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segunda-feira, 2 de julho de 2012

SÍNDROME DE RETT ATUALIZAÇÃO 25/06/2012


Síndrome de Rett; RTT
Síndrome de Rett, VARIANT Zapella, INCLUÍDO
Síndrome de Rett, VARIANT fala preservada, incluída 
síndrome de Rett, ATÍPICA, incluído

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque a síndrome de Rett (RTT) é causada pela mutação no gene que codifica a metil-CpG-binding protein-2 (MECP2; 300.005 ). Ver encefalopatia-2 epiléptica infantil precoce (EIEE2; 300672 ) para uma forma grave, atípica de síndrome de Rett causada por mutação no gene CDKL5 (300,203 ). Ver também a variante de congénita de síndrome de Rett ( 613,454 ), que é causada por mutação no gene FOXG1 ( 164,874 ) em 14q13 cromossómicas.

Descrição
A síndrome de Rett é uma desordem do desenvolvimento neurológico que ocorre quase exclusivamente em mulheres. Ela é caracterizada pelo desenvolvimento preso entre 6 e 18 meses de idade, a regressão das competências adquiridas, perda da fala, movimentos estereotipados (classicamente das mãos), microcefalia, convulsões e retardo mental. Raramente, os machos classicamente afetados com mosaicismo somático ou um cromossomo X extra têm sido descritos ( Moog et al., 2003 ).

