988)observaram hidropsia fetal (edema bruto dos membros, ascite e fígado palpável). O lactente perdido 520 gm de peso nos primeiros 6 dias de vida sem medicação. Muluk et al. (1995)descreveu o caso de um homem de 32 anos de idade, em que a insuficiência pulmonar progressiva foi encontrado para ser repetida devido a embolia pulmonar das malformações venosas profundas associados KTS. Samuel e Spitz (1995) analisou as características clínicas e de gestão de 47 crianças com KTS tratados desde 1970. Hemangiomas e do tecido mole e / ou hipertrofia esquelético estavam presentes em todos os 47 pacientes; varicosidades venosas desenvolvidas em 37 (79%). Nenhum deles tinha evidência clínica de macrofistulous comunicações arteriovenosas. Episódios tromboembólicos em 5 pacientes (11%), e 25 (53%) tromboflebite experiente. A síndrome de Kasabach-Merritt ( 141000 ) foi observada em 21 (45%) e 6 (13%) apresentavam alta saída insuficiência cardíaca. Outras manifestações hematúria em 5 (11%), hemorragia rectal ou cólon em 6 (13%) e sangramento vaginal, vulva, pênis ou em 6 (13%) crianças com hemangiomas viscerais e pélvica. Em 26 pacientes (55%), o tratamento sintomático apenas foi requerido. A cirurgia foi realizada em casos selecionados de complicações do hemangioma, por razões estéticas, e em caso de insuficiência venosa crônica. Apenas uma das quatro crianças que foram submetidos à ressecção de varizes melhorou. Ceballos-Quintal et al. (1996) relataram uma família em que uma criança tinha Hemangiomas pele grande, crescimento excessivo da perna direita, e defeitos cardíacos graves (persistência do canal arterial (ver 607411 ), defeito do septo atrial, prolapso da válvula tricúspide e estenose pulmonar). A sua mãe teve um hemangioma capilar grande no lado esquerdo da parte de trás e desenvolveu varicosidades severas em ambas as pernas. A avó materna desenvolvido varizes graves das pernas em uma idade jovem. Cohen (2000) definiu a síndrome de Klippel-Trenaunay e desafiou quatro concepções freqüentemente encontradas na literatura sobre esse distúrbio. Ele considerou impróprio para adicionar fístulas arteriovenosas para a síndrome e com base nisso para mudar o nome da doença síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber. Apesar de Parkes Weber (como Cohen chamou) e síndrome de Klippel-Trenaunay são semelhantes, malformações venosas lentos de fluxo são predominantes na KTS, enquanto fístulas arteriovenosas são sempre encontrados em Parkes síndrome de Weber. Grande série de pacientes com síndrome de Parkes Weber foram relatados por Robertson (1956) e Young (1988) . O membro envolvido é quente. A cor da malformação vascular cutânea é geralmente mais difusa e rosada do que a observada em KTS.Malformações linfáticas encontrados na KTS não ocorrem na síndrome de Parkes Weber. Cohen (2000) questionou que Sturge-Weber e KTS são a mesma desordem. Cohen (2000) considerado o irmão e irmã afetada descrito por Lindenauer (1965) como o único bem documentados exemplos de KTS numa família. Hall et al. (2007) relataram 6 pacientes com Phakomatosis Pigmentovascularis tipo II, composto de nevo flammeus e manchas mongolian, 2 pacientes foram diagnosticados com síndrome de Klippel-Trenaunay, e 3 tiveram características consistentes tanto com síndrome de Klippel-Trenaunay e de Sturge-Weber síndromes. Houve 4 pacientes com macrocefalia e 1 com microcefalia, 4 pacientes tiveram anomalias do sistema nervoso central, incluindo três com hidrocefalia, 1 com Arnold-Chiari, e 1 com polimicrogiria; três pacientes tiveram retardo mental, e um paciente teve convulsões. Hall et al. (2007)sugeriram que a presença de manchas persistentes, extensas, e aberrante mongolian, as anomalias vasculares da síndrome de Klippel-Trenaunay e de Sturge-Weber síndromes levar a um pior prognóstico.

