Reticulohistiocitose multicêntrica (MRH)

Reticulohistiocitose multicêntrica (MRH) é uma rara histiocitose de células não-Langerhans caracterizada pela associação de lesões de pele específicas nodulares e artrite destrutiva. A prevalência é desconhecida, mas a cerca de 200 casos foram relatados na literatura até agora. O início é insidioso, geralmente ocorrendo em cerca de 50 anos de idade. MRH é uma doença progressiva, inflamação articular torna-se mais grave e, depois de períodos de agravamento e melhorar os sintomas, incapacitando a artrite é uma característica frequente.Várias articulações podem estar envolvidos (principalmente das mãos, punhos, ombros, joelhos, quadris e tornozelos). Sintomas articulares oscilar e artrite deformante grave, conhecida como artrite mutilante, é uma manifestação proeminente em entre 11 e 45% dos casos, dependendo da série paciente. Da mesma forma, nódulos cutâneos aparecer e regredir, com novas erupções em desenvolvimento durante períodos de vários meses, como os antigos se tornam inativos, estabilizar ou desaparecer. Os nódulos cutâneos são ou da cor da pele ou ter uma aparência vermelho / marrom e geralmente são assintomáticos. São mais freqüentes na parte superior do corpo, principalmente das mãos, e também pode aparecer em superfícies mucosas. Envolvimento de órgãos internos também foi relatada. Depois de um período de muitos anos (geralmente 6 a 8), na maioria dos casos, a artrite se torna quiescente e os nódulos mucocutâneas estabilizar ou tornar-se menor. A etiologia é desconhecida. MRH Acredita-se que refletem um tipo peculiar de resposta inflamatória reativa a estímulos desconhecidos com envolvimento de macrófagos e linfócitos T. Uma malignidade subjacente tem sido descrita em cerca de um quarto dos pacientes. Estudos histopatológicos e imuno-histoquímico (revelando os granulomas característicos reticulohistiocytic composto principalmente de células CD68 positivas) são de diagnóstico na maioria dos casos. Exames radiológicos deve ser realizada em todos os pacientes. O diagnóstico diferencial deve incluir artrite lepra, reumatóide, xantogranulomas, linfomas, sarcoidose, doença de Urbach-Wiethe, doença de Farber e dermatomiosite (ver esses termos). Presentemente, não há tratamento satisfatório disponível. Alguns regimes quimioterapêuticos, particularmente aqueles que envolvem agentes alquilantes e terapias específicas dirigidas para o factor de necrose tumoral (TNF) ou dos seus receptores pode conduzir a uma certa melhoria. Corticóides sistêmicos são geralmente de apenas um benefício limitado. Pacientes com MRH geralmente apresentam remissão espontânea dentro de um período variável de 6-8 anos, no entanto, as sequelas (estético sequelas associadas às lesões da pele e deformando sequelas associadas com a artrite) são frequentes, após a cura. A morte pode ocorrer devido ao envolvimento de órgão interno ou como um resultado da malignidade subjacente.

Revisor especialista (s)

• Dr. Flavio LUZ
• Pr Marcia RAMOS-E-SILVA

Hipertensão pulmonar nas doenças reumáticas autoimunes

Hipertensão pulmonar nas doenças reumáticas autoimunes. AtualizaçãoCristiane KayserMédica assistente. Doutora da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP.E-mail: criskayser@terra.com.br

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Numeração de páginas na revista impressa: 57 à 72

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma complicação grave e potencialmente fatal, cada vez mais reconhecida nas doenças reumáticas autoimunes (DRAIs). É classicamente associada à esclerose sistêmica (ES), mas também pode ocorrer em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e doença mista do tecido conjuntivo (DMTC). Mais raramente, a HAP é descrita na artrite reumatoide, síndrome de Sjögren primária, síndrome antifosfolípide primária, dermatomiosite e polimiosite(1).

Devido à natureza extremamente agressiva da HAP, principalmente da relacionada às doenças do espectro da ES, é importante a identificação precoce desses casos. Os avanços terapêuticos que surgiram mais recentemente, como o advento dos prostanoides, os antagonistas dos receptores da endotelina e os inibidores da fosfodiesterase-5, modificaram de forma significativa o manejo dessa condição, possibilitando alterar o prognóstico desses pacientes. Neste artigo faremos uma breve revisão sobre os mecanismos fisiopatogênicos, epidemiologia e investigação diagnóstica da HAP associada às DRAIs, com ênfase nas novas estratégias terapêuticas para o manejo da HAP.

Definição

A hipertensão pulmonar (HP) é definida hemodinamicamente por pressão média de artéria pulmonar ³ 25 mmHg em repouso ou ³ 30mmHg durante exercício, com pressão de capilar pulmonar normal, medidas por cateterismo cardíaco direito(2). Adicionalmente, valores estimados da pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) maiores que 40 mmHg, calculados a partir da velocidade de regurgitação tricúspide e da pressão estimada de átrio direito no ecodopplercardiograma, são também considerados indicadores de HP(2,3).

A hipertensão pulmonar pode ser causada por uma série de condições que devem entrar também no diagnóstico diferencial da HAP associada às doenças reumáticas autoimunes (Tabela 1)(4).

Fisiopatogenia da HAP

Os fatores etiopatogênicos envolvidos na HAP associada às DRAIs são múltiplos, complexos e ainda não totalmente elucidados.

A HAP é uma síndrome clínica e hemodinâmica que tem como resultado a elevação da resistência vascular na pequena circulação e que, se não tratada, progride rapidamente para falência ventricular direita e óbito(5). A pressão no sistema circulatório pulmonar é geralmente baixa (PSAP em nível do mar de 18-25 mmHg e pressão média de artéria pulmonar de 12 a 16 mmHg). A vasculatura pulmonar possui uma grande distensibilidade das suas paredes, conseguindo acomodar aumentos de até quatro vezes o débito cardíaco normal com pequenos aumentos na PAP. A capacidade vascular pulmonar pode ser reduzida por fatores como trombose, inflamação ou vasoespasmo.

