SÍNDROME DE CADASIL

Arteriopatia CEREBRAL, autossômica dominante, com infartos subcorticais e leucoencefalopatia; CADASIL

Títulos alternativos; símbolos

DEMÊNCIA, TIPO HEREDITÁRIA multi-infarto  Casil

Gene Relacionamentos fenótipo

Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 19p13.12 Arteriopatia cerebral com infartos subcorticais e leucoencefalopatia 125310 Notch3 600276

Sinopse clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa da evidência de que arteriopatia cerebral com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL) é causada por uma mutação no gene heterozigótico Notch3 ( 600276 ) em 19p13 cromossômicas.

Descrição

Arteriopatia cerebral com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL) é uma doença autossômica dominante progressiva dos pequenos vasos arteriais do manifesto cérebro por enxaqueca, derrames e lesões de substância branca, com comprometimento cognitivo resultante em alguns pacientes (revisão por Kalimo et al., 1999 ).

Características Clínicas

Demência multi-infarto hereditária em vários membros de famílias em um padrão consistente com herança autossômica dominante foi relatado por Sourander e Walinder (1977) e Sonninen e Savontaus (1987) . A doença é caracterizada por golpes recidivante com sintomas neuropsiquiátricos e afeta adultos relativamente jovens de ambos os sexos. Tomografias demonstraram oclusivos infartos cerebrovasculares na matéria branca, que foi geralmente reduzida. Sonninen e Savontaus (1987) pensava que a amiloidose vascular cerebral ( 105.150 ) é um transtorno separado porque o curso da doença foi muito mais rápida e morte ocorreu em anterior idade do que na família eles relataram. Esta pode ser a mesma que a desordem denominada encefalopatia familiar crónico vascular por Stevens et al. (1977) e que a chamada demência subcortical familiar com leucoencefalopatia arteriopatas por Davous e Fallet-Bianco (1991) . Numa família originária do norte da França, Mas et al. (1992) descreveu uma doença genética caracterizada por ataques recorrentes de disfunção cerebral focal, a partir de midadulthood e levando em alguns de deficiência motora grave com paralisia pseudobulbar e demência do tipo subcortical. Evidência de leucoencefalopatia neuroimagem e bem circunscritas lesões consistentes com pequenos enfartes profundos foram encontrados em indivíduos clinicamente afectados, assim como em alguns membros da família assintomáticos. Apesar de não haver uma instância de primo-primeiro casamento na família, Mas et al. (1992) pensava que o padrão pedigree sugeriu herança autossômica dominante. Membros de quatro gerações sucessivas foram pensados ​​para ser afetado. O único exemplo de homem-a-homem transmissão foi de um pai falecido, que foi provavelmente afetada e um filho assintomático, que foi afetada por provas em neuroimagem. Embora Mas et al. (1992) pensava sua família representou um distúrbio distinto, é bem possível que todos esses relatórios relacionados com a mesma condição.Veja também a grande família relatada por et al Tournier-Lasserve. (1991) em que de 45 indivíduos estudados, 9 foram clinicamente afetados e oito outros, embora clinicamente assintomáticos, tinha sinais de ressonância magnética de leucoencefalopatia. Baudrimont et al.(1993) relataram os achados patológicos em um dos membros afetados da família relatada poret al Tournier-Lasserve. (1991) . Uma mulher previamente saudável tinha 40 anos quando ela experimentou pela primeira vez uma crise epiléptica. Doze anos depois, ela sofreu duas outras convulsões e depois disso teve de recorrência do AVC, bem como distúrbios psiquiátricos (depressão, episódios maníacos e demência). Depois de um acidente vascular cerebral na idade de 57, ela se tornou tetraplégica, com paralisia pseudobulbar grave e morreu dois anos mais tarde. Exame patológico mostrou um hematoma capsulolenticular recente, múltiplos pequenos infartos profundas, perda de mielina e palidez difusa da questão hemisférica branco, e uma vasculopatia generalizada das pequenas artérias que penetram na matéria branca. A parede arterial foi marcadamente espessada com um extenso depósito nonamyloid eosinofílica na mídia e reduplicação da lâmina elástica interna. Baudrimont et al. (1993) concluíram que a lesão subjacente nesta desordem está localizado nas pequenas artérias. Ela difere de ambos esclerose arterial e angiopatias amilóide, mas é semelhante à descrita em alguns casos de demência multi-enfarte hereditária. Chabriat et al. (1995) utilizou a análise de ligação genética e MRI para estudar assuntos 148 pertencentes a sete famílias. Eles concluíram que 45 membros da família (23 homens e 22 mulheres) foram clinicamente afetados. Recorrentes subcorticais eventos isquêmicos (em 84%), progressivo ou gradual de demência subcortical com paralisia pseudobulbar (em 31%), enxaqueca com aura (em 22%) e transtornos