Herança

Aelvoet et al. (1992) forneceu evidências de que Klippel-Trenaunay ocasionalmente mostra agregação familiar. Além disso, eles encontraram isolado vascular nevos a ser sobre-representados em familiares de pacientes KTS. Happle (1993) sugeriram que o que ele chamou de herança paradominant mais satisfatoriamente explica os resultados. De acordo com este conceito, a KTS seria causada por um defeito genético único. Indivíduos heterozigóticos seria, em regra, fenotipicamente normais e, portanto, o alelo seria transmitido imperceptivelmente através de muitas gerações. O traço só seria expresso quando uma mutação somática ocorreu no alelo normal, numa fase inicial de desenvolvimento embrionário, dando origem a uma população clonal de células, quer homozigóticos ou hemizigótica para a mutação KTS. Um exemplo de um mecanismo genético que pode fazer com que a homozigotia de uma população de células dispostas segundo um padrão em mosaico é recombinação somática.Presumivelmente, envolvimento difuso de todo o corpo não seria possível por causa da inviabilidade de embriões em desenvolvimento a partir de um zigoto homozigótica. Ceballos-Quintal et al. (1996) identificaram uma família em que os sinais clínicos da mãe e avó materna foram interpretados como expressão moderada da síndrome KTW ea árvore genealógica foi pensado para apoiar herança autossômica dominante. Berry et al. (1998) revisam 49 casos de KTS. Todos foram esporádicos. Eles especularam que a doença pode ser devido a uma mutação somática para um factor crítico para a vasculogénese e a angiogénese no desenvolvimento embrionário. Lorda-Sanchez et al. (1998) apresentou uma análise epidemiológica de uma série consecutiva de casos de síndrome KTW identificados no Estudo Colaborativo Espanhol de Malformações Congênitas. Eles encontraram um aumento na idade dos pais e no número de gestações, bem como a ocorrência familiar de hemangiomas. Estas observações sugerem uma contribuição genética para a ocorrência da síndrome KTW. Embora o efeito do aumento da idade do pai sobre a origem de mutações germinativas espontâneas está bem documentado para condições dominantes, condições esporádicos que provavelmente são causados ​​por mosaicismo somático não é suposto mostrar a idade dos pais avançado. O aumento da idade dos pais seria consistente com o modelo de herança paradominant. Estudos epidemiológicos de retinoblastoma, um exemplo clássico do modelo 2-hit de Knudson, têm mostrado uma associação de idade avançada dos pais com o evento primeira mutação nas células germinativas em retinoblastoma hereditário esporádico ( DerKinderen et al., 1990 ), mas nenhuma evidência de risco factores relacionados com a mutação somática segundo ( Matsunaga et al., 1990 ).

Citogenética

Whelan et al. (1995) relataram o caso de uma menina com síndrome de KTW associada a uma translocação recíproca: t (5; 11) (q13.3; p15.1). Isto levantou a possibilidade de que esta doença é devida a um defeito de um único gene, e que o gene está localizado no 5q ou p11. Ao nascer um hemangioma capilar do braço direito e uma anomalia vascular do tronco esquerda com extensão para a coxa esquerda foi notada. Na idade de 3 meses, a mãe do paciente observou que o segundo dedo do pé direito era maior do que dedo do pé esquerdo correspondente. Posterior progressão para hipertrofia perna direita foi observado nos primeiros 5 anos de vida. Timur et al.(2004) identificaram um de novo cromossomo supranumerário anel em um paciente com deficiência mental leve, longa afinando dedos, pés alongados e finos, e KTS. O cromossoma marcador anel verificou-se ser em mosaico, presente em 24% das células, e foi mostrado ser derivado de cromossoma 18, r (18). FISH foi utilizado para definir os pontos de interrupção envolvidos na formação da r (18). O ponto de interrupção 18p foi localizado a menos de 10 cm do centrômero, o ponto de interrupção 18q foi localizado entre o centrômero e clone BAC 666n19 (GenBank AC036178 ), representando uma região de menos de 40 kb. Os dados sugerem que o r (18), principalmente originado a partir de 18p, com uma dimensão estimada de menos de 10 cm. de novo A translocação t (8; 14) (q22.3; q13), relatado por Timur et al. (2000) eWang et al. (2001) , aponta para um par de cromossomas diferentes daqueles focados em porWhelan et al. (1995) como o possível local do gene de Klippel-Trenaunay. Wang et al. (2001)usou FISH para definir os pontos de interrupção em 8q22.3 e 14q13 em relação a marcadores específicos e sugeriu que o estudo forneceu a base para o mapeamento fino e clonagem final de um novo gene ou vascular em 8q22.3 14q13. Tian et al . (2004) caracterizaram o ponto de interrupção da translocação de um doente com síndrome de Klippel-Trenaunay descrito porWhelan et al. (1995) identificaram o gene e VG5Q ( 608,464 ). A translocação cromossómica resultou em 3 vezes a expressão aumentada de VG5Q, sugerindo que o t (5, 11) a translocação pode ser um defeito genético funcional que pode conduzir à sobre-expressão de VG5Q e resultam na angiogénese aumentada.