HAP associada às DRAIs ocorre mais comumente por mecanismos envolvendo disfunção endotelial,vasoconstrição pulmonar, remodelamento da parede arterial e trombose in situ(1,6). Estes mecanismos são semelhantes aos descritos na HAP idiopática. As características lesões plexiformes encontradas na HAP idiopática são, por exemplo, encontradas muitas vezes em pacientes com ES(1,7). A lesão plexiforme, característica histológica da HAP idiopática e familiar, resulta da proliferação monoclonal de células endoteliais, migração e proliferação de células musculares lisas e acúmulo de células circulantes (macrófagos, células progenitoras endoteliais etc.)(8). Sugere-se que a vasculatura pulmonar na HAP idiopática e familiar possa apresentar alterações fenotípicas devido à mutações ou polimorfismos em genes especificamente envolvidos na regulação da proliferação, apoptose e diferenciação de células musculares lisas e endoteliais da artéria pulmonar. De fato, recentemente, mutações no gene do receptor tipo 2 da proteína morfogenética do osso (BMPR2), um receptor para membros da superfamília das citocinas TGF, foram descritas na maioria dos casos de HAP familiar(9). De modo interessante, esta mutação foi encontrada também em alguns casos esporádicos de HAP idiopática. A descoberta de mutações do BMPR2 em pacientes com HAP é intrigante e envolve o TGF-b, uma citocina implicada na patogênese da ES com propriedades pró-fibróticas e ação patológica sobre o remodelamento vascular. Entretanto, mutações do BMPR2 não foram detectadas em pacientes com HAP associada a ES(10).

Figura 1 - Patogênese da hipertensão arterial pulmonar associada à esclerose sistêmica (adaptado de Gaine S., 2000).

Lesão e disfunção endotelial das pequenas artérias pulmonares e arteríolas são eventos que ocorrem em fases precoces na HAP idiopática e associada à ES(6,7). As células endoteliais produzem uma série de substâncias vasoativas como a endotelina, óxido nítrico e prostaciclina, além de moléculas de adesão celular, sendo que a liberação dessas substâncias é delicadamente regulada em indivíduos normais. As alterações na função endotelial geram uma cascata de eventos que se inicia com um desequilíbrio entre a produção de substâncias vasoconstritoras e vasodilatadoras, principalmente com aumento na produção de endotelina-1 (potente vasoconstritor) e diminuição na produção de óxido nítrico e prostaciclina (vasodilatadores) (Figura 1)(8). Em um segundo momento ocorre um desequilíbrio na produção de fatores de crescimento e fatores inibidores de crescimento, acarretando proliferação celular e remodelamento da vasculatura pulmonar. A disfunção endotelial leva também a um estado pró-trombótico, sendo que ativação plaquetária é descrita em diferentes formas de HAP.

A vasoconstrição é um evento bem demonstrado na HAP idiopática e na HAP associada às DRAIs. Diversos estudos mostraram aumento na produção de tromboxane A2 (vasoconstritor) e endotelina-1 e diminuição na produção de prostaciclina e de óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) nesses pacientes(5,11). O óxido nítrico é um vasodilatador derivado do endotélio que também possui ação antiproliferativa na musculatura lisa vascular, possivelmente ligada à geração de GMP cíclico intracelular(5). A prostaciclina é um potente vasodilatador, possuindo também ação antiagregante plaquetária e inibidora sobre o crescimento celular(8). Já a endotelina-1 é um potente vasoconstritor produzido principalmente pelas células endoteliais, com ações mitogênica, inflamatória e proliferativa sobre a célula muscular lisa. O aumento na produção de endotelina-1 é descrito em pacientes com HAP idiopática, ES, fenômeno de Raynaud, LES (particularmente naqueles que apresentem fenômeno de Raynaud associado) e em algumas vasculites sistêmicas(11). Ativa-se ao ser ligada aos seus receptores: ETA e ETB. Os receptores ETA são encontrados principalmente nas células musculares lisas vasculares e nos miócitos cardíacos e induzem a vasoconstrição pelo aumento intracelular do cálcio. Os receptores ETB são encontrados em células endoteliais e estimulam a liberação de vasodilatadores como a prostaciclina e o óxido nítrico. No entanto, os receptores ETB estão também presentes nas células musculares lisas vasculares, estimulando a vasoconstrição e a hiperplasia celular(3,5,11).

Além disso, aumento da atividade do sistema nervoso simpático e alteração na recaptação de serotonina pelas células vasculares da musculatura lisa estão também implicadas na vasoconstrição e diminuição do fluxo sanguíneo.

As alterações anatômicas nas artérias pulmonares ocorrem geralmente em um estágio posterior e são mais descritas na HAP idiopática e associada à ES. O remodelamento vascular inclui uma variedade de alterações anatômicas com diferentes graus de gravidade que incluem hipertrofia isolada da camada média, fibrose concêntrica da íntima associada à hipertrofia da camada média e arteriopatia plexiforme (com ou sem lesões trombóticas)(6,12).

Nas DRAIs a presença de anticorpos antifosfolípides também parece contribuir para a ocorrência de trombose, podendo causar HP(1).

mPAP = pressão média de artéria pulmonar CAT = cateterismo cardíaco PSAP = pressão sistólica da artéria pulmonar HAP = hipertensão pulmonar.

Epidemiologia e características clínicas da HAP nas doenças reumáticas autoimunes

A HAP associada à esclerose sistêmica pode ocorrer como uma vasculopatia isolada (tipicamente associada com a forma cutânea limitada da doença) ou associada à fibrose pulmonar (mais comum na ES forma cutânea difusa). No primeiro caso se observa hipertensão arterial pulmonar grave e semelhanças histológicas e patológicas com a HAP idiopática. A HAP associada à fibrose pulmonar ocorre por compressão e obliteração das arteríolas pulmonares. Em muitos pacientes com ES, entretanto, a HAP primária e a secundária à fibrose pulmonar coexistem.

A HAP é uma complicação frequente na ES, com prevalência média estimada de 16%(13). Ressalta-se que em estudos empregando ecodopplercardiograma a prevalência foi maior, variando de 13% a 35%, e nos que utilizaram o cateterismo de ventrículo direito a prevalência foi de 4,9% a 9% (Tabela 2)(14-20).

Alguns fatores estão associados a maior risco de desenvolvimento de HAP incluindo: idade tardia de início da doença, forma cutânea limitada da doença, DLco < 50% ou queda rápida da DLco na ausência de fibrose pulmonar, níveis elevados de pró-peptídeo natriurético N terminal do tipo B plasmático (NT-proBNP) e a presença de certos autoanticorpos como anti-Th/To, anti-U3 RNP (ou antifibrilarina) e anti-U1 RNP (621,22).

A prevalência da HAP na doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) varia de 23% a 29% e, assim como na ES, é uma das principais causas de óbito desses pacientes(6). Os achados histopatológicos mais frequentes são a presença de vasculite necrotizante ou vasculopatia semelhante à encontrada na HAP idiopática.

A HAP também é uma complicação descrita em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES). Pode ser secundária a uma série de fatores incluindo fibrose pulmonar intersticial, doença valvar, tromboembolismo pulmonar (principalmente em pacientes com anticorpos antifosfolípides positivos) ou, ainda, vasculite pulmonar(23). Sua prevalência varia de 4% a 14%(24,25). Assim como na ES, a frequência foi maior quando se utilizou o ecodopplercardiograma para rastreamento de HP. A maioria desses pacientes, no entanto, apresentou HAP de grau leve (PSAP 30-40 mmHg) com significância clínica incerta(26).

A HAP é considerada uma complicação menos frequente na artrite reumatoide, podendo ser resultante de fibrose pulmonar intersticial, doença cardíaca, vasculite ou doença pulmonar veno-oclusiva(27). É raramente relatada na síndrome de Sjögren primária, síndrome antifosfolípide primária e dermatomiosite e polimiosite(128). Os casos descritos estão associados a elevadas taxas de mortalidade.

Manifestações clínicas

Na maioria das vezes os pacientes com HAP se apresentam com sintomas não específicos e de início insidioso. Dispneia aos esforços costuma ser o sintoma inicial mais comum, mas muitas vezes é pouco valorizada pelo médico e pelo próprio paciente, sendo atribuída a falta de condicionamento físico ou a ansiedade e retardando muitas vezes o diagnóstico(3).

A dispneia tem caráter progressivo e reflete a incapacidade do sistema cardiovascular em aumentar o débito cardíaco durante o esforço. Outros sintomas que podem estar presentes são: fadiga crônica, síncope e pré-síncope, dor torácica e palpitações. A dor torácica ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes, podendo ser decorrente de isquemia do ventrículo direito ou dilatação do tronco da artéria pulmonar. A síncope ocorre em estágios mais avançados da doença e é considerada fator de mau prognóstico. Hemoptise e rouquidão (por compressão do nervo laríngeo recorrente por ramos dilatados da artéria pulmonar) são sintomas mais raros e também indicativos de gravidade(3,13).

Os achados do exame físico variam conforme o estágio da doença. Geralmente o primeiro achado é a hiperfonese da segunda bulha no foco pulmonar. Edema de membros inferiores, estase jugular, hepatomegalia e distensão abdominal são sinais de insuficiência cardíaca direita e estão presentes em alguns casos, principalmente em fases mais avançadas da doença.

Figura 2 - Investigação da hipertensão pulmonar em pacientes com esclerose sistêmica.

Investigação

A investigação e diagnóstico da HAP são complexos e exigem elevada suspeita clínica e reconhecimento das limitações de cada método diagnóstico.

Na ES, em que a prevalência da HAP é relativamente alta e os sintomas não são específicos, a pesquisa de HAP deve ser feita de maneira sistemática em todos os pacientes, através de ecodopplercardiograma anual(3,13). Pacientes com outras DRAIs devem ser investigados apenas se houver suspeita ou sintomas sugestivos(13). Além do ecodopplercardiograma, exames complementares são importantes não só para a confirmação diagnóstica, mas para avaliação da gravidade da HAP e exclusão de outras causas associadas à HAP. Na Figura 2 apresentamos um algoritmo com a sugestão para a investigação de HAP em pacientes com ES. Outros exames, como cintilografia pulmonar de ventilação/perfusão, angiografia, sorologias para hepatite B ou HIV, biópsia pulmonar, são solicitados apenas para casos específicos.

Radiografia de tórax/eletrocardiograma/tomografia computadorizada de tórax
A radiografia de tórax e o eletrocardiograma (ECG), apesar de serem métodos pouco sensíveis, devem ser realizados na suspeita de HAP, para screening de arritmias e diagnóstico diferencial com doenças do parênquima pulmonar(13). São sinais sugestivos de HAP no RX de tórax aumento do diâmetro do ramo descendente da artéria pulmonar, abaulamento do arco médio e afilamento arterial na periferia pulmonar e no ECG desvio do eixo para a direita, detecção de onda P pulmonale em D2, relação R/S > 1 em V1 e padrão de bloqueio completo ou incompleto de ramo direita(3,6).

A tomografia computadorizada (TC) de tórax de alta resolução é útil para avaliação do parênquima pulmonar e detecção de doenças intersticiais, comuns nas DRAIs. O calibre da artéria pulmonar, a relação artéria/brônquio e a presença de derrame pericárdico se associam com a gravidade da HAP (3,6).

Prova de função pulmonar
Provas de função pulmonar com medida da capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLco) são também obrigatórias. A redução da DLco com preservação dos volumes pulmonares é a alteração mais típica da prova de função pulmonar em pacientes com HAP isolada. Entretanto, deve-se lembrar que alterações transitórias da DLco são comuns na ES e devem ser interpretadas dentro do contexto clínico de cada paciente(21). A prova de função pulmonar é também extremamente útil para a detecção de distúrbios ventilatórios associados principalmente às doenças intersticiais ou à doença pulmonar obstrutiva crônica.

Ecodopplercardiograma
O ecodopplercardiograma transtorácico é um método não invasivo, sensível para investigação da HAP. Deve ser realizado em todos os pacientes com suspeita clínica de HAP e nos assintomáticos, mas com elevado risco de desenvolvimento de HAP, como os pacientes com ES(13,29). A PSAP medida pelo ecodopplercardiograma se correlaciona positivamente com a pressão média da artéria pulmonar medida por cateterismo, com sensibilidade de 90% e especificidade de 75% para o diagnóstico de HAP na ES(30). Deve-se lembrar, porém, que o ecodopplercardiograma pode apenas sugerir a presença de HAP, mas não diagnosticá-la. O último Consenso de Hipertensão Pulmonar (Veneza - Itália, 2003) fixou o valor de PSAP > 40 mmHg como indicador de HP(2), pois a utilização de pontos de corte menores parece superestimar o diagnóstico. Apesar de medidas estimadas de PSAP entre 31 e 45 mmHg apresentarem 30% de resultados falso-positivos ou falso-negativos, é recomendável a monitoração cuidadosa de pacientes de alto risco que apresentem níveis de PSAP entre 31 e 40 mmHg(21). O ecodopplercardiograma deve ser também realizado com o objetivo de avaliar alterações anatômicas associadas como aumento de câmaras direitas, diminuição da complacência do ventrículo esquerdo e derrame pericárdico.

Quando há suspeita de HAP pelo ecodopplercardiograma e após a realização de radiografia de tórax, ECG, prova de função pulmonar e outro exame indicado dentro do contexto clínico específico, é recomendável que o paciente seja encaminhado para um centro de referência onde deverá ser realizado o cateterismo de ventrículo direito para confirmação diagnóstica e para avaliação hemodinâmica da HP.

Cateterismo de ventrículo direito
O estudo hemodinâmico é considerado o padrão-ouro para confirmar o diagnóstico de HP. Também é necessário para avaliação do grau de comprometimento hemodinâmico e da gravidade da doença, para testar a vasorreatividade do leito vascular pulmonar e auxiliar na escolha terapêutica(13), devendo ser realizado, obrigatoriamente, antes do início de tratamentos específicos para HP. A pressão média na artéria pulmonar ³ 25 mmHg em repouso ou ³ 30 mmHg em exercício, associada à pressão de capilar pulmonar £ 15 mmHg permite o diagnóstico de HP pelo cateterismo.
Já o teste de vasodilatação aguda é realizado para selecionar os pacientes que poderão ser tratados inicialmente com vasodilatadores orais. Uma resposta favorável identifica os pacientes (cerca de 10%) que possuem maior probabilidade de resposta ao tratamento crônico com bloqueadores de canal de cálcio. Nos pacientes com HAP associada às DRAIs a aplicabilidade do teste é mais controversa, já que a porcentagem de pacientes com ES, por exemplo, que apresentam resposta positiva ao teste é muito pequena(3,21).

As drogas mais utilizadas nestes testes são: epoprostenol endovenoso, adenosina endovenosa e óxido nítrico inalatório. Define-se como resposta positiva ao teste de vasodilatação quando há redução na pressão média da artéria pulmonar atingindo um valor absoluto inferior a 40 mmHg, com variação de pelo menos 10 mmHg e preservação ou elevação do débito cardíaco. A administração empírica dos bloqueadores de canais de cálcio, não embasada no teste de vasorreatividade, não deve ser realizada devido à ocorrência de possíveis efeitos adversos de alta gravidade.

Marcadores de acompanhamento, fatores prognósticos e sobrevida

Em pacientes com HAP uma série de marcadores é utilizada para avaliação da gravidade, resposta ao tratamento e prognóstico como: classe funcional da NYHA/OMS avaliação da capacidade de exercício variáveis ecocardiográficas e medidas hemodinâmicas ao cateterismo cardíaco direito. Os pacientes devem ser avaliados continuamente a fim de se identificar precocemente qualquer piora nos parâmetros utilizados(13).
A classificação da New York Heart Association (NYHA) modificada para HAP é utilizada para definição do grau de comprometimento funcional dos pacientes e para seguimento, principalmente tendo em vista a avaliação de resposta terapêutica (Tabela 3).

O teste de caminhada de seis minutos é o mais utilizado para monitoração e é utilizado como desfecho “primário” tradicional para a grande maioria dos ensaios clínicos realizados em HAP. É considerado também um marcador independente de mortalidade(31). A redução na distância da caminhada e a redução da saturação de oxigênio arterial > 10% durante o teste de caminhada de 6 minutos aumenta de forma significativa o risco de mortalidade.

O teste de exercício cardiopulmonar (TECP) e a dosagem dos níveis séricos do peptídeo natriurético do tipo B plasmático (BNPp) e do pró-peptídeo natriurético N terminal do tipo B plasmático (NT-proBNP) vêm sendo utilizados mais recentemente em alguns ensaios clínicos.

Figura 3 - Sobrevida em pacientes com esclerose sistêmica sem acometimento de órgãos internos, com acometimento apenas do interstício pulmonar (fibrose pulmonar) e com hipertensão pulmonar (HAP) (adaptado de Koh et et al., 1996).

A HAP é uma das causas principais de mortalidade na ES e DMTC. Dados históricos mostram que pacientes com HAP associada à ES apresentavam uma taxa de sobrevida de um ano de apenas 55%, um prognóstico considerado ainda pior do que o de pacientes com HAP idiopática (Figura 3)(16). Estudos mais recentes, no entanto, realizados após o advento das novas drogas vasoativas utilizadas no tratamento da HAP, mostram um aumento significativo na sobrevida dos pacientes com HAP associada a ES. Williams et al, em 2006(32), realizaram um estudo em que compararam as taxas de sobrevida de um grupo de 47 pacientes mais antigos (grupo histórico) que receberam tratamento convencional (diuréticos, digoxina, warfarin e oxigênio), sendo que 27 deles receberam também tratamento com prostanoides, com um grupo de 45 pacientes que receberam o esquema de tratamento atual (grupo de tratamento atual - ERA). Neste segundo grupo todos os pacientes receberam bosentana como droga de primeira escolha e prostanoides eram iniciados para os pacientes que apresentassem piora durante o acompanhamento. A taxa de sobrevida no grupo histórico foi de 68% após um ano e de 47% após dois anos de acompanhamento, sendo que a taxa de sobrevida no grupo ERA foi de 81% após um ano e de 71% após dois anos de acompanhamento.

Tratamento

Até a década de 90 o tratamento da HAP era baseado em uma compreensão limitada da fisiopatologia da doença sendo assim, o tratamento era muitas vezes empírico e geralmente ineficaz. Nos últimos 15 anos houve um avanço extremamente importante no tratamento da HAP, quando drogas específicas, baseadas na fisiopatologia da doença, como os prostanoides, os antagonistas dos receptores da endotelina e inibidores da fosfodiesterase-5, foram desenvolvidas. Em 1996, o epoprostenol foi a primeira droga aprovada para o tratamento da HAP. Desde então, inúmeros estudos controlados mostram evidências de benefício do tratamento da HAP idiopática e da HAP associada à ES com várias dessas substâncias, levando a melhora dos sintomas, capacidade de exercício, da qualidade de vida e dos parâmetros hemodinâmicos. Recentemente os resultados de uma meta-análise sugeriram também um melhora da sobrevida desses pacientes mesmo levando-se em conta que a maioria dos ensaios clínicos realizados foram estudos de curta duração (média de 14,3 semanas)(33).

Com base nos resultados de uma série de ensaios clínicos, encontram-se hoje licenciados nos EUA e Europa para o tratamento da HAP o epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentana e sildenafila (Tabela 4)(33-35). Outras drogas estão em desenvolvimento e devem ser aprovadas em breve. No Brasil se encontram disponíveis para comercialização a bosentana e a sildenafila, o iloprost já foi aprovado pela ANVISA, mas até o momento não está disponível.

Devemos lembrar que o tratamento da HAP deve ser multidisciplinar e que os pacientes devem ser encaminhados para um centro de referência com experiência no tratamento dessa manifestação.

Tratamento convencional

Anticoagulantes
A anticoagulação oral é recomendada para todos os pacientes, pois os pacientes com HAP têm maior risco de trombose in situ, seja pela diminuição do fluxo sanguíneo pulmonar ou pelo estado de hipercoagulabilidade. Apesar de não existirem ensaios clínicos placebo controlados, estudos retrospectivos demonstram melhora na sobrevida dos pacientes que receberam anticoagulação oral(36,37).

Diuréticos, digitálicos e oxigênio
Tratamento com diuréticos e oxigênio é recomendado apenas para casos de retenção hídrica causada por insuficiência ventricular direita grave e de hipoxemia, respectivamente(36).

O uso de digoxina é controverso e deve basear-se no julgamento clínico do médico. Parece ter um efeito modesto sobre o débito cardíaco e leva a uma diminuição significativa nos níveis séricos das aminas simpatomiméticas.
Bloqueadores de canal de cálcio
Bloqueadores de canal de cálcio (BCC) são indicados para a minoria dos pacientes que respondem ao teste de vasorreatividade aguda. Entretanto, apenas a metade deles irá apresentar uma resposta sustentada ao tratamento com BCC. A resposta sustentada é definida por parâmetros hemodinâmicos, que devem ser medidos a cada três meses, e pela classe funcional (classe funcional da NYHA I e II). Os pacientes que permanecem com classe funcional III devem ser considerados candidatos para receberem os antagonistas dos receptores da endotelina, sildenafila ou os prostanoides(36,37).

Tratamento empírico com BCC, sem o teste de vasorreatividade aguda não é indicado devido a risco de complicações causadas por seu efeito inotrópico e hipotensor. Hipotensão grave e até óbito podem ocorrem nesses casos(37).

*Via de administração ainda não aprovada pelo FDA.

Tratamentos específicos

Prostanoides
A prostaciclina é um metabólico do ácido araquidônico produzido pelo endotélio com potente ação vasodilatadora, tanto na circulação pulmonar quanto na circulação sistêmica. Além disso, possui também atividade antiagregante plaquetária e propriedades antiproliferativas.

Os prostanoides têm um papel importante no tratamento atual da HAP, sendo que diversos estudos clínicos comprovam a eficácia dessas drogas no tratamento da HAP idiopática e associada à ES. Vários compostos com diferentes formas de administração têm sido estudados. Dentre eles, destacam-se o epoprostenol, o iloprost, o treprostinil e o beraprost (Tabela 4)(34).

O epoprostenol é uma droga que necessita ser administrada por via endovenosa contínua (cateter venoso central de longa permanência), através de bomba de infusão, devido à sua meia-vida extremamente curta. Os ensaios mostraram melhora na capacidade de exercício, melhora hemodinâmica e na sobrevida dos doentes com HAP idiopática e associada à ES(34,38,39). É necessário o aumento gradual da dose infundida e há o risco de morte caso a medicação seja interrompida abruptamente. A complexidade do tratamento com o epoprostenol (uso de cateter crônico, manuseio da bomba de infusão) e as potenciais complicações associadas ao seu uso (infecção local, sepse, pneumotórax, trombose venosa profunda) fizeram com que fossem desenvolvidos análogos da prostaciclina com formas alternativas de administração(34,36).

O treprostinil é um análogo estável da prostaclinina, com meia-vida de três horas, e permite infusão subcutânea. Estudos demonstram melhora significativa nos parâmetros hemodinâmicos, dos sintomas e melhora modesta no teste da caminhada de seis minutos(40). Dor no local da infusão (presente em 83% dos pacientes avaliados) pode ser um fator limitante do seu uso. Pode também ser administrado por via endovenosa contínua. Ensaios clínicos com formulação oral e por via inalatória se encontram em andamento(34).

O iloprost (Ventavisâ) é um análogo estável da prostaciclina que pode ser administrado por via inalatória. Um estudo controlado e randomizado envolvendo 203 pacientes com HAP demonstrou melhora na capacidade ao exercício e diminuição do grau de dispneia no grupo tratado(41). Sua desvantagem é a necessidade do uso de inaladores específicos e a necessidade de inalações repetidas (seis a nove vezes ao dia).

Antagonistas dos receptores da endotelina
Os antagonistas dos receptores da endotelina surgiram como uma importante estratégia no tratamento da HAP. Estudos demonstram que a endotelina-1 se encontra hiperexpressa em várias formas de doenças vasculares pulmonares. Possui também um papel importante na patogênese da vasculopatia da ES. Além disso, o papel da endotelina na fibrose, mitogênese e atividade proliferativa das células musculares lisas fazem com que se suponha que os antagonistas dos receptores da endotelina possam agir também como agentes modificadores da doença(11). No entanto, esta promissora perspectiva ainda não foi confirmada.

Bosentana (Tracleerâ) é o primeiro antagonista não seletivo dos receptores da endotelina que se mostrou eficaz no tratamento da HAP. Foi também recentemente aprovado na Europa e Brasil para tratamento e prevenção de úlceras isquêmicas recorrentes em pacientes com ES.

O BREATHE-1 foi o primeiro estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado que avaliou a eficácia da bosentana em 213 pacientes com HAP, sendo 47 deles com HAP associada à ES (22%). Nesse estudo, 16 semanas de tratamento resultaram em uma melhora da classe funcional e da capacidade ao exercício nos pacientes que fizeram uso da droga, sendo que tal melhora se manteve ao avaliar os pacientes com ES separadamente(42).

Uma grande vantagem da bosentana é a sua administração por via oral. Pode causar toxicidade hepática, sendo necessário controle das enzimas hepáticas antes do início do tratamento e durante o uso da droga(35). Por seu perfil de comodidade posológica e baixa toxicidade, os inibidores de receptores da endotelina são uma alternativa atraente para estudos voltados ao tratamento de pacientes com HAP em fases precoces e ainda pouco sintomáticas.

Recentemente um ensaio clínico placebo controlado avaliou a eficácia e tolerabilidade de bosentana em pacientes com HAP classe funcional da NYHA II (estudo EARLY), já que a maioria dos estudos inclui praticamente só pacientes com classe funcional III e IV(43). Dos 185 pacientes incluídos no estudo, 33 apresentavam HAP associada a alguma doença reumática autoimune principalmente ES, LES e DMTC. Ao final de seis meses, os pacientes que receberam placebo apresentaram piora clínica e hemodinâmica, enquanto que os pacientes que receberam bosentana apresentaram melhora dos parâmetros hemodinâmicos e um retardamento da deterioração clínica. Um dado interessante deste estudo foi a demonstração de que pacientes portadores de HAP levemente sintomáticos – classe II – podem apresentar deterioração clínica e hemodinâmica quando não tratados.

Outras drogas antagonistas seletivas do receptor ETA da endotelina se encontram ainda em investigação, como o sitaxsentana e o ambrisentana. Ensaios clínicos com sitaxsentana demonstram melhora significativa dos parâmetros avaliados em pacientes com HAP associada a doenças reumáticas autoimunes(44). A droga aguarda ainda aprovação pelos órgãos reguladores.

Inibidores da fosfodiesterase-5
Sildenafila (Revatioâ) é um inibidor da fosfodiesterase-5 que prolonga o efeito vasodilatador do óxido nítrico. Assim como os antagonistas dos receptores da endotelina apresenta a vantagem do uso oral e a baixa incidência de efeitos adversos e também está disponível para tratamento da HAP no Brasil. Um estudo randomizado duplo-cego com 22 pacientes com HAP mostrou melhora na capacidade ao exercício, índice cardíaco e qualidade de vida após seis semanas de tratamento com sildenafila(45).

Uma análise post-hoc de um subgrupo de pacientes incluídos no ensaio clínico duplo-cego SUPER-1 avaliou a eficácia e tolerabilidade de sildenafila em pacientes com HAP associada às DRAIs. Dos 278 pacientes que foram incluídos no estudo, 84 apresentavam uma DRAI sendo que 45% dos pacientes tinham diagnóstico de ES, 23% de LES e outros foram categorizados como “outras DRAI”. Após 12 semanas se observou melhora no teste da caminhada de 6 minutos, dos parâmetros hemodinâmicos e da classe funcional nos pacientes tratados(46).

Ensaios clínicos com o tadalafil se encontram em andamento.

Tratamento das doenças reumáticas autoimunes subjacentes
Quando a HAP ocorre associada à doença intersticial significativa ou à vasculite, a resposta terapêutica às manifestações associadas tem sido variável. A maioria dos pacientes não responde a tratamento com corticosteroides e o tratamento com vasodilatadores tradicionais (BCCs) também costuma ser ineficaz. Em relatos de casos isolados de HAP associada à LES, DMTC e síndrome de Sjögren primária houve resposta a tratamento com altas doses de corticosteroides ou agentes imunossupressores, quando usados nos estágios precoces da doença(47,48). Esses casos parecem ser mediados por depósitos de imunocomplexos nos pequenos vasos pulmonares e essa opção terapêutica se justifica apenas em casos selecionados. Não existem evidências de melhora na sobrevida desses pacientes.

Algoritmo de tratamento da hipertensão arterial pulmonar
Em 2003, durante o III Simpósio internacional de hipertensão pulmonar, um algoritmo baseado nas evidências derivadas dos vários ensaios clínicos, foi proposto para o tratamento da HAP. O algoritmo é restrito para pacientes com classe funcional da NYHA III ou IV, já que esses correspondem à maioria dos pacientes incluídos nos ensaios clínicos. No entanto, com base nos resultados de novos ensaios clínicos e com a aprovação do uso da sildenafila e bosentana para pacientes com classe funcional II em alguns países, novas propostas terapêuticas vem sendo feitas.
No Brasil a distribuição desses medicamentos ainda não é universal. No Estado de São Paulo a Secretaria da Saúde disponibiliza até o momento o bosentana e sildenafila. Para solicitação dos medicamentos os pacientes devem ser acompanhados em ambulatórios específicos. Um algoritmo de orientação terapêutica foi proposto pelo Estado e parece mais adequado à realidade e disponibilidade dos medicamentos em nosso país (Figura 4). Devemos lembrar que o tratamento da HAP continua apresentando avanços importantes e novas opções terapêuticas devem surgir em curto espaço de tempo.

Terapia combinada com o objetivo de se agir em múltiplas vias patogênicas, potencializando-se assim a resposta terapêutica, vem sendo considerada por muitos especialistas da área. Alguns estudos já mostram benefício de terapia combinada e vários ensaios clínicos estão em andamento. A combinação de antagonistas dos receptores da endotelina, sildenafila e prostanoides pode ser considerada para os pacientes que não responderam ao tratamento inicial(49). Finalmente, a septostomia e o transplante pulmonar são indicados em casos refratários ou quando outros tratamentos não estão disponíveis.

Figura 4 - Algoritmo de orientação para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar da Secretaria da Saúde do Estado de São Paulo.

Apesar de todos os avanços descritos, é importante salientar que a resposta à terapêutica não é universal e muitas vezes é apenas parcial. A grande euforia, entretanto, justifica-se pelo fato de que até recentemente não havia qualquer alternativa para deter a marcha agressiva e inexorável da HAP. Ademais, a possibilidade de que o tratamento dos pacientes em fases precoces apresente efeito mais significativa sobre a evolução da doença é uma hipótese razoável e promissora. Finalmente, o custo das novas drogas para o tratamento da HAP (US$ 30.000 a 120.000/ano) é um fator limitante dentro da nossa realidade socioeconômica e não deve deixar de ser considerado.

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ENDEREÇO CORRETO REUNIÃO 12 DE JANEIRO

CONVITE 12 de JANEIRO

Vimos por  meio deste  convidar  V.Sra. para participar da Segunda Reunião de Organização do Dia Mundial de Doenças Raras em São Paulo , que se realizara na sede da empresa SaúdeZen na Avenida Paulista 2202 terceiro  andar cj 31 São Paulo –SP(saída metro consolação ) temas :

Agenda de palestras dia 22

Retorno do Convite ao GT de do Ministério da Saúde

Logística do evento fornecida pela Secretaria Estadual de Assunto das Pessoa com Deficiência.

Agenda Secretaria Municipal da Pessoa com Deficiência e Mobilidade Reduzida

Parceria faculdades indicadas CREFITO.

Outros temas de interesse

   Agradecemos desde já a atenção e colaboração , caso o titular da entidade não possa participar favor nomear um representante

CONTATO

Para outras informações, entre em contato com:

Marcos Teixeira

(11) 39836852 (11) 98213-8388

http://estudandoraras.blogspot.com  estudandoraras@hotmail.com

FRATURA DE PÊNIS

FRATURA DE PÊNIS

O que é?

A fratura de pênis é o rompimento dos corpos cavernosos conseqüente a um trauma durante a ereção. É um acidente raro.

Quando e como ocorre?

A fratura peniana ocorre quando uma força externa é aplicada sobre os corpos cavernosos durante a ereção. Nesse período, as camadas (túnica albugínea) que envolvem os corpos cavernosos perdem sua elasticidade e ficam mais finas. A grande pressão interna dos corpos cavernosos, quando encontra uma força externa, faz com que haja uma ruptura da túnica albugínea geralmente transversal.

Vários mecanismos causando a fratura peniana são citados na literatura. 
 

	O mais comum é no coito vaginal, quando o pênis escapa do interior da vagina, chocando-se contra o períneo ou contra a sínfise púbica (osso). Os corpos cavernosos tendem a se curvar de uma maneira extrema com conseqüente fratura.
	Outro mecanismo descrito como causa de ocorrência de fratura, também durante relações sexuais, é quando a mulher fica na posição “por cima”.
	A tentativa de desfazer a ereção com a mão, curvando o pênis para baixo, já foi descrito como possível causa de fratura do pênis.
	A interrupção rápida e inesperada do ato sexual (por exemplo, por presença inoportuna de criança no quarto), também já foi relatada como causa de fratura peniana.

O rompimento dos corpos cavernosos pode ser mínimo, bem como pode envolver estruturas vizinhas, tais como o corpo esponjoso e a uretra.

Como se manifesta?

Quando ocorre a fratura, os pacientes relatam ouvir um “estalo” acompanhado de dor e perda da ereção. Há formação de hematoma com aumento e deformidade do pênis. Se a uretra foi atingida, dificuldade para urinar ou sangue na urina acompanham o quadro clínico.

Como se faz o diagnóstico?

A história do paciente e os achados de exame físico fazem facilmente o diagnóstico.

Em alguns casos mais complexos, há necessidade de outras informações, tais como: 
 

	a extensão da ruptura,
	presença de envolvimento dos dois corpos cavernosos,
	se a uretra foi atingida.

Nesses casos, exames radiológicos – cavernosografia, uretrocistografia – podem ser solicitados.

Como se trata?

O tratamento da fratura peniana foi controverso durante muito tempo. Alguns autores propunham tratamento conservador e não cirúrgico através de analgesia, antiinflamatórios, antibióticos, supressão da ereção e curativos compressivos.

Entretanto, era alta a ocorrência de complicações, tais como fibrose deformante do pênis, formação de abscessos, placas de corpos cavernosos.

Atualmente, o tratamento cirúrgico é o mais utilizado, realizando-se 
 

	drenagem do hematoma,
	controle da hemorragia,
	sutura da ruptura dos corpos cavernosos e da uretra - quando esta ocorrer.

O tratamento conservador está indicado em fraturas pequenas com hematomas pequenos e rupturas mínimas de corpos cavernosos.

Qual é o prognóstico?

Quando tratada precocemente, a fratura peniana tem bom prognóstico. O tratamento conservador e o cirúrgico, quando indicados corretamente, fazem com que o pênis volte ao seu estado natural. Há casos em que o paciente fica constrangido com a situação, não procurando o médico. Nessas situações, pode haver aumento da hemorragia com conseqüente formação de um hematoma ainda maior, deformidades importantes do pênis, formação de abscesso, coleção anormal de urina extravasada da uretra, piorando o prognóstico.

A fratura pode causar impotência sexual (disfunção erétil). Se o tratamento for mal conduzido, pode ocorrer fibrose de corpos cavernosos com formação de placas no seu interior.

O tecido erétil, portanto, é substituído por tecido não erétil, levando a uma incapacidade de se conseguir ereção. 

AUTOR

Dr. Cláudio Luiz Martins Lima
Dr. Protásio Martins Costa Alves

Flegel

Perstans hiperqueratose lenticular; HLP

Títulos alternativos; símbolos

Flegel DOENÇA

Sinopse clínica

TEXTO

Descrição

Perstans hiperqueratose lenticular é uma doença cutânea rara que ocorre em pessoas idosas e que se manifesta por rosa benigna múltipla a marrom-avermelhada pápulas ceratóticas que afetam principalmente as extremidades. O distúrbio foi descrito pela primeira vez por Flegel (1958) (resumo por Bean, 1972 ).

Características Clínicas

Bean (1969) relataram 3 membros da mesma família com HLP. Outro membro da família foi relatada por Bean (1972) . Todos os quatro membros afetados em três gerações teve início entre os quatro e sete de dispersos marrom-avermelhadas discretas pápulas que afetam principalmente as extremidades, mas envolvendo também as coxas e tronco. Beveridge e Langlands (1973) descreveu duas gerações de uma tribo HLP manifestando. Os filhos da mãe e 4 apresentaram lesões típicas hiperceratóticas na perna e dorso do pé, no entanto, o envolvimento do tronco, coxas, braços e dorso da mão pode ocorrer. Rosa ou castanho-avermelhado pápulas irregulares 1-5 mm de tamanho desenvolvida na terceira ou quarta década de vida. Esta família tinha uma alta incidência de tumores de pele, incluindo escamosas e carcinomas basocelulares, em outras áreas do que aqueles afetados pelas lesões hiperqueratósicas. Os autores sugerem que pode haver uma tendência hereditária para neoplasia epitelial nesta família. Frenk e Tapernoux (1974) descreveu a formação de um estrato córneo compacto hiperqueratóticas que pareceu estar associada à ausência de corpos de Odland na epiderme subjacente. Organismos Odland são redondas ou ovais organelas citoplasmáticas lamelares encontrados nas camadas superiores do epitélio queratinizado. A sua função não é conhecida.

Herança

O padrão de pedigree na família com HLP relatado por Bean (1972) foi consistente com herança autossômica dominante.

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SÍNDROME DE SHORT

SÍNDROME DE CURTO

Títulos alternativos; símbolos

A baixa estatura, hiperextensibilidade, hérnia, DEPRESSÃO ocular, ANOMALIA RIEGER, ea dentição ATRASO  lipodistrofia, parcial, com ANOMALIA RIEGER, e baixa estatura

Sinopse clínica

TEXTO

Descrição

'Curto', a designação mnemônico para esta síndrome, é uma sigla: S = estatura, H = hiperextensibilidade das articulações ou hérnia (inguinal) ou ambos; O = depressão ocular; R = anomalia Rieger, T = dentição atraso. O nome foi dado por Gorlin (1975) , que descreveu a síndrome em dois irmãos.

Características Clínicas

Sensenbrenner et al. (1975) descreveu uma menina de 6 anos de idade, com anomalia de Rieger, baixa estatura, e lipodistrofia parcial dos membros rosto e superior. Ela também tinha atrasado erupção dentária, idade óssea atrasada, e hiperextensibilidade das articulações. Gorlin (1975) relatou a mesma condição em dois irmãos, de 11 e 4 anos. Gorlin (1975) sugere herança autossômica recessiva causa de consanguinidade possível em um conjunto dos pais. Aarskog et al. (1983) descreveram uma família das Ilhas Lofoten da Noruega em que 4 pessoas em três gerações tinha lipodistrofia nonprogressive presente desde a infância afetando principalmente o rosto e nádegas. As pessoas afetadas também tinha a anomalia Rieger, hipoplasia, idade óssea retardada, e hipotricose. De duas irmãs, uma tinha intolerância à glicose na idade de 55 anos, eo outro tinha diabetes mellitus insulinopênico na idade de 39 anos. Aarskog et al. (1983) sugeriram que a doença em sua família era distinta da síndrome SHORT por causa da ausência de hipermobilidade articular e lipodistrofia menos extensa em seus pacientes. Toriello et al. (1985) relataram um paciente com síndrome de SHORT caracterizada por lipoatrofia, atraso no desenvolvimento da fala, clinodactilia, e baixa estatura. O rapaz também tinha surdez, os autores notaram que não tinha sido previamente relatado na síndrome SHORT. Stratton et al. (1989) relataram um irmão e uma irmã com baixa estatura, idade óssea atrasada, atraso no desenvolvimento, luxação congênita do quadril, e anormalidades iridocorneal com início de glaucoma no momento ou logo após o nascimento. Muitas das características se assemelhavam aos da síndrome SHORT, mas face triangular e lipoatrofia não estavam presentes. Schwingshandl et al. (1993) descreveu uma menina com a maioria das características típicas da síndrome de SHORT que, com a idade de 14 anos, desenvolveu hiperglicemia não cetótica. Na idade de 16,5 anos, a diabetes mellitus com resistência à insulina grave foi diagnosticada. Desde cedo, o paciente tinha lipodistrofia parcial, bem como megalocórnea e um rosto progeria-como peculiar. Com a idade de 6 anos, perda auditiva neurossensorial bilateral foi detectado. Verge et al. (1994) descreveu também resistente à insulina diabetes na síndrome SHORT. Eles sugeriram que déficit da função de receptores de insulina no tecido adiposo pode explicar a escassez de armazenamento de gordura nesta desordem. Bankier et al. (1995) descreveu a associação de rosto triangular, olhos profundos, micrognatia, pequenos ossos da face e corpo estreito construir em três membros de uma família de Inglês e de uma menina sem relação australiano.Ausência de iridal estroma foi encontrado na menina australiana e na mãe Inglês, o filho da mulher Inglês também teve surdez neurossensorial. Bankier et al. (1995) observou que o complexo de sintomas foi semelhante à síndrome SHORT, embora todos os quatro pacientes tinham baixa estatura normal, e não se manifesta hiperextensibilidade conjunta. Reardon e Temple (2008) relataram que um dos pacientes do sexo feminino relatados por Bankier et ai. (1995) desenvolveram nefrocalcinose como um adulto. O filho afetado da paciente, que foi diagnosticado com a síndrome de curta duração no período neonatal, teve nefrocalcinose e aumento do cálcio sérico e urinário aos 2 meses de idade. Sorge et al. (1996) descreveu um menino de 9 anos de idade, italiano com baixa estatura, lipodistrofia parcial, anomalias faciais menores, hiperextensibilidade leve das articulações, depressão ocular, anomalia Rieger, e atraso no desenvolvimento da fala e da erupção dentária. Porque o pai ea irmã mostrou uma impressionante semelhança com a propositus, Sorge et al. (1996) sugeriu um gene autossômico dominante com expressão variável nesta família. A irmã teve opacidade do cristalino bilateral e simétrica, uma funcionalidade que não tinha sido relatado anteriormente em indivíduos afetados ou seus parentes. Sorge et al. (1996) sugeriram que o distúrbio relatado por Aarskog et al. (1983) foi a mesma doença. Brodsky et ai. (1996)adicionado glaucoma congénito, como uma característica do síndroma SHORT. Seu paciente era um menino de 9 anos de idade, que havia ampliado córneas nublado, anomalia Rieger, e pressão intra-ocular elevada no nascimento. Ele também teve perda auditiva neurossensorial bilateral, baixa estatura e atraso do desenvolvimento leve. O rosto tinha uma configuração triangular com testa proeminente, olhos profundamente estabelecidos, asa do nariz fino, e um meio proporcionalmente pequeno e inferior da face. O rosto e no peito apresentaram diminuído gordura subcutânea, e as mãos tinham magro, pele seca, enrugada, produzindo uma aparência progeróides. Um tio paterno teria tido uma aparência semelhante. Koenig et al. (2003) descreveu uma mãe e filho com baixa estatura, fácies progeróides, anomalia de Rieger, atraso dentição, retardo de desenvolvimento leve, especialmente atraso na fala e uma construção leve, com ausência de gordura subcutânea. A resistência à insulina foi sugerida por um teste oral de tolerância à glicose na mãe, enquanto que o teste foi normal no filho com a idade de 2 anos. Depois de analisar os casos notificados de síndrome CURTO, Koenig et al. (2003) concluíram que cinco casos familiares de diferentes gerações, igualmente afetados do sexo masculino e feminino, e masculino para o sexo masculino transmissão suporta herança autossômica dominante, possivelmente com mosaicismo germinativa nos casos de irmãos afetados e pais não afetados. Reardon e Temple (2008 ) relataram três pacientes, incluindo uma mãe e filho já foi relatado por Bankier et al. (1995) , com diagnóstico clínico da síndrome do baixinho que todos desenvolvidos nefrocalcinose. Dois dos pacientes tiveram nefrocalcinose na infância e também mostrou aumento de cálcio sérico e urinário. Reardon e Temple (2008) postulou que o metabolismo do cálcio desordenada pode ser uma característica anteriormente declarada de síndrome CURTA. Reis et al. (2011) estudou um 6-year-old girl branca, com diagnóstico de síndrome de CURTO, cuja ocular recursos incluídos Rieger anomalia, glaucoma congênito, microcórnea, e nistagmo. Ela tinha baixa estatura, baixo ganho de peso, e macrocefalia, bem como articulações hiperextensíveis, atraso na erupção dos dentes, diminuição da gordura subcutânea na parte superior do tronco e cabeça, e características faciais dismórficas incluindo testa proeminente, olhos encovados, queixo pequeno, e narinas hipoplásicas . Sua audição era normal, mãos e pés eram pequenos com estrutura normal, e umbigo foi descrito como "um pouchy pouco" com a pele levemente aumentada. RM cerebral mostrou estruturas normais.

Citogenética

Em uma mãe com síndrome de Rieger ( 180.500 ) e ovários policísticos (veja 184700 ) e um filho manifestando síndrome CURTO, Karadeniz et al. (2004) identificaram a (1, 4) (q31.2; q25) translocação. Porque síndrome Rieger pode ser causada por mutações no gene PITX2 ( 601542 ) em 4q25 cromossómicas, Karadeniz et al. (2004) sugeriram que os dois síndromas pode representar uma condição única que reflecte variações na expressão de gene. Numa Caucasian menina de 6 anos de idade, com a constelação completa de funcionalidades que compreendem síndrome SHORT, nos quais a blindagem de PITX2 mostraram sequência normal e o número de cópias , Reis et al. (2011) identificou heterozigose para uma eliminação 2,263 Mb no cromossomo 14q22.1-q22.2, abrangendo BMP4 ( 112.262 ) e 13 outros genes. O intervalo mínimo excluído foi chr14 :51,402,258-53, 665.008 eo intervalo máximo foi chr14 :51,400,039-53, 667,259 (NCBI36). Quantitative PCR confirmou a eliminação de uma cópia de BMP4 e a presença de ambas as cópias do gene OTX2 (600,037 ). A mãe do paciente, que teve alta miopia, mas de outra forma ocular normal e características sistêmicas, não mostraram nenhuma evidência de BMP4 exclusão, o pai afetado não estava disponível para testes. Reis et al. (2011) sugeriram que a síndrome SHORT pode ser uma síndrome de deleção do gene contíguo exigindo a eliminação de um ou mais outros genes para além de BMP4.

REFERÊNCIAS

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