de humor com episódios depressivos graves (em 20%) foram as principais características. Todos os indivíduos sintomáticos tiveram alterações de sinais proeminentes na RM com lesões hiperintensas em T2 na substância branca subcortical e gânglios basais, os mesmos achados estavam presentes em 19 indivíduos assintomáticos. A idade média de início dos sintomas foi de 45 anos (DP = 10,6), com ataques de enxaqueca com aura ocorre mais cedo na vida, com uma idade média de 38,1 (DP = 8,03), em seguida, eventos isquêmicos com idade média 43,9 anos (DP = 10,7). A idade média de morte foi de 64,5 (DP = 10,6) anos. Com base nos dados de ressonância magnética, a penetrância da doença apareceram total entre 30 e 40 anos de idade. A análise genética mostrou forte ligação ao cromossoma 19 em todas as 7 famílias, sugerindo homogeneidade genética.Hutchinson et al. (1995) usou a ressonância magnética para estudar 15 membros de uma família irlandesa, 10 dos quais tinham evidência de CADASIL. Cinco membros dessa família tinha enxaqueca hemiplégica. Eles propuseram que a enxaqueca hemiplégica ( 141.500 ) pode ser um transtorno para alélica CADASIL. No entanto, dentro desta linhagem era uma mulher de 36 anos que não tinha CADASIL por critérios de ressonância magnética e não tinha os alelos CADASIL afetadas em seu haplótipo. Os autores sugeriram que essa pessoa anormal ou era um recombinante duplo, ou que a ela foi uma enxaqueca hemiplégica fenocópia, devido a um mecanismo não relacionado. Verin et al. (1995) estudou as características clínicas de 20 indivíduos sintomáticos em um pedigree de 4 geração com CADASIL. Verin et al. (1995)acredita que este pedigree foi distinguido daqueles publicados anteriormente pela alta freqüência de enxaqueca em transtornos de humor psicóticos com início manifestações neurológicas. Propuseram que a história natural do fenótipo pode ser visto em três fases. Fase 1 (entre 20 e 40 anos) é caracterizada por frequentes episódios tipo enxaqueca, bem como lesões bem delineados da matéria branca; estádio 2 (entre 40 e 60 anos) com acidente vascular cerebral apresenta episódios tipo, distúrbios afectivos e lesões coalescentes de lacunas matéria branca dos gânglios da base, e a fase 3 é caracterizada por demência subcortical e paralisia pseudobulbar.Glusker et al. (1998) apresentou a clínicos, de imagem e de dados neuropatológicos para uma família com uma herança autossômica dominante, não hipertensos, arteriopatia cerebral progressiva e leucoencefalopatia. A apresentação clínica foi caracterizada por demência progressiva, anormalidades da marcha, e, em alguns, sintomas do tipo Parkinson.Anormalidades de ressonância magnética, que consiste de hiperintensidades substância branca T2 e císticos de aparência hypointensities T1, estavam presentes em 7 membros da família. Os gânglios basais também mostrou anormalidades cística. Exame neuropatológico em 2 casos revelou numerosos lacunares infarto, como lesões, desmielinização extensa, e hialinização generalizada de paredes arteriolares com Cariólise e depósitos granulares dentro da mídia.Membros afetados ocorreu em 4 gerações. O paciente índice foi referido, com a idade de 52 anos para avaliação de suspeita de esclerose múltipla. Ele tinha do lado direito, hemiparesia esquerda-central fraqueza facial, bradicinesia difusa, retropulsão, ataxia do tronco e demência. A mãe do caso índice foi referido na idade de 71 anos. Ela tinha bradicinesia leve e hiperreflexia difusa em todas as quatro extremidades. A família era de ascendência americana Central. Dichgans et al.(1998) descreveu o espectro fenotípico de 102 casos comprovados por biópsia de CADASIL em 29 famílias alemãs e austríacas. O achado mais consistente foi episódios isquêmicos, geralmente clássicos ataques isquêmicos transitórios ou acidentes vasculares cerebrais lacunares, mas os défices ocasionalmente insidiosas que se desenvolveram ao longo de vários dias. Défices cognitivos foram observados em 59%, 38%, em enxaqueca, epilepsia e em 10%. A idade média de morte foi de 53,2 + / - 10,9 anos para os homens e 59,3 + / -. 8,8 anos para as mulheres Rufa et al. (2004) descreveu um paciente com CADASIL cujo primeiro sintoma da doença foi a perda visual aguda unilateral na idade de 27 anos. O paciente foi diagnosticado como tendo nonarteritic neuropatia óptica isquêmica anterior (NOIA; 258.660 ), causada por infarto do nervo óptico decorrentes do comprometimento vascular local. Estudos eletrofisiológicos mostraram anormais potenciais evocados visuais (PEVs) e eletrorretinograma (ERG) no olho afetado. Seu filho afetado tinha envolvimento ocular menos grave. Rufa et al. (2004) observou que o envolvimento ocular aguda em CADASIL é incomum. Em 5 pacientes com CADASIL confirmada por análise genética, Rufa et al. (2004) encontrou uma redução na cabeça do nervo óptico, o fluxo sanguíneo temporal inferior e temporal superior eo volume em comparação aos controles. Nenhum dos cinco pacientes apresentaram sintomas visuais no momento do exame, mas todos apresentaram eletrorretinograma anormais, e 3 mostraram estreitadas vasos retinianos arteriolar. Golomb et ai. (2004) relataram uma menina de 14 anos com uma história de 3 anos de fortes dores de cabeça, 3 episódios de hemiparesia direita (em idades 11, 12 e 14 anos) com sintomas residuais, hipertensão persistente, depressão e uma mutação no o gene Notch3. Ela não tinha história familiar relevante. Apesar de vários estudos de ressonância magnética do crânio eram normais, Golomb et al. (2004) sugeriram que o paciente teve incomum CADASIL de início precoce. Roine et al. (2005) descobriram que 12 (48%) de 25 mães finlandeses com CADASIL causada pela mutação R133C Notch3 ( 600.276,0008 ) experimentaram sintomas neurológicos em 17 dos seus 43 gestações. Os sintomas mais comuns foram hemiparesthesia (65%), hemiparesia (36%), afasia (65%), e perturbação visual (47%). Em 82% dos pacientes com gestações complicadas, os sintomas foram as primeiras manifestações de CADASIL, e eles estavam mais comum no puerpério e em pacientes com mais de 30 anos. Roine et al. (2005) concluíram que CADASIL pode ser um factor de risco para as gravidezes complicadas e que CADASIL devem ser considerados no diagnóstico diferencial de gravidezes neurologicamente complicados. Peters et al. (2005) conduziram um estudo transversal de 65 portadores da mutação Notch3 e 30 indivíduos controles compatíveis, utilizando uma série de avaliações que incluíram avaliações de cognição global, a parte cognitiva da Escala de Demência Vascular, Avaliação e testes específicos de função executiva e atenção com medidas de velocidade de processamento e monitoramento de erros. Assuntos CADASIL tinha pronunciado deficiências das medidas cronometrados, assim como medidas de monitoração de erro. Déficits proeminentes na verbais práxis fluência e ideacional foram observadas, enquanto as habilidades de linguagem de orientação recall, e receptiva foram em grande parte preservada. Peters et al.(2005) observaram que este perfil de comprometimento cognitivo estava presente em um estágio inicial. Saiki et al. (2006) relataram uma família japonesa em que 6 membros tinham CADASIL causada por uma mutação no gene heterozigótico Notch3 ( 600276,0009 ). Todos os indivíduos afetados tinha um histórico de episódios isquêmicos e as características variáveis ​​de demência, hemiparesia, incontinência urinária, disartria / disfagia, enxaqueca e transtornos de humor.Estudos de ressonância magnética mostraram infartos lacunares e subcorticais mudanças substância branca. Não há indivíduos afetados tinham envolvimento dos lobos temporais anteriores. Todos os indivíduos afetados também tinha varizes que se desenvolveram entre as idades de 14 e 30. Biópsias de varizes de 3 indivíduos apresentaram acentuada hipertrofia da íntima, localizada afinamento das camadas de músculo liso e tecido fibroso infiltrado. As células musculares lisas venosas foram uma forma irregular e continha material granular osmiophilic.Saiki et al. (2006) observaram que as varizes não havia sido relatado em CADASIL. Em um estudo com 27 pacientes com CADASIL coreano de 9 famílias não relacionadas, Kim et al.(2006) descobriram que as características clínicas foram semelhantes aos relatados em outras populações, com exceção do achado relativamente raro de enxaqueca, o que ocorreu em apenas 8,3% dos pacientes. Choi et al. (2006) constatou que 5 (25%) de 20 pacientes com CADASIL geneticamente confirmada com hemorragia intracraniana (HIC), e que ICH foi a apresentação inicial neurológica em 2 pacientes. Todos os pacientes tinham hipertensão como fator de risco, e todos tinham sido medicados com agentes antiplaquetários, exceto para o 2 que se apresentou com ICH, no entanto esses fatores não foram significativamente diferentes dos pacientes sem CADASIL ICH. Resultados cerebrais de ressonância magnética mostraram uma correlação significativa entre o desenvolvimento de HIC e do número de micro hemorragias cerebrais.Pantoni et al. (2010) realizaram uma análise retrospectiva e comparação de características clínicas em uma coorte de 81 pacientes com suspeita de CADASIL, incluindo 16 (20%), que teve Notch3 mutações e 65 sem Notch3 mutações. Pacientes com CADASIL confirmado geneticamente apresentaram uma maior freqüência de enxaqueca (73% vs 39%), acidente vascular cerebral antes da idade de 60 anos entre parentes (71% vs 32%), leucoencefalopatia graves (94% vs 62%), alterações de substância branca no lobos temporais anteriores (93% vs 45%), envolvimento cápsula externa (100% vs 50%) e presença de infartos lacunares (100% vs 65%), em comparação com aqueles sem mutações. No entanto, a freqüência de fatores de risco vascular foi semelhante entre os dois grupos, e nenhum recurso foi peculiar a um ou outro grupo. Chitnis e Hollmann (2012) relatou um homem de 26 anos, de ascendência Português que foi encontrado para transportar uma mutação heterozigótica Notch3 herdado de sua mãe afetada.Antes da identificação da mutação, a sua apresentação clínica era semelhante ao de esclerose concêntrica de Balo, uma doença rara associada a doenças desmielinizantes, tais como esclerose múltipla ( 126,200 ). Ele teve início subaguda do lado direito hemiparesia e dismetria, do lado direito extensores respostas plantares, e afasia. RM cerebral mostrou múltiplos bilaterais concêntricos anel-estruturas como na semiovale centrum ea corona radiata em T2 imagem. A análise do líquor mostrou leucócitos e hemácias com ausência de bandas oligoclonais. Trocas Plasmapheresis resultou em melhora significativa. Um ano depois, seu exame neurológico era essencialmente normal. Chitnis e Hollmann (2012) levantou questões sobre o papel da mutação Notch3 na apresentação deste paciente, o que pode lançar luz sobre a patogênese da doença de ambos CADASIL e concêntrico Balo esclerose. Hipóteses incluída a ideia de que Balo podem resultar de mutações que predispõem à lesão do tecido hipóxico, que pode se apresentar como CADASIL Balo, e que os factores de risco vasculares, tais como a mutação Notch3 podem influenciar a apresentação de uma desordem desmielinizante primário. Foi digno de nota que o paciente respondeu bem à plasmaferese, sugerindo um distúrbio desmielinizante. Achados radiológicos  Skehan et al. (1995) estudou a aparência de MRI em 10 indivíduos em uma grande família autossômica dominante irlandês e encontrou dois grandes tipos de anomalias. O mais impressionante eram grandes manchas confluentes de sinal de alta mudança em T2 e densidade de prótons imagens ponderadas presentes ao longo da substância branca, especialmente na parte anterior dos lobos temporais ea parte periventricular dos lobos occipitais. Além disso, eles detectaram pequenas lacunoso linear e pontuada apresentar não só na substância branca periventricular, mas também no tronco cerebral, gânglios da base, tálamo, cápsula externa e corpo caloso. Entre 6 indivíduos com idade inferior a 35 anos que realizaram uma mutação no o gene Notch3, Lesnik Oberstein et al. (2003) encontraram um aumento na hiperintensidades matéria branca no cérebro de MRI em comparação aos controles. As lesões mostrou um padrão característico nos lobos temporais anteriores, os lobos frontais, e as tampas periventriculares.Embora não houvesse nenhuma deficiência física ou cognitiva nos seis portadores da mutação, enxaqueca com aura era mais comum do que nos controles. Van den lança et al. (2003)relataram resultados de MRI em 40 pacientes CADASIL na faixa etária de 21 a 59 anos. Todos os 5 pacientes com menos de 30 anos de idade, foram clinicamente assintomáticos. Todos os pacientes, incluindo aqueles que eram assintomáticos, demonstraram lesões hiperintensas em T2 de ressonância magnética. Em pacientes com idade entre 20 a 30 anos, supratentoriais lesões hiperintensas foram encontrados geralmente no lobo frontal e temporal anterior. Cerca de 20% dos pacientes mais jovens também desenvolveram lesões lacunares subcorticais. Depois dos 30 anos, os pacientes desenvolveram lesões hiperintensas e enfartes lacunares em estruturas infratentoriais, gânglios basais, tálamo e a, bem como em regiões periventriculares. Além de progressão das lesões outros, os pacientes com mais de 40 anos, desenvolveu microbleeds, que foram geralmente menores do que 5 mm. Enfartes lacunares foram demonstradas no tronco cerebral em pacientes mais idosos. Em geral, houve uma clara progressão das lesões com a idade. Utilizando imagiologia cerebral em série em 76 pacientes com mais de 2 anos CADASIL,Peters et ai. (2006) identificaram atrofia do cérebro como um aspecto importante do processo da doença e estabelecidas correlações significativas com deficiência e desempenho cognitivo global.A taxa média de perda de volume anualizado cérebro foi de 0,56%, que é duas vezes maior do que a de saudáveis ​​da mesma idade sujeitos. Idade, sexo masculino, e aumento da pressão arterial sistólica foram os principais fatores de risco para diminuir o volume do cérebro. Ao RM de 147 pacientes com CADASIL, Viswanathan et al. (2007) observaram uma correlação entre T1 lesões lacunares hipointensas e disfunção cognitiva global. Em contraste, T2 lesões hiperintensas, representando subcorticais lesões de substância branca, e micro-hemorragias cerebrais não tinha influência independente na função cognitiva. Deficiência foi associada com a idade, o volume de lesões lacunares, micro-hemorragias cerebrais, e pressão arterial sistólica, mas não com hiperintensidades substância branca. Os resultados implicado lesões lacunares como tendo um importante impacto clínico em pacientes com CADASIL.

Mapeamento

Através da análise de ligação genética em duas famílias distintas, Tournier-Lasserve et al. (1993)mapeou o locus da doença (Casil) para 19q12. St Clair et al. (1995) utilizaram marcadores polimórficos de DNA abrangendo a região 19q12 em estudos de ligação em um grande pedigree escocês com neuropatologicamente confirmou demência multi-infarto hereditária; ligação foi excluída. Ragno et al. (1995) relataram um parente italiano, em que pelo menos 16 indivíduos tinham tanto sintomática como assintomática, evidência MRI de um leucoencefalopatia vaso pequeno. A análise de ligação com um marcador para D19S226 na teta = 0,05 deu um lod score máximo de 3,660. Exame neuropatológico de uma disciplina desse vasculopatia demonstrado parentes generalizada das artérias perfurantes, caracterizada pela deposição de eosinofílica-congophilic material que não imunocoloração com anticorpos contra a proteína príon, a beta amiloide ( 104.760 ), cistatina C ( 604.312 ), transtirretina ( 176.300 ) ou HSP70 ( 140,550 ). Para os originais duas grandes famílias francesas em que ligação de CADASIL a um intervalo de 12 cM no cromossomo 19, foi demonstrada, Ducros et al. (1996) adicionado 13 famílias mais, incluindo um total de 199 meioses potencialmente informativos, e não a genotipagem com 8 marcadores polimórficos localizados entre os marcadores D19S221 e flanqueando D19S215 identificados no estudo anterior. Todas as famílias estavam ligados ao cromossomo 19. A maior pontuação combinada lod (máximo lod = 37,24 em teta = 0,01) foi obtida com o marcador D19S841. Isso reduziu o mapeamento para um intervalo de 2 cm em 19p13.1. Os dados fortemente apoiada homogeneidade genética desta condição e estabeleceu o valor de suas clínicas e de neuroimagem critérios diagnósticos. Fortes indícios de ligação com 19p foi também encontrado por Sabbadini et al. (1995) , em um italiano CADASIL pedigree. Ducros et al. (1996) sugeriram que os resultados negativos de St Clair et al. (1995) não pode ser tomado como prova da heterogeneidade genética desde que a pontuação de membros de linhagem para a análise de ligação não foi estabelecido com base na IRM para muitos membros da família, conduzindo a um elevado risco de erros de classificação e os recombinantes portanto falsos. Ducros et al. (1996) apontou que a ataxia cerebelar paroxística ( 108.500 ) e enxaqueca hemiplégica familiar ( 141.500 ) mapa para a mesma região, 19p13. Dichgans et al. (1996) identificaram um cruzamento de um membro da família afectados clinicamente que contribuiu para refinar a localização do locus CADASIL a um intervalo de 8 cm por chavetas D19S226 e D19S222. A partir da localização anterior do gene envolvido na enxaqueca hemiplégica familiar, concluiu-se que estas doenças são, provavelmente, não alélica.

Genética Molecular

Joutel et al. (1996) caracterizaram o gene humano Notch3, que mapeada para a região CADASIL crítica. Além disso, foi identificada uma mutação no gene Notch3 (por exemplo,600276,0001 ) em pacientes CADASIL que causaram uma grave perturbação da Notch3, sugerindo que as mutações neste gene são a causa do distúrbio. Filley et ai. (1999) relataram um homem de 62 anos que teve uma lenta e progressiva história de 25 anos da mudança de personalidade, psicose, transtorno de humor, e demência. Ele mostrou a deficiência motora mínima, bem como a um défice de atenção sustentada, retardou o processamento da informação, a aprendizagem prejudicada com o reconhecimento intacto, um défice leve visuoespacial e disfunção do lobo frontal. Ressonância magnética do cérebro revelou leucoencefalopatia extensa. Frontal direito do cérebro biópsia mostrou mal definida palidez matéria branca. O material granular adjacente à osmiophilic células musculares lisas vasculares em microscopia electrónica de uma biópsia da pele e uma mutação arg169-to-cys ( 600276,0002) no domínio EGF do gene Notch3 ( 600276 ) estabelecido o diagnóstico de CADASIL. Os autores concluíram que a demência que ocorre em CADASIL se assemelha a qual pode ocorrer em outras doenças da substância branca. Arboleda-Velasquez et al. (2002) relataram uma tribo colombiana com CADASIL caracterizada pelo início precoce de acidente vascular cerebral (idade média, 31 anos), a enxaqueca com aura, e confluentes hiperintensidades de ressonância magnética. Eles identificaram uma transição 1441T-C heterozigótica no exon 8 do gene Notch3, resultando numa cys455-to-arg (C455R, 600276,0006 ) substituição. A mutação elimina o resíduo de cisteína na quarta repetição EGF 11 e pode afectar a interacção do receptor Notch3 com os seus ligandos. Apesar do início precoce do curso, todos os pacientes tinham relativamente bem preservado estado cognitivo e funcional de mais de duas décadas após o início.

Genótipo / fenótipo Correlações

Scheid et al. (2008) relataram uma família alemã em que três indivíduos tinham uma variante relativamente moderada de CADASIL. O paciente índice teve dor de cabeça episódica, vertigem, parestesias, fraqueza e declínio cognitivo em seus quarenta anos. Ela também teve perda auditiva neurossensorial e hipertensão arterial. RM cerebral mostrou lesões generalizadas substância branca. Dois parentes afetados em idades 71 e 63, respectivamente, tiveram muito leves sinais neurológicos, incluindo nistagmo e perda auditiva, associado com gravidade variável de lesões da substância branca. Um outro paciente não relacionado com doença clínica aparente de setenta anos. Todos os pacientes tinham a mutação de cisteína-sparing mesmo no gene Notch3 (A1020P; 600276,0010 )., que os autores postularam pode ter resultado no fenótipo mais leve de início tardio e de início tardio dos sintomas de alterações MRI Scheid et al. (2008)também sugerem que a perda de audição neurossensorial, ser uma manifestação adicional do distúrbio.