Diagnóstico

Por exame de ultra-som, Christenson et al. (1997) fez o diagnóstico pré-natal da síndroma de KTW complicada por insuficiência cardíaca congestiva fetal precoce. O curso de pós-natal foi complicada por Kasabach-Merritt síndrome ( 141.000 ) de trombocitopenia devido ao consumo de plaquetas dentro do hemangioma. Ressuscitação cardiopulmonar neonatal e amputação de membros foram necessários.

Genética Molecular

Sperandeo et al. (2000) descreveram uma família em que um primo tinha síndrome KTW eo outro tinha síndrome Beckwith-Wiedemann (BWS; 130.650 ). Os probandos, filhos de duas irmãs, mostrou relaxamento do maternal IGF2 ( 147.470 imprinting), embora eles herdaram diferentes 11p15.5 alelos de suas mães e não mostrou qualquer reorganização cromossomo. O paciente com BWS também exibida hipometilação do KvDMR1, uma ilha de CpG metilada maternalmente dentro de um intrão do gene KVLQT1 ( 607,542 ). O irmão do probando afetado BWS tinham o mesmo materna e paterna 11p15.5 haplótipo com seu irmão, mas o local foi KvDMR1 normalmente metilado. A metilação do gene H19 ( 103,280 ) foi normal em ambos os probandos e BWS síndrome KTW. Ligação entre o gene do receptor de IGF2 (IGF2R; 147280 ) e o crescimento excessivo de tecido foi excluída. Estes resultados levantam a possibilidade de que um modificador de defeito ou não ligado ao gene regulador 11p15.5 causou um espectro de alterações epigenéticas no desenvolvimento precoce da linha germinativa ou de ambos os primos, que vão desde a relaxação de imprinting IGF2 no probando KTW síndrome de perturbação, tanto do expressão impressa de IGF2 e a metilação de imprinted KvDMR1 no probando BWS. Os dados indicaram que a perda de imprinting IGF2 não está necessariamente ligado à alteração da metilação nas KvDMR1 ou H19 loci e apoia a noção de que a sobre-expressão IGF2 está envolvido na etiologia da hipertrofia do tecido observada em desordens overgrowth diferentes, incluindo síndroma de KTW. Tian et al . (2004) identificaram um heterozigoto glu133-de-lys substituição (E133K) não conservativas no gene VG5Q ( 608464 ) em 5 de 130 indivíduos não aparentados com Klippel-Trenaunay e nenhum dos 200 controles. Em vários ensaios in vitro, Tian et ai. (2004) mostraram que VG5Q portador da mutação E133K agiu como um factor angiogénico potente mais do que a proteína de tipo selvagem, sugerindo que se trata de uma mutação de ganho de função. Os autores sugeriram que VG5Q pode ser um gene de susceptibilidade para KTS. Em contraste, Barker et al. (2006) identificaram uma mudança E133K heterozigótico em 9 (3,3%) de 275 controlos saudáveis. Um dos 24 pacientes com uma síndrome de supercrescimento assimétrica, mas não KTS, realizada a substituição E133K, mas a mãe não afetado do paciente também realizou a substituição. Barker et al. (2006)concluíram que E133K é um polimorfismo e não causa KTS. Gutierrez et al. (2006) identificaram uma substituição E133K heterozigose em 17 (2,2%) de 768 indivíduos não relacionados de controle de espanhóis e três (1,3%) de 223 pacientes ou pais de pacientes com síndromes supercrescimento, nenhum dos quais tinha síndrome de Klippel-Trenaunay. Os autores concluíram que E133K é um polimorfismo. Kurek et al. (2012) encontraram mosaicismo somático para uma mutação sem sentido no gene PIK3CA ( 171,834 ), em doentes com síndrome do cravo ( 612,918 ), uma doença de hipercrescimento com características que se sobrepõem às das síndromes KTW. Análise do tecido lesional de 15 pacientes que tinham sido diagnosticados com a síndrome de KTW revelou mosaicismo somático para uma mutação missense no PIK3CA (H1047R; 171.834,0001 ) em 3 deles.

Veja também:

Brooksaler (1966) ; Furukawa et al. (1970) ; Koch (1956) ; Servelle (1985) ; Viljoen et al. (1987)

REFERÊNCIAS

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