OHTAHARA SÍNDROME, X-LINKED

Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 1; EIEE1

Títulos alternativos; símbolos

SÍNDROME espasmo infantil, X-LINK 1; ISSX1  síndrome de West, X-LINK  OHTAHARA SÍNDROME, X-LINKED  ENCEFALOPATIA INFANTIL Epiléptico-Discinética  XMESID

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM Xp21.3 Encefalopatia epiléptica, infantil precoce, 1 308350 ARX 300382

Série fenotípica

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque epiléptica infantil precoce encefalopatia-1 (EIEE1) também conhecido como X-linked síndrome-1 espasmo infantil (ISSX1) pode ser causada por uma mutação no gene homeobox aristaless-relacionados ( ARX; 300.382 ) no cromossomo Xp22.13.

Descrição

Encefalopatia epiléptica infantil precoce é uma forma grave de epilepsia pela primeira vez por Ohtahara et al. (1976). É caracterizada por convulsões tónicas frequentes ou espasmos começando na infância, com um achado específico EEG de supressão de ruptura-padrões, caracterizado por alta voltagem rajadas alternadas com as fases de supressão quase planas. Aproximadamente 75% dos pacientes evoluem EIEE a 'síndrome de West, "que é caracterizada por espasmos tônicos com a prisão de clustering, do desenvolvimento psicomotor e hipsarritmia no EEG ( Kato et al., 2007 ). Deprez et al. (2009) revisada genética de síndromes epilépticas início no primeiro ano de vida e incluído um algoritmo de diagnóstico. EIEE1 é parte de um espectro fenotípica de desordens causadas por mutações no gene ARX constituído por uma série quase contínua de distúrbios de desenvolvimento que vão desde lisencefalia ( LISX2; 300215 ) para síndrome Proud ( 300.004 ) para espasmos infantis sem malformações cerebrais (EIEE1) para sindrômica ( 309.510 ) e não-sindrômica ( 300.419 ) retardo mental. Embora os homens com mutações ARX são muitas vezes mais severamente afetados, portadores da mutação do sexo feminino também podem ser afetados ( Kato et al, 2004. ; . Wallerstein et al, 2008 ). Heterogeneidade genética de encefalopatia infantil precoce Epileptic EIEE é uma doença geneticamente heterogénea. Veja EIEE2 ( 300.672 ), causada por mutação no gene CDKL5 ( 300.203 ); EIEE3 ( 609.304 ), causada por mutação no gene SLC25A22 ( 609.302 ); EIEE4 ( 612.164 ), causada por mutação no gene STXBP1 ( 602.926 ); EIEE5 ( 613,477 ), causada pela mutação no gene SPTAN1 ( 182,810 ); EIEE6 ( 607,208 ), também conhecido como Dravet síndrome, causada por uma mutação no gene SCN1A ( 182,389 ); EIEE7 ( 613,720 ), causada pela mutação no gene KCNQ2 ( 602.235 ); EIEE8 ( 300.607 ), causada pela mutação no gene ARHGEF9 ( 300.429 ); EIEE9 ( 300.088 ), causada pela mutação no gene PCDH19 ( 300.460 ); EIEE10 ( 613.402 ), causada pela mutação no gene PNKP ( 605610 ) ; EIEE11 ( 613.721 ), causada pela mutação no gene SCN2A ( 182.390 ); EIEE12 ( 613.722 ), causada pela mutação no gene PLCB1 (607.120 ) e EIEE13 ( 614.558 ), causada pela mutação no gene SCN8A ( 600.702 ). O fenótipo pode ser observada também em outras doenças genéticas, incluindo GLUT1 síndrome de deficiência ( 606.777 ); encefalopatia glicina (605.899 ); Aicardi-Goutieres síndrome ( 225.750 ) e em homens com mutações MECP2 ( 300.673 ), entre outros.

Características Clínicas

Feinberg e Leahy (1977) relataram ligada ao X herança recessiva de convulsões infantis em uma família em que 5 homens em 4 sibships que medem 3 gerações foram afetadas. Embora o proband ainda estava vivendo na época do relatório, as outras 4 crianças afetadas morreram entre 9 meses e 6 anos de idade. Pavone et al. (1980) relatou a síndrome de espasmo infantil em gêmeos monozigóticos do sexo masculino. Latência foi no mesmo dia quando tinham 6 meses de idade. O tratamento com ACTH em 1 duplo levou a mais rápida melhoria clínica e EEG em comparação com o tratamento com clonazepam na outra. Ambos os gêmeos mostraram através da tomografia computadorizada uma área de baixa densidade na região frontoparietal direita, este tinha desaparecido, tanto por 8 meses depois. Rugtveit (1986) descreveu espasmos infantis em 2 irmãos que, como os outros 5, teve retardo X-linked inespecífica mentais . Claes et ai. (1997) estudou 2 famílias com síndrome X-lig espasmo infantil. O distúrbio foi caracterizada por espasmos infantis, hipsarritmia no EEG e parada de desenvolvimento levando à grave a profundo retardo mental. Bruyere et al. (1999) sugeriram que a desordem em 3 gerações de uma família francesa relatado por Ronce et al. (1999) foi a mesma que a desordem relatado por Feinberg e Leahy (1977) , Rugtveit (1986), e et Claes ai. (1997) . Kato et al. (2007) observou que a encefalopatia epiléptica infantil precoce com supressão de explosão-padrão, uma das formas mais graves e mais antigos de epilepsia, evolui para síndrome de West em 75% dos pacientes. Eles descreveram 2 pacientes com EIEE definido por convulsões tônicas breves e um padrão de supressão de surtos de etiologia desconhecida no EEG. EEG demonstrou transição para hipsarritmia, sugerindo síndrome de West, com a idade de 1 mês e 7, respectivamente. ACTH terapia não era eficaz em qualquer paciente.Ambos os pacientes tiveram atraso grave de desenvolvimento; ambos tinham micropênis. Estes 2 pacientes foram hemizigótico para o mesmo de novo 33-bp duplicação no exão 2 do gene ARX ( 300382,0017 ). Wallerstein et al.(2008) relataram uma menina com EIEE1 devido a uma mutação heterozigótica truncando no gene ARX (300.382,0021 ). Ela foi o produto de uma gravidez de gêmeos concebidos por fertilização in vitro com um óvulo doador e do esperma do pai. Ela desenvolveu graves intratáveis ​​crises mioclônicas com a idade de 4 meses, de acordo com encefalopatia epiléptica. Ela havia atraso no desenvolvimento, com acompanhamento visual pobre e desenvolvimento da fala pobres. Mild dismórficos, incluindo pregas epicânticas e levemente baixa de orelhas também foram anotados. O outro gêmeo era aparentemente não afetado. Os resultados indicaram que haploinsuficiência do gene ARX pode resultar em um fenótipo grave nas fêmeas. Giordano et ai. (2010) relataram uma família em que 2 meninos, nascidos de irmãs gêmeas monozigóticas, tiveram EIEE1 confirmada por análise genética (L535Q; 300.382,0024 ). Ambos os meninos apresentaram na primeira infância com espasmos associados mioclonias ou ataques clônicos. EEG mostrou um padrão de surto-supressão, que mais tarde evoluiu para hipsarritmia. As apreensões foram refratários à medicação. Um dos meninos teve um crescimento global de pobres, e ambos desenvolveram microcefalia progressiva associada com deficiência intelectual e tetraparesia espástica. RM cerebral em primeiro foi normal em ambas as crianças, mas mostraram atrofia cerebral difusa cerca de 2 anos de idade. A história familiar revelou um tio materno que morreu aos 2 anos de idade durante o estado de mal epiléptico. Clínica Variabilidade Scheffer et al. (2002) relataram uma família na qual 6 meninos com mais de 2 gerações foram afetadas com início-infantil de convulsões, incluindo crises mioclônicas e tônico-clônicas, espasticidade, hiperreflexia, e retardo mental, que eles chamaram de XMESID. Um deles tinha hipsarritmia. Três obrigam portadores do sexo feminino apresentaram hiperreflexia ea matriarca desenvolveu ataxia espástica progressiva com a idade de 49 anos. Os autores sugeriram X herança recessiva ligada. Scheffer et al. (2002)sugeriram que a desordem foi um pouco diferente do fenótipo clássico de X-linked síndrome espasmo infantil, pela inclusão de espasticidade, atraso do desenvolvimento desde o nascimento, e padrão de convulsão. Guerrini et ai.(2007) relataram 6 meninos, incluindo 2 pares de irmãos, com um fenótipo grave de encefalopatia epiléptica-discinéticos infantil, incluindo coréia e distonia. Todos os 6 meninos também tinha retardo mental grave. Início das crises ocorreu mais cedo na vida do que a distonia, que foi grave e progrediu para a discinesia tetraplégico. Três crianças tiveram recorrente, Dystonicus status de risco de vida. RM cerebral mostrou alterações dos gânglios da base em 4 pacientes.

Herança

Feinberg e Leahy (1977) descreveu uma forma recessiva ligada ao X da desordem, o que sugere uma entidade genética específica. Com base de um estudo sistemático, Fleiszar et al. (1977) concluíram que os espasmos infantis, embora clinicamente distinta de convulsões outras, é etiologicamente heterogénea. Seus dados suportado um modelo multifatorial, envolvendo determinação poligênica da suscetibilidade e da necessidade de outros fatores ambientais, como a anoxia, trauma do nascimento, ou de imunização. X-linked síndrome de espasmo infantil devido a mutações no gene ARX é uma doença recessiva ligada ao X, ocorrendo apenas em do sexo masculino (Stromme et al., 2002 ).

Gestão Clínica

Friling et al. (2003) constataram que 5 de 9 bebês com espasmos infantis sendo tratados com corticosteróides sistêmicos desenvolveram pressão intra-ocular elevada (PIO) e nervo óptico glaucomatoso escavação.Antiglaucomatoso tratamento em todas as 5 e trabeculectomia aumentada em 1 resultou na diminuição da PIO média e melhor relação escavação-to-disc média. Os autores aconselhado acompanhamento precoce e intensivo durante a terapia esteróide para evitar danos oculares e deficiência visual.

Mapeamento

Nos 2 famílias com ISSX relatado por Claes et ai. (1997) , estudos de ligação sugerido de localização para o XP em uma região distal para DXS1068, com um lod score máximo de 2,36. Em estudos de uma família ocidental canadense com X ligadas espasmos infantis, Bruyere et al. (1999) confirmaram que o mapeamento Xp22.1-p21.3 e refinou o intervalo contendo o gene candidato a 7,0 cm. Stromme et al. (1999) reestudados a família descrito porRugtveit (1986) . Estudos de ligação definida uma região delimitada por DXS8012 proximalmente e DXS7593 na área citogenética Xp22.11-p11.4, uma região candidata de aproximadamente 25 cm.

Genética Molecular

Stromme et al. (2002) descobriram que um dos genes no intervalo de mapeamento para a síndrome de espasmo infantil foi o aristaless relacionada homeobox gene ARX. Consideraram-ISSX um gene candidato subjacente, principalmente com base no seu padrão de expressão em lactente, fetal, e cérebro adulto. Eles exibiu o gene ARX para mutações em 4 famílias anteriormente descrito ( Bruyere et ai, 1999. ; Stromme et al, 1999. ; . Claes et al, 1997) e em uma família anteriormente undescribed norueguesa. Mutações no gene ARX ( 300382,0001 - 300382,0004 ) foram detectados em homens afetados de todos esses 4 famílias. Em membros afetados de uma família ligada ao X com epilepsia mioclônica com espasticidade e retardo mental, Scheffer et al. (2002) e Stromme et al. (2002)identificaram uma mutação no gene ARX ( 300382,0003 ). em 2 pacientes com EIEE que evoluem para síndrome de West, Kato et al. (2007) encontrada a mesma mutação no exão 2 do gene ARX resultando em uma duplicação 33-bp no tracto polialanina primeiro ( 300382,0017 ). Guerrini et ai. (2007) identificou o (GCG) 10 +7 de expansão (300.382,0001 ) em 6 meninos, incluindo 2 pares de irmãos, com uma forma grave de EIEE1, que eles chamaram encefalopatia epiléptica-discinéticos infantil. Em 2 machos primeiros primos com EIEE1, Giordano et ai. (2010)identificaram uma mutação missense no gene ARX (L535Q; 300.382,0024 ). Ambas as mães não afetadas tinham a mutação, assim como a avó materna. Giordano et al. (2010) observou que a mutação nesta família não envolve uma via polialanina expandida, indicando que as mutações no gene missense ARX pode também levar a um fenótipo grave.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Fullston et al. (2010) identificaram uma mutação no gene truncando ARX (Y27X; 300.382,0023 ) em 2 primos masculinos com EIEE1. Embora os pacientes tinham uma forma grave da doença com início precoce de crises refratárias e essencialmente nenhum progresso do desenvolvimento, não tinham evidência de paquigiria ou lisencefalia em imagens do cérebro e nem tinha a genitália ambígua. Superexpressão da mutação em células HEK293 mostrou a presença de uma proteína no terminal-N ARX truncado que provavelmente usado um codão de início no resíduo 41 (M41_C562), sem a detecção da proteína Y27X. Como mutações nulas ARX são normalmente associados com lisencefalia e genitália ambígua (XLAG; 300.215 ), Fullston et al. (2010) especularam que alguns parcialmente funcionando proteína ARX era formada por reiniciação da tradução do mRNA nestes pacientes.

História

A síndrome de West foi primeiramente descrita por WJ West, um neurologista do século 19 que descreveu a síndrome em seu próprio filho ( Foldvary-Schaefer e Wyllie, 2003 ).

Veja também:

Jeavons et al. (1970)

Referências

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