Genética de Populações

Mykkanen et al. (2004) realizou uma análise de haplótipos em 60 pacientes de 18 famílias finlandesas CADASIL com uma mutação arg133-to-cys no gene Notch3 (R133C, 600276,0008 ).Usando 10 marcadores microssatélites, os autores encontraram um haplótipo semelhante ligada à mutação em todas as 18 pedigrees, indicando um único ancestral comum de todas as famílias finlandesas R133C. Análise da idade da mutação fundador, colocou a introdução da mutação no final de 1600 ou início de 1700.

Diagnóstico

Schroder et al. (1995) demonstraram achados patológicos no nervo sural em indivíduos de uma família com quatro membros afetados em três gerações sucessivas. Luz anormalidades microscópicas foram muito suave. No entanto, por microscopia electrónica, eles foram capazes de demonstrar características de electrões, densas granulares depósitos extracelulares em estreita associação com células de músculo liso e, em menor grau, com pericitos e células endoteliais.Eles encontraram vesículas pinocitótica focais no local do contacto próximo entre o depósito extracelular e da membrana de superfície da célula de músculo liso, o que sugere a exocitose de material anormal. Os autores afirmaram que esta foi a primeira demonstração de que o diagnóstico de CADASIL poderia ser verificada por nervo sural. Joutel et al. (2001) estabeleceu se a imunocoloração de amostras de biópsia da pele com um anticorpo monoclonal específico para Notch3 poderia formar a base de um teste fiável e fácil de diagnóstico. Eles compararam a sensibilidade e especificidade do método em dois grupos de pacientes com suspeita de CADASIL com a digitalização completa de mutação causadores de exons de Notch3 (em uma série retrospectiva de 39 pacientes) e com a digitalização limitado de 4 exons que são hotspots de mutação (prospectivo série de 42 pacientes). Na série retrospectiva, biópsia da pele foi positiva em 21 (96%) dos 22 pacientes examinados CADASIL e negativo em todas as outras, em série, prospectivo, 7 dos 42 pacientes tinham uma biópsia positiva da pele ao passo que apenas 4 tinham uma mutação detectada pela digitalização Notch3 limitada. A sua técnica de imunocoloração, com base na acumulação anormal de vasos pequenos dentro Notch3, foi considerado altamente sensível (96%) e especificidade (100%) para o diagnóstico de CADASIL.Em um estudo na Grã-Bretanha, Markus et al. (2002) encontraram 15 mutações diferentes do ponto no gene Notch3 em 48 famílias, 73% dos que estavam no exon 4, 8% no exon 3, e 6% em cada um dos exons 5 e 6. Eles sugeriram que com base neste espectro o protocolo sugerido é a tela exon 4 e proceder ao rastreio de mutações de exões 3, 5, e 6, onde indicado. A presença de material granular osmiophilic sobre a biópsia de pele de diagnóstico, mas pode ser negativo. A biópsia de pele, realizado em 18, tinha uma sensibilidade de 45% e especificidade de 100%.Envolvimento pólo temporal anterior na RM foi considerada um marcador útil de diagnóstico.Peters et al. (2005) identificou 54 mutações diferentes no gene Notch3 em 120 (96%) de 125 pacientes com comprovada por biópsia CADASIL. Das mutações, 58,3% estavam localizados no exão 4, e 85,8% estavam na exões 2 a 6. Em 5 (4%) dos pacientes, nenhuma mutação foi identificada, indicando resultados falsos negativos. Peters et al. (2005) sugeriram que os casos com um elevado índice de suspeita clínica deve ser investigado por biópsia de pele, se o resultado do teste genético é negativo. Em um estudo retrospectivo de 131 finlandeses, suecos pacientes, e francês CADASIL, Tikka et al. (2009) encontraram uma concordância de 100% entre a presença de material granular osmiophilic em biópsias da pele e à presença de mutações patogénicas no gene Notch3. Os resultados sugerem que as biópsias de pele adequados, que devem incluir a zona de fronteira entre a derme profunda e subcutâneo superiores que contém pequenos vasos arteriais, que contêm os depósitos, são um guia custo-benefício para determinar quem deve ser avaliado por diagnóstico molecular. Depósitos estavam ausentes em biópsias de pele de 26 controles sem mutações Notch3.

REFERÊNCIAS

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▸ Contribuintes: Cassandra L. Kniffin - actualização: 2012/10/25 Data de criação: Victor A. McKusick: 1987/12/10 ▸ História Edit: carol: 2012/11/05