Doença de Stargardt 3; STGD3

Doença de Stargardt 3; STGD3 Títulos alternativos; símbolos Distrofia macular com manchas, Tipo 3  distrofia macular de Stargardt-like, autossômica dominante Gene Fenótipo Relacionamentos Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 6q14.1 Doença de Stargardt 3 600110 ELOVL4 605512 6q14.1 Distrofia macular, autossômica cromossomo, 6-dominante ligado 600110 ELOVL4 605512 Sinopse Clínica TEXTO Um sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa da evidência de que a doença de Stargardt-3 (STGD3) resulta de mutações no gene que codifica o alongamento de cadeia muito longa ácidos gordos-4 (ELOVL4; 605.512). Para uma descrição geral fenotípica e uma discussão sobre a heterogeneidade genética da doença de Stargardt, ver 248200 . Características Clínicas Na maioria dos casos de distrofia macular com manchas (doença de Stargardt) mostra um padrão de herança autossômico recessivo, ver 248200 . CIBIS et al. (1980) relataram uma extensa família com uma forma aparentemente dominante da distrofia macular com manchas. Alguns pacientes não tinha manchas. Os autores achava que havia provas suficientes para colocar a desordem na categoria de 'distrofia de cones ", e declarou que" distrofia de cones nunca é associado com as manchas de fundo de olho flavimaculatus sinônimo de doença de Stargardt. O pedigree continha 34 indivíduos afetados, distribuídos em mais de 5 sibships muitas gerações. Não há evidência de macho-macho de transmissão foi observada, mas havia 4 filhas de homens afetados que foram ditas para não ser afetado. Stone et al. (1994) descreveram uma grande família com uma distrofia macular cujas principais características clínicas foram semelhantes aos da doença de Stargardt, mas herdada de forma autossómica dominante. As pessoas afetadas tinha uma visão normal na primeira infância, mas começou a sentir dificuldade com a visão central, entre 5 e 23 anos de idade. Mapeamento de retina no início do curso da doença revelou manchas na mácula. Atrofia Central desenvolveu mais tarde, com diminuição da acuidade visual de 20/200 ou pior em todos os pacientes com mais de 31 anos. Angiofluoresceinografia não conseguiu mostrar um coróide silenciosa ou escuro. O ERG foi quase normal em jovens indivíduos afetados e foi mais notável por vezes prolongada "implícita" em um paciente de 73 anos de idade. A natureza progressiva da doença na família relatado por Stone et al. (1994) era uma característica clínica distinguindo-a da forma da Carolina do Norte de distrofia macular (MCDR1; 136.550 ). Griesinger et al. (2000) relataram uma família com distrofia macular autossômica dominante caracterizada por atrofia progressiva da retina pigmento do epitélio na mácula sem aparente comprometimento periférico pela oftalmoscopia ou estudos funcionais. Perda da acuidade progrediu com a idade e, geralmente, era pior nos indivíduos mais velhos afetadas. A haste e função cone permaneceu normal ou quase normal em todos os membros afectados testadas até 61 anos de idade. O fenótipo desta família foi semelhante ao de Stargardt-como a degeneração macular, exceto que (1) visão de cores para todos os indivíduos afetados, mas 1 foi muito boa ou normal e não se correlacionou com a perda de acuidade, e (2) fundi todos afetada mostrou leve escurecimento o fundo angiografia com fluoresceína, mas nenhum tinha 'coróide escuro' a preto nítido observado na doença de Stargardt. Mapeamento Os estudos de linkage por Stone et al. (1994) em uma família extensivamente afectada com uma forma dominante autosomal de Stargardt-like distrofia macular progressiva demonstraram que o gene causador de doença foi localizado perto do centrómero em 6q; máximo LOD = 5,50 em teta = 0,0 com marcador D6S280. Multipoint análise resultou em uma pontuação LOD de pico de 6,2, no intervalo entre os marcadores D6S313 e D6S252 e excluídos do intervalo contendo o gene da Carolina do Norte distrofia macular (MCDR1), que tinha sido mapeada para 6q14-q16.2. Presumivelmente, a desordem nos mapas nova família para a região 6cen-q14. Zhang et al.