Características Clínicas
Rett ( 1966 , 1977 ), um pediatra vienense, descrita pela primeira vez a síndrome de Rett, depois de observar 2 meninas que apresentaram o mesmo comportamento incomum que aconteceu para se sentar ao lado do outro na sala de espera. Hagberg et al. (1983) descreveu 35 pacientes, todas as meninas de 3 países (França, Portugal e Suécia), com um uniforme e marcante, encefalopatia progressiva. Após o desenvolvimento normal até a idade de 7 a 18 meses, a estagnação de desenvolvimento ocorreu, seguido por uma rápida deterioração das funções cerebrais elevadas. Dentro de 1,5 anos, esta deterioração progrediu para demência severa, autismo, perda do uso propositado das mãos, ataxia truncal jerky, e 'adquirida' microcefalia. Posteriormente, um período de estabilidade aparente durou décadas. Outras anormalidades neurológicas interveio de forma insidiosa, paraparesia espástica principalmente, distúrbios vasomotores dos membros inferiores, e epilepsia. Bruck et al. (1991) descreveu um conjunto de gêmeas monozigóticas com síndrome de Rett. Os autores observaram que o desenvolvimento precoce normal tem sido geralmente insistiu em como critério essencial para o diagnóstico, no entanto, twin 1 foi considerada anormal desde o nascimento, enquanto que o atraso não foi suspeitada em 2 twin até que ela tinha cerca de 1 ano de idade. Alguns regressão ocorreu durante o segundo ano em ambos os gêmeos, que na idade de 4 anos eram clinicamente indistinguíveis. A desaceleração notável do crescimento foi encontrado em todas as medições em 85 a 94% das meninas com síndrome de Rett e pode fornecer a primeira indicação clínica desta desordem. Motil et al. (1994) estudou o consumo alimentar ea produção de energia em 9 meninas com síndrome de Rett, comparando-os com 7 controles saudáveis. Taxa metabólica durante o sono era 23% menor em meninas com síndrome de Rett que nos controles, enquanto as taxas metabólicas durante as horas de vigília não diferiram entre os 2 grupos. A ingestão dietética e perda de gordura fecal também foram os mesmos. O balanço de energia em meninas com síndrome de Rett foi de 55 + / - 43 kcal / kg de massa corporal magra diária;. Nos controles, o saldo foi 58 + / - 22 kcal / kg de massa corporal magra por dia Motil et al. (1994) especulou que uma pequena diferença no balanço de energia seria suficiente para dar conta da falta de crescimento em meninas com síndrome de Rett e pode explicar o maior tempo que as meninas com síndrome de Rett gasto na atividade motora involuntária.Hagberg (1995) revisou uma série de sueco 170 mulheres afetadas, com idades entre 2 a 52 anos. O fenótipo bem reconhecida clássico foi encontrada em 75% dos casos. Formas variantes atípicas, principalmente mais levemente afetadas meninas com retardo mental e mulheres adolescentes, ainda estavam em minoria, mas constituiu um grupo em expansão. A presença de anormalidades metatarso e metacarpo em alguns pacientes com síndrome de Rett solicitado Leonard et al. (1995) a realização de estudos radiológicos de 17 casos. Curtas metatarsos quarta e / ou quinta foram identificados em 11 (65%), curtos metacarpos quarta e / ou quinta em 8 de 14 (57%), e densidade óssea reduzida nas mãos foi encontrada em 12 de 14 casos (86%) . Leonard et ai. (1999) examinaram radiografias de mão de 100 meninas com síndrome de Rett, o que representa 73% da população australiana conhecida das meninas com Síndrome de Rett, de 20 anos ou menos. Um perfil padrão metacarpofalângica foi estabelecido, revelando que a menor osso metacarpo foi o segundo. Falange distal curto do polegar foi visto em todos os grupos etários e em casos clássicos e atípicos. Nas meninas com menos de 15 anos, idade óssea era mais avançado em pacientes com síndrome de Rett em comparação com os controles (esquerda p = 0,03, lado direito p = 0,004), mas foi de mais avançado no grupo mais jovem. Idade óssea normalizada com a idade cronológica. Miyamoto et ai.(1997) descreveram 2 irmãs japonesas com RTT clássico. A irmã mais nova, com 6 anos e 6 meses, nunca teve ou andou sozinho, mostraram espasticidade severa, retardo do crescimento, e microcefalia, distúrbio do ritmo sono-vigília desenvolvido a partir de 4 anos de idade, e as apreensões de 5 anos de idade. O mais velho, de 7 anos e 9 meses de idade na época do relatório, caminhou sozinho e tinha espasticidade leve, sem retardo de crescimento, o ritmo sono-vigília normal, e sem crises. A variabilidade das irmãs estavam em contraste com o que em gêmeos monozigóticos com RTT, que normalmente mostram diferença clínica pouco. Sirianni et al. (1998) relataram 3 irmãs afetadas de uma família brasileira que mostrou desaceleração rápida do crescimento da cabeça, com deterioração progressiva subseqüente mental. Dois sobreviventes filhas afetadas, examinadas as idades de 9 e 5,5 anos, não mostrou movimentos de mão intencionais, mas não tinha estereótipos persistentes mão e esfregando do tronco. Eles tiveram perda de massa muscular significativa e incapacidade de andar, e apresentaram episódios espontâneos de hiperventilação, enquanto acordado. Eles tinham um grave déficit de atenção e não o desenvolvimento da linguagem, com o comportamento intelectual e adaptativo no 1 - a 6 meses de nível. Embora a filha mais nova ainda era capaz de chegar para o alimento, ela estava sem uso por outro propósito. Leonard e Bower (1998) estudaram retrospectivamente as características neonatais e desenvolvimento precoce de meninas australianas com síndrome de Rett. A média do peso e da circunferência da cabeça de recém-nascidas depois identificadas como pacientes Rett foi menor do que a da população de referência da Austrália. As meninas que tinham aprendido a andar tinham cabeças maiores no nascimento do que aqueles que não tinham; meninas que nunca tinham sido ambulante apresentaram os menores cabeça no nascimento. Em 46,5% das meninas, os pais relataram desenvolvimento incomum ou comportamento nos primeiros 6 meses. Os autores afirmaram que esses resultados forneceram evidências de que as meninas com síndrome de Rett não podem ser normais ao nascimento.Eles sugeriram ainda que o uso de desenvolvimento normal nos primeiros 6 meses e perímetro cefálico neonatal normal como critério diagnóstico pode causar diagnósticos perdidas ou atrasadas. achados neuropatológicosPapadimitriou et al. (1988) relataram luz-microscópico evidência de doença matéria branca na biópsia do cérebro de um paciente com síndrome de Rett. Ultra-estruturalmente, muitos neurônios e Oligodendroglia contido membrana ligados elétron-densas inclusões com uma subestrutura distinta lamelar e granular. Armstrong et al.(1995) estudou sistematicamente cérebros de 16 meninas com síndrome de Rett, que variaram na idade de 2 a 35 anos. Eles não encontraram nenhuma evidência de que os neurônios piramidais na síndrome de Rett degenerar progressivamente com o aumento da idade. Em vez disso, eles encontraram um decréscimo expressivo nas árvores dendríticas dos selecionados áreas corticais, os neurônios de projeção principalmente do motor, de associação e córtices límbicos. Eles sugeriram que isso pode resultar em alterações de fatores tróficos. Achados neuroradiográficos Horska et al. (2009) realizada espectroscopia de prótons por ressonância magnética (MRS) em 40 meninas com síndrome de Rett com média de idade de 6,1 anos. Em comparação com 12 controles, os pacientes tiveram uma síndrome de Rett diminuiu N-acetilaspartato (NAA) / creatinina (Cr) e aumentou mioinositol / Cr relação com a idade (p = 0,03), sugestivo de lesão axonal progressiva e astrocitose. A relação NAA / Cr média foi de 12,6% menor em pacientes com crises RTT comparados com aqueles sem convulsões (p = 0,017) e NAA / Cr proporções diminuíram com o escore de gravidade crescente clínica (p = 0,031). O glutamato média e glutamina / Cr proporção foi de 36% maior em pacientes RTT do que nos controlos (p = 0,043), que podem ter sido secundária para aumentar glutamato / ciclismo glutamina no nível sináptico. Os resultados indicaram que a síndrome de Rett é associado com leve patologia da substância branca, e sugeriu que a MRS pode fornecer uma medida não invasiva de envolvimento cerebral no RTT. Anormalidades cardíacas Kerr et al. (1997) encontraram uma taxa de mortalidade anual em síndrome de Rett de 1,2%, uma alta proporção (26%) destas mortes foram súbitas e inexplicáveis. Sekul et al. (1994) relataram prolongamento do intervalo QT em pacientes com síndrome de Rett.Guideri et al. (1999) estudaram a variabilidade da freqüência cardíaca e intervalo QT corrigido em 54 mulheres (idade média de 10 + / - 5,5 anos) em vários estágios clínicos da síndrome de Rett, usando contínua de 12 derivações monitorização do ECG por 10 minutos na posição supina. O espectro de potência total de variabilidade da freqüência cardíaca (0,03-0,4 Hz), principalmente, sua freqüência baixa (LF) e alta freqüência (HF) componentes, foi significativamente menor em crