MAPLE Doença do Xarope de Bordo

MAPLE doença do xarope

Títulos alternativos; símbolos

MSUD  de cadeia ramificada KETOACIDURIA  de cadeia ramificada ALPHA-ceto ácido desidrogenase  BCKD DEFICIÊNCIA  KETO DEFICIÊNCIA descarboxilase do ácido

Outras entidades representadas neste post:

MAPLE doença do xarope, CLASSIC, INCLUÍDOS

MAPLE doença do xarope, Intermediário, INCLUÍDOS  MAPLE doença do xarope, intermitente, INCLUÍDOS  MAPLE doença do xarope, tiamina-responsivos, INCLUÍDOS  MAPLE doença do xarope, E3-deficiente, com acidose láctica, INCLUÍDOS  MAPLE doença do xarope, TIPO IA, incluído; MSUD1A INCLUÍDO  MAPLE doença do xarope, tipo IB, incluído; MSUD1B INCLUÍDO  MAPLE doença do xarope, TIPO II, incluído; MSUD2 INCLUÍDO  MAPLE doença do xarope, tipo III, incluído; MSUD3 INCLUÍDO  desidrogenase lipoamida, acidose láctica devido à  acidose láctica, infantil congênito, devido à deficiência de LAD, INCLUÍDOS  desidrogenase DIHYDROLIPOAMIDE INCLUÍDO  DEFICIÊNCIA LDN, INCLUÍDOS

Gene Relacionamentos fenótipo

Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 1p21.2 Doença do xarope de bordo, tipo II 248600 DBT 248610 6q14.1 Doença do xarope de bordo, tipo Ib 248600 BCKDHB 248611 7q31.1 Doença do xarope de bordo, do tipo III 248600 DLD 238331 19q13.2 Doença do xarope de bordo, do tipo Ia 248600 BCKDHA 608348

Sinopse clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque doença do xarope de bordo (MSUD) pode ser causada por homozigose ou composto mutação heterozigótica em pelo menos quatro genes: BCKDHA ( 608348 ) em 19q13 do cromossomo, BCKDHB ( 248611 ) em 6q14 do cromossomo, DBT ( 248610 ) em 1p21 cromossômicas, e de LDN ( 238331 ) em 7q31 cromossômicas. Estes genes codificam os componentes catalíticos de cadeia ramificada complexo desidrogenase de alfa-ceto ácido (BCKD), que catalisa o catabolismo dos ácidos de cadeia ramificada, leucina, isoleucina, e valina.

Nomenclatura

Doença do xarope de bordo causada por mutações no gene da subunidade alfa-E1 é referido como o tipo MSUD IA; aquela causada por uma mutação no gene da subunidade beta-E1 como tipo IB, que é causada por defeitos no gene da subunidade E2 de tipo II , e que é causada por defeitos na subunidade E3 do tipo III. O complexo BCKD também contém duas enzimas reguladoras, uma cinase e fosforilase. Formas adicionais identificados por mutações no quinase específica e fosfatase específica poderia ser designado como tipos IV e V, os tipos, respectivamente ( Chuang e Shih, 2001 ).

Descrição

As principais características clínicas da doença do xarope de bordo são retardo mental e física, problemas de alimentação, e um odor de xarope de bordo na urina. Os ceto-ácidos dos ácidos de cadeia ramificada estão presentes na urina, o que resulta de um bloco na descarboxilação oxidativa. Há cinco subtipos clínicos de MSUD: forma neonatal do "clássico" grave, uma forma de "intermediário", uma forma "intermitente", uma "tiamina-responsivo forma ', e um' E3-deficiente com acidose láctica" formulário. Todos estes subtipos pode ser causada por mutações em qualquer um dos quatro genes acima mencionados, excepto para a forma E3-deficiente, o que é causado apenas por uma mutação no gene E3.