(1994) estudaram uma família Indiana grande com doença de Stargardt herdada como autossômica dominante.Por causa de algumas semelhanças com a Melhor doença ( 153.700 ), que mapeia para 11q13, estudos de ligação foram realizados, que excluía um local em que o cromossoma. Embora Zhang et al. (1994) encontraram ligação com 13q34 do cromossomo nesta família, Zhang et al. (2001) relataram estudos clínicos adicionais de crianças nessa família que inicialmente eram jovens demais para estabelecer um diagnóstico. As análises genéticas de ligação e haplótipo destas crianças colocou o gene da doença para o fenótipo de Stargardt-like nesta família ao locus STGD3 em 6q14 (no máximo LOD de 9,66 a teta de 0,0 com D6S460), eliminando assim o locus anteriormente sugerido (STGD2) para um fenótipo autossômico Stargardt-como dominante no 13q34. Griesinger et al. (2000) realizou análise de haplótipos em uma família com distrofia macular autossômica dominante e localiza-se o gene da doença para uma região de 8 cm em 6q14, dentro do intervalo de 18 cm de STGD3 mas excluindo o cone-rod distrofia-7 (CORD7; 603649 ) e MCDR1 ( 136.550 ) loci. O intervalo de mapeamento sobreposto com a de retinite pigmentosa-25 (RP25; 602.772 ). Os autores concluíram que a distrofia macular autossómica dominante, STGD3, e RP25 loci pode ser alélica. Donoso et al. (2001) caracteriza um haplótipo doença associada em 7 famílias com distrofia macular de Stargardt autossômica dominante-como e determinou que as famílias compartilhavam um ancestral comum. Eles examinaram 171 pacientes e 145 amostras genotipadas. Eles concluíram que a maioria dos casos relatados de distrofia macular de Stargardt autossômica dominante, como na América do Norte são parte de uma única família maior, constituída de 31 filiais e 2.314 indivíduos, associada a um locus do gene no cromossomo 6q16.Eles refinado a região crítica para o gene a cerca de 1.000 kb em 6q16 cromossómicas e eliminou parte ou a totalidade de 9 candidatos causadores de doenças genes. Eles descobriram que o haplotipo de ADN associada com a doença era útil na exclusão de indivíduos com fenotipicamente semelhantes condições da retina. Patogênese Na família de Utah grande com STGD3 relatado por Bernstein et ai. (2001) para ter uma mutação no gene ELOVL4 ( 605512,0002 ), Hubbard et ai. (2006) encontraram evidências de que a diversidade fenotípica dos membros da família pode ser devido a diferenças na ingestão de gorduras e que se reflecte adiposo e os lipídios dos glóbulos vermelhos. Genética Molecular Em todos os membros afectados da 5 famílias com STGD3 ou ADMD, incluindo a família relatado por Griesinger et al. (2000) , Zhang et al. (2001) identificou uma deleção de 5 pb no gene ELOVL4 ( 605.512,0001 ). Em todos os membros afetados de uma família com distrofia macular de Stargardt dominante, como, Bernstein et al. (2001)identificaram uma mutação no gene complexo ELOVL4 em que dois 1-bp deleções ( 605512,0002 ) separadas por 4 nucleótidos resultou em uma frameshift e truncamento da proteína ELOVL4. O efeito desta mutação foi semelhante ao do descrito anteriormente deleção 5-bp. Os autores concluíram que a descoberta de uma segunda mutação no gene ELOVL4 segregando com distrofia macular confirma o papel deste gene em um subconjunto de distrofias maculares dominantes com uma vasta gama de expressão clínica. Eles afirmaram que seu trabalho sugere um papel para genes modificadores e / ou fatores ambientais no processo de doença macular distrofia.Maugeri et al. (2004) estudaram uma família europeia com características de STGD3. Um romance ELOVL4 tyr270 para ter mutação (Y270X) ( 605.512,0004 ) foi detectada em indivíduos afetados. Estudos de transfecção indicaram que, ao contrário de tipo selvagem ELOVL4, a proteína não mutada localizar para o retículo endoplasmático, mas sim pareceu ser isolado em um padrão agregado no citoplasma. Modelo Animal Karan et al. (2005) gerado ratinhos transgénicos que expressam a forma de eliminação 5-bp mutante de ELOVL4 (605512,0001 ). Eles descobriram que o mutante ELOVL4 exerceu um efeito dominante sobre a acumulação de fagossomos não digerido e lipofuscina pelo epitélio pigmentado da retina (RPE), que foi seguido por atrofia RPE.Subsequentemente, a degeneração de fotorreceptores ocorreu na retina central num padrão muito semelhante ao da distrofia macular humana Stargardt-like e idade degeneração macular relacionada com (ver 153.800 ). Karan et al. (2005) concluiu que estes ELOVL4 camundongos transgênicos oferecem um bom modelo para ambos STGD e DMRI seca. Referências 1. 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