Características Clínicas

Clássico grave MSUD Menkes et al. (1954) relataram uma síndrome familiar em que quatro irmãos tinham disfunção progressiva infantil cerebral associado com uma substância urinário incomum. Início na primeira semana de vida, com a morte aos 3 meses de idade. A urina tinha um cheiro parecido com xarope de bordo. Referindo-se a síndrome como "doença da urina do xarope de bordo," Westall et al. (1957) descobriram que os níveis de cadeia ramificada de aminoácidos, leucina, isoleucina, e valina, eram grandemente elevada. Menkes (1959) isolaram e identificaram os ácidos correspondentes ceto na urina dos pacientes afectados, sugerindo que as vias catabólicas do de cadeia ramificada, aminoácidos foram bloqueados no passo de descarboxilação. Dancis et al. (1960) , também referido como a desordem "de cadeia ramificada ketoaciduria. ' Em MSUD clássico, que é a forma mais comum da doença, 50% ou mais dos cetoácidos são derivados a partir de leucina, e a actividade do complexo BCKD é inferior a 2% do normal. Recém-nascidos afetados parecem normais no nascimento, com desenvolvimento de sintomas entre 4 e 7 dias de idade. As crianças mostram letargia, perda de peso, desarranjo metabólico e sinais neurológicos progressivos de alterar hipotonia e hipertonia, refletindo uma encefalopatia grave. Convulsões e coma ocorrem normalmente, seguido de morte se não for tratada ( Chuang e Shih, 2001 ). Wong et al. (1972) relataram um caso de MSUD clássico. DiGeorge et al. (1982) fez importantes observações sobre o curso da MSUD clássico nos primeiros 4 dias de vida, quando uma criança afetada estava em uma dieta desprovida de cadeia ramificada de aminoácidos. Embora os ácidos de cadeia ramificada foram normais em sangue do cordão umbilical, o soro de leucina foi significativamente elevado por 4 a 14 horas de idade, e depois aumentou progressivamente, o que permite um diagnóstico preciso e precoce. No entanto, Shih (1984) enfatizou que MSUD clássico pode ser perdida no teste do pezinho por causa do lento aumento dos níveis de leucina no sangue. Frézal et al. (1985) observaram uma família em que duas formas diferentes de MSUD ocorreu na mesma família. O proposita tinha uma forma aguda neonatal; duas de suas irmãs tinha uma forma quase assintomática que os autores pensaram representado heterozigose composta para o mutante clássico e uma variante parcial. O probando não respondeu a tiamina. Kaplan et al. (1989) descreveu teste psicotécnico em 9 meninas e sete meninos com MSUD. Eles concluíram que o tratamento prospectivo ou início de melhora significativamente o resultado intelectual e que o controle pobres bioquímica pode afetar negativamente o desempenho. Van Calcar et al. (1992) descreveu uma mulher de 25 anos de idade, com o clássico MSUD que foi diagnosticado com a idade de 11 dias e foi tratado com restrições alimentares. Ela foi seguida de perto durante a gravidez, com a entrega de um bebê saudável, cujo comprimento e peso estavam no percentil quinto.Intermediário MSUD Schulman et al. (1970) descrita pela primeira vez intermediário MSUD em um paciente de 19 meses de idade, que estava sendo avaliado para o retardo mental.Ela teve crescimento físico normal, mas atraso grave de desenvolvimento. Ela tinha acidose sistêmica leve e os níveis marcadamente elevados de plasma de cadeia ramificada e os aminoácidos urinários ácidos de cadeia ramificada ceto. A restrição de proteínas foi eficaz, mas tiamina administração não era. O paciente tinha 15 a 25% de actividade residual BCKD em leucócitos e fibroblastos. Kalyanaraman et ai. (1972) relataram dois pacientes com a forma intermediária de MSUD manifestando-se como comportamento hipercinético e retardo mental. Chhabria et al. (1979) relataram um recém-nascido que se apresentou com oftalmoplegia e mais tarde foi encontrado para ter MSUD intermediário com atividade residual BCKD complexo. Eles observaram que dois casos semelhantes com MSUD e oftalmoplegia já havia sido relatado. Gonzalez-Rios et al. (1985) relataram um menino com intermediário MSUD que apresentou na idade de 10 meses em coma ketoacidotic, com uma história de irritabilidade, má alimentação e crescimento e atraso no desenvolvimento.cadeia ramificada restrição de aminoácidos resultou em crescimento e desenvolvimento normais pela idade de 42 meses, mas de tiamina não foi eficaz. Os autores determinaram que o defeito estava na actividade catalítica do componente E1 do complexo BCKD, mas houve alguma actividade enzimática residual. Schadewaldt et al. (2001) determinou-oxidação de todo o corpo L-leucina em pacientes com DXB. Em 4 pacientes com MSUD clássico, L-leucina oxidação era demasiado baixa para ser medida. Em 2 fêmeas com uma variante mais grave da doença, a L-leucina a oxidação foi de cerca de 4% do controle. Em seis variantes mais suaves, incluindo os intermediários, as estimativas de residual de corpo inteiro oxidação L-leucina variaram de 19 a 86% (59 + / - 24%) de controlo, e eram substancialmente mais elevado do que o residual de cadeia ramificada de ácido 2-oxo- actividades de desidrogenase complexos em fibroblastos dos pacientes (10 a 25% do controlo). Intermitente MSUD Morris et al. (1961) relataram uma fêmea de 24 meses de idade, com MSUD intermitente. Ela era assintomático até a idade de 16 meses, quando ela tinha ataxia episódica recorrente, letargia, semicoma, e elevado urinário aminoácidos de cadeia ramificada ceto seguintes otite média. Da mesma forma, seu irmão mais novo era normal até cerca de 10 meses de idade, quando ele teve um episódio agudo. Restrição de proteínas na dieta era eficaz (ver tambémMorris et ai., 1966 ). Em dois irmãos de cada uma das duas famílias, Dancis et al. (1967) observaram MSUD intermitente. As crianças sofria de uma desordem neurológica transitória associada com elevação de cadeia ramificada de aminoácidos e cetoácidos na urina, bem como um odor característico para a urina. Um irmão de cada família morreu durante um ataque. Início tardio de sintomas e de normalidade clínica entre os ataques diferenciados a condição de MSUD clássico. Além disso, o nível de actividade dos leucócitos BCKD complexo parece ser maior do que na forma clássica da doença. Duas famílias norueguesas com a forma intermitente foram descritos por Goedde et al. (1970) . Eles observaram que, na forma intermitente, apenas um dos pais mostra a diminuição da atividade da enzima. Van der Horst e Wadman (1971) descreveu de forma intermitente com episódios graves de acidose com retardo mental, que foi parcialmente revertidos em terapia nutricional. Outros casos de MSUD intermitente foram relatados por Kiil e Rokkones (1964) , Valman et al.(1973) , e indo et al. (1988) . Tiamina-responsive MSUD Scriver et al. (1971) descreveram uma variante na qual o MSUD hyperaminoacidemia foi completamente corrigida por cloridrato de tiamina (10 mg por dia) com a restrição dietética (ver também Scriver et al., 1985 ). Duran et ai. (1978) e Duran e Wadman (1985) relatou o tratamento bem sucedido de MSUD com administração de tiamina. Chuang et al. (1982) descobriram que a actividade complexo BCKDH de tiamina-sensível MSUD é de cerca de 30 a 40% da taxa normal.Outros estudos mostraram que o defeito primário na tiamina-sensível MSUD é reduzida afinidade do mutante para BCKD pirofosfato de tiamina. Em 2 casos de resposta à tiamina MSUD administração, Zhang et al. (1990) encontrou que a sequência do gene para a subunidade alfa-E1 estava normal. O resultado foi considerada consistente com a qualquer uma das seguintes possibilidades: que o local de ligação de tiamina envolve a subunidade beta-E1, que o local de ligação é em E1-alfa, mas de uma mutação em outro lugar no complexo altera a afinidade de ligação da tiamina local por uma interação alostérica, ou que a resposta clínica à tiamina é devido à estabilização da enzima que tem uma mutação em um ou outro do E1-beta ou da proteína E2. E3-Deficiente MSUD com acidose láctica tipo MSUD E3-deficiente, ou MSUD III, apresenta uma deficiência combinada de desidrogenase de cadeia ramificada de ácido alfa-ceto, piruvato desidrogenase e alfa-ceto glutarato desidrogenase complexos. Este é o resultado de E3 sendo um componente comum a todos os três complexos de multienzimático mitocondriais ( Chuang e Shih, 2001 ). Robinson et al. (1977) relataram uma criança do sexo masculino, nascido de caucasianos primos de primeiro pais, que morreram em 7 meses com a deterioração neurológica progressiva e acidose metabólica persistente. Ele estava bem até a idade de 8 semanas, quando ele de repente ficou doente com respiração forçada irregular, aumento do tônus ​​muscular, atrofia óptica bilateral, e acidose metabólica. Ele tinha piruvato no sangue elevados, lactato, alfa-cetoglutarato, e de cadeia ramificada, aminoácidos, bem como a hipoglicemia ocasional. Tiamina terapia era de nenhum benefício. Análise post-mortem mostrou tecido deficiência do complexo piruvato desidrogenase e, especificamente, da desidrogenase dihydrolipoyl, E3 ou. Robinson et al. (1981) relatou um outro caso semelhante. Os pais foram normais em ambos os casos, mas os pais de um paciente a diminuição da atividade da enzima em cerca de 30 a 42% do normal, apoiando herança recessiva. Uma deficiência desta enzima primário tinha sido sugerido como o defeito básico na ataxia de Friedreich ( 229300 ), mas Robinson et al. (1981) concluíram que a deficiência na ataxia de Friedreich é provavelmente um fenómeno secundário. No caso de deficiência de E3, Matalon et al. (1981) descobriram que a administração oral de ácido lipóico resultou na quase completa remoção de acidúria orgânica anormal e acidemia láctico e pirúvico, com melhoria clínica. O paciente teve hipotermia neonatal, deficiência de crescimento, e acidose metabólica. Em cultura de fibroblastos, o componente de E3 foi de 23% da média dos controlos. Munnich et al. (1982) relataram uma menina de 6 meses de idade, com vômitos, hipotonia e retardo motor que tinha combinado características químicas de acidose láctica, doença da urina do xarope de bordo, e acidúria cetoglutárico. E3 atividade foi reduzida. Sakaguchi et al. (1986) descreveram um paciente com deficiência de MSUD E3. Na primeira semana de vida, leucina sanguínea do paciente mostrou-se 5 mg / dl, mas o paciente foi deixada com uma dieta normal. Com a idade de 6 meses, ele exibiu hipotonia e mínimos movimentos distônicos dos membros superiores. Ele tinha níveis plasmáticos elevados de piruvato, alfa-cetoglutarato, e de cadeia ramificada, aminoácidos e alfa-ceto-ácidos. A excreção urinária de estes ácidos ceto e os seus metabolitos foram também elevadas. Aos 7 meses de idade, o doente foi submetido a uma dieta restrita de cadeia ramificada de aminoácidos, resultando na melhoria de alguns parâmetros bioquímicos e de desenvolvimento. O paciente morreu com a idade de 21 meses, depois de um episódio ketoacidotic. O total de piruvato desidrogenase actividade complexa de células do paciente foi de 10 a 30% das células de controlo. Piruvato desidrogenase (E1) e dihydrolipoamide acetiltransferase (E2), as actividades foram normais em músculos do paciente, mas a atividade E3 não era detectável em ambos os espécimes do músculo ou do fígado obtidos em autópsias. Craigen (1996) descreveram um bebé de 6 meses de idade que apresentou com hipotonia, acidose ketolactic, e uma ressonância magnética do cérebro que mostrou encephalomyelopathy necrotizante subaguda consistente com síndrome de Leigh (LS; 256.000 ). Análise enzimática demonstrou deficiência de desidrogenase de lipoamida. O tratamento com o ácido lipóico e mais tarde com dicloroacetato levou a um declínio significativo, mas transitória nos níveis séricos de lactato, mas não melhora clínica.Shaag et al. (1999) estudaram 13 pacientes com deficiência E3 originários de sete famílias judaica ashkenazi. Sua doença foi caracterizada por ataques recorrentes de vômitos, dor abdominal, e encefalopatia acompanhado por transaminases hepáticas, tempo de protrombina e, ocasionalmente associados láctico e ketoacidemia ou com mioglobinúria. Dois pacientes que apresentaram no período neonatal sofreu dano neurológico residual com déficit de atenção / hiperatividade, ataxia leve, incoordenação motora, hipotonia muscular e fraqueza. Nove pacientes que apresentaram na infância ou na idade adulta sofreu de fadiga de esforço entre os episódios de descompensação, mas eram de outra forma assintomática. Dois pacientes morreram por causa de acidose metabólica intratável e falência de múltiplos órgãos. Em todos os pacientes E3 actividade foi reduzida para 8 a 21% do valor de controlo no músculo ou linfócitos. Em 4 pacientes testados, a proteína E3 no músculo foi reduzido para 20 a 60% do controle. Num paciente com deficiência de E3 com acidose láctica, Grafakou et al. (2003) identificaram heterozigosidade composto por mutações no gene DLD ( 238331,0007 e 238331,0008 ). Um ano após a apresentação, o paciente desenvolveu um episódio de AVC-como, e ressonância nuclear magnética cerebral mostrou hiperintensidade simétrica consistente com síndrome de Leigh. Desidrogenase Dihydrolipoamide e atividades piruvato desidrogenase complexas eram normais em fibroblastos mas diminuiu no músculo para 29% e 14% dos menores controles, respectivamente.Chá Fenugreek Em um relatório da Tunísia, Monastiri et al. (1997) observou que, desde o xarope de bordo é em grande parte desconhecido por populações do Mediterrâneo, o odor da urina na DXB é mais uma reminiscência de feno-grego (Trigonella foenum graecum L.) do que de xarope de bordo. Grãos de feno-grego são tradicionalmente utilizadas pelas populações mediterrânicas como uma infusão de doentes ( Boukef et al., 1982 ), e do seu cheiro desagradável e perfumado é bem conhecido na área. Monastiri et al. (1997) sugere que os médicos nos países mediterrânicos deve ter em mente que um odor de urina com fenugreek angústia neurológicas em recém-nascidos, sem história de ingestão de feno-grego pela mãe do bebê, deve levantar a suspeita de MSUD. Sewell et al. (1999) descreveram um caso de "doença da urina do xarope de bordo pseudo-" causado por beber chá de feno-grego. O bebé de 5 semanas de idade egípcia teve um episódio de 10 minutos de inconsciência enquanto a beber chá engarrafado. Ele recuperou-se espontaneamente, mas os pais, no entanto, procurou atendimento médico. No exame, a criança foi encontrada para exalam um aroma semelhante ao da Maggi (um condimento largamente disponível), e uma amostra de urina espontaneamente anulado tinha um aroma semelhante. Os pais indicaram que a criança tinha sido dada chá de ervas (Helba chá) de reduzir a flatulência e prevenir a febre.Este chá contém sementes de feno-grego. As análises de urina da criança revelou a presença de sotolone, o composto responsável pelo aroma de doença do xarope de bordo (Podebrad et al., 1999 ). Chá preparado a partir de sementes de feno-grego foi encontrado para conter sotolone. Bartley et al. (1981) relataram um caso semelhante. Desde chás de ervas são populares como remédios caseiros, particularmente em países do Oriente Médio, os médicos devem ter cuidado quando são apresentados com crianças jovens desses países, para evitar investigações desnecessárias e dispendiosas.

Gestão Clínica

Bodner-Leidecker et al. (2000) relataram um paciente com MSUD clássico que teve transplante de fígado na idade de 7 anos devido a uma falha hepática terminal desencadeada por uma infecção por hepatite A. O paciente foi mantido com uma dieta sem restrições, e as concentrações plasmáticas de cadeia ramificada de L-aminoácidos e 2-oxo-se estáveis, mas em níveis moderadamente elevados (2 - 3 vezes a do controlo). L-aloisoleucina concentrações, no entanto, manteve-se notavelmente elevada (maior do que 5 vezes de controle).Catabolismo in vivo mostraram taxas normais de L-leucina e eliminação aloisoleucina. Bodner-Leidecker et al. (2000) sugeriram que o fornecimento de substrato melhorada a partir de fontes extra-hepáticas foi responsável pela elevação das concentrações plasmáticas. Morton et al. (2002) relataram 35 pacientes com menonitas MSUD e homozigotia para a mutação Y393N ( 608348,0001 ) no gene BCKDHA e um paciente não Mennonite que foi heterozigoto composto para a mutação Y393N e uma mutação splice-site. Dezoito neonatos afetados foram identificados entre 12 e 24 horas de idade, usando a análise de aminoácidos do plasma ou sangue total coletado em papel de filtro. Nenhuma das crianças identificadas antes de 3 dias de idade e geridos de acordo com o protocolo sugerido pelos autores ficou doente durante o período neonatal. MSUD foi diagnosticado após os 3 dias de 18 crianças, todos os quais tiveram a bordo característica xarope de odor e teve déficits neurológicos, incluindo distonia, convulsões e edema cerebral. Acompanhamento de todos os 36 pacientes mostrou que a taxa global de hospitalização após o período neonatal foi de apenas 0,56 dias por paciente por ano (25% dos quais foram explicados por 2 pacientes), e todos mostraram uniformemente bons resultados de desenvolvimento. Quatro pacientes desenvolveram com risco de vida edema cerebral como uma consequência da infecção e intoxicação metabolismo, mas todos recuperados. Morton et al. (2002) apresentaram um protocolo detalhado para o tratamento MSUD que foi desenhado para inibir o catabolismo de proteína endógena, sustentar a síntese da proteína, evitar as deficiências de aminoácidos, e manter a osmolaridade do soro normal. Os autores enfatizaram a importância do diagnóstico nos primeiros dias de vida e concluiu que MSUD clássico pode ser bem gerida para permitir que um curso benigno neonatal, crescimento e desenvolvimento normais, e as taxas de hospitalização baixos.

Heterogeneidade

A heterogeneidade genética Lyons et al. (1973) procurou heterogeneidade genética na doença do xarope de bordo pelo estudo de heterocariontes derivados de cultura de fibroblastos de pacientes diferentes.Fibroblastos de um paciente de forma consistente complementado os de outros pacientes particulares, aumentando o nível de BCKD. Correlação com expressão clínica não poderia ser feita. Singh et al. (1977) e Jinno et al. (1984) da mesma forma que a análise complementação de responder à questão da heterogeneidade genética. Jinno et al. (1984) demonstraram a utilidade de linhas de células linfóides em tais estudos e descobriram dois grupos de complementação. Ao contrário dos anteriores dois estudos, os dois grupos correspondem a grupos clínicos: 3 linhas celulares foram obtidas de pacientes com o tipo de variante e 2 eram de pacientes com o tipo clássico. Indo et ai. (1988) encontram-se alterados BCKDH atividade da enzima complexa e cinética que pareciam corresponder com fenótipo MSUD: tipos de clássico, intermediárias e intermitentes de MSUD demonstraram níveis crescentes de atividade complexa, e foram associados à cinética sigmoidal, quase sigmoidal, e hiperbólico, respectivamente . pela análise de transferência do Norte e Oeste do E1-alfa e proteínas E2 em culturas de células de pacientes com DXB 7 não relacionados, Fisher et al. (1989) demonstraram vários fenótipos moleculares distintas de acordo com o conteúdo de mRNA e proteína de subunidade, demonstrando a complexidade genética dos MSUD.

Genética Molecular

Mutações no gene da subunidade alfa-E1 Num paciente com MSUD clássico, {87,89: Zhang et al. (1989,1991)} identificada uma mutação no gene que codifica a subunidade alfa-E1 ( 608348,0001 ). Chuang et al. (1994)depois de uma segunda mutação identificada no gene BCKDHA neste doente ( 608348,0002 ). Cada pai heterozigoto para uma das mutações. Em 3 de 4 alheios hispano-mexicana pacientes com intermediária MSUD, Chuang et al. (1995) identificaram uma mutação homozigótica no gene BCKDHA ( 608348,0003 ). O quarto paciente era homozigótico para a mutação diferente no mesmo gene ( 608348,0004 ). Patel e Harris (1995) forneceu uma representação esquemática de mutações de ponto 7, 1 pequena deleção, inserção e uma pequena relatado no gene BCKDHA. Mutações no E1 -beta gene da subunidade Em um paciente com doença da urina do clássico xarope de bordo, Nobukuni et al. (1991)identificaram uma deleção de 11 pb do exão 1 homozigótica do gene E1-beta ( 248611,0001 ). Em 6 de 7 pacientes judeus Ashkenazi com o clássico MSUD, Edelmann et al. (2001)identificou homozigotia ou heterozigotia composto para a mesma mutação no gene BCKDHB (R183P; 248611,0002 ). Os autores descobriram que aproximadamente 33% (10 de 34) das famílias com MSUD seguido em sua clínica em Nova York eram de ascendência judaica Ashkenazi. Em grande escala de triagem população de judeus Ashkenazi indivíduos com a mutação R183P revelou que a frequência da portadora do alelo mutante foi de aproximadamente 1 em 113 pessoas. Em três pacientes não relacionados com israelitas clássico MSUD, Chuang et al. (2004) identificaram homozigotas ou heterozigotas composto mutações no gene BCKDHB ( 248611,0003 - 248611,0006 ). Estudos de expressão funcional em E. coli mostraram que as diferentes mutações apresentam expressão variável, mas nenhuma actividade enzimática residual. Mutações no gene de componente E2 Em um caso clássico de MSUD, Herring et ai. (1991) identificaram uma deleção de 124 pb no gene que codifica o componente DBT E2 do complexo BCKDH ( 248610,0001 ). Em uma linha de células de um paciente com tiamina-sensível MSUD, Fisher et al. (1991) identificaram heterozigosidade composto por mutações no gene da DBT ( 248610,0002 e 248610,0003 ). Em vários pacientes japoneses com a forma intermediária de MSUD, Tsuruta et al. (1998) identificou homozigotia ou heterozigotia composto por mutações no gene da DBT ( 248610,0005 -248610,0008 ). Mutações no gene E3 Componente Num doente com a deficiência de desidrogenase dihydrolipoyl ou MSUD3, relatado por Sakaguchi et al. (1986) , Liu et al. (1993)demonstraram heterozigose composta para mutações missense no gene DLD ( 238331,0001 e 238331,0002 ). Entre 13 pacientes afetados de 7 famílias judaica ashkenazi com LAD deficiência, Shaag et al. (1999) identificaram uma mutação ( 238331,0006 ) no gene DLD em 12 dos 14 alelos mutados. Os outros dois alelos tinha uma mutação de inserção previamente identificado ( 238331,0003 ).

Genótipo / fenótipo Correlações

Nellis et al. (2003) avaliado e comparado o curso clínico dos 11 pacientes não relacionados com MSUD, incluindo 3 com mutações no gene da alfa-E1, 5 com mutações no gene E1-beta, e 3 com mutações no gene E2 (2 foram sibs) . Todos tinham actividade BCKD residual inferior a 3% dos valores de controlo. Todos os pacientes excepto 2, 1 com E1-alfa e 1 com uma mutação E1-beta, havia episódios documentados de descompensação metabólica. QI maior que 90 foi observada em 70% dos pacientes. Os pacientes com mutações no gene da alfa-E1 tendiam a ter diminuído QI comparados a outros pacientes. Em geral, no entanto, os resultados indicaram que não houve impacto significativo de um local para outro mutante para determinar o resultado clínico. O fator mais importante na determinação do resultado foi a identificação precoce e instituição de uma dieta rica em proteínas modificadas. Entre 15 pacientes com formas variantes de MSUD, Flaschker et al. (2007) descobriram que os fenótipos mais graves tende a estar associada com mutações no gene BCKDHA, ao passo que as variantes mais leves tendem a ser associados com mutações nos genes BCKDHB e DBT.

Genética de Populações

Em um celular, a população urbana predominantemente branca de New England, Levy (1973) encontrou uma freqüência de MSUD de 1 em 290.000 em triagem neonatal. A frequência mais elevada de MSUD foi observada entre os menonitas velha ordem da Pensilvânia ( Auerbach e DiGeorge, 1973 ; Naylor, 1980 ; Marshall e DiGeorge, 1981 ). Em menonitas conservadores do leste da Pensilvânia, clássico MSUD tem uma freqüência tão alta quanto 1 em 176 nascimentos ( DiGeorge et al., 1982 ). Matsuda et al. (1990)demonstraram o defeito específico nos casos menonitas (ver 608.348,0001 ). Chuang e Shih (2001) observaram uma incidência mundial de MSUD de 1 em 185.000 nascidos vivos.Usando ensaios de complementação em células de 63 indivíduos com diagnóstico clínico MSUD, Nellis e Danner (2001) verificou que 33% dos casos foram causadas por mutações no gene E1-alfa, 38% por mutações no gene E1-beta, e de 19% por mutações no gene E2. Dez por cento das linhas celulares testadas tiveram resultados ambíguos, mostrando nenhuma complementação ou restauração da atividade com dois produtos de genes. Em 11 crianças com MSUD de uma comunidade cigana no sul de Portugal, Quental et al. (2008)identificaram uma deleção homozigótica 1-bp (117delC; 608248,0009 ) no gene BCKDHA. Por meio de análise de haplótipos, Quental et al. (2009) mostraram que a mutação é uma mutação 117delC fundador em Português ciganos com uma frequência de portadora estimada como sendo de 1,4%. Um paciente não relacionado espanhol com a eliminação, que não era de origem cigana não compartilham o haplótipo, indicando que ocorreu de forma independente. A eliminação ocorre dentro de um intervalo de poli-C, e pode representar um ponto de acesso mutação no gene BCKDHA.

Em bezerros Hereford entrevistados com doença do xarope de bordo, Zhang et al. (1991) demonstraram uma substituição C-à-T no gene E1-alfa, que introduziu um codão de paragem para o péptido lider da proteína. Gortz et al. (2003) descobriram que a atividade espontânea na rede primária dissociadas neurônios de rato embrionárias foi reversivelmente reduzida ou bloqueada por leucina extracelular aumento ou alfa-ketoisocaproate de uma forma dose-dependente. Em contraste, o potencial de repouso, as correntes de membrana diferentes, e de cálcio intracelular foram afectadas pelas substâncias. Gortz et al. (2003) concluíram que uma anormalidade de libertação ou desequilíbrio da concentração de glutaminérgicos / GABAérgica neurotransmissores faz com que a disfunção neuronal aguda na doença do xarope de bordo. Num grande N-etil-N-nitroso-ureia (ENU) programa de mutagénese induzida por rato, Wu et al. (2004) identificaram um fenótipo caracterizado por elevação notável dos níveis séricos de aminoácidos de cadeia ramificada e um aumento moderado da arginina. Clinicamente, os ratinhos afectados também mostrou déficit de crescimento, fraqueza, diminuição do movimento espontâneo, e cabelos finos, características observadas em humanos com doença do xarope de bordo. Nos ratinhos afectados, Wu et al. (2004) identificaram uma transição de T-C-homozigótica no 5-prime sequência de consenso de splicing local do exão 2 e intrão 2 do gene Bcat2 ( 113530 ), o que resulta na deleção do exon 2. RT-PCR mostrou marcadamente quantidades reduzidas de Bcat2 mRNA no músculo e no fígado em comparação com os controlos. Os autores observaram que exon 2 contém a seqüência líder mitocôndria. Uma dieta pobre em aminoácidos de cadeia ramificada resultou em melhora clínica nos ratos.

Veja também:

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▸ Contribuintes: Cassandra L. Kniffin - actualização: 2009/11/02 Data de criação: Victor A. McKusick: 1986/06/04 ▸ História Edit: Terry: 2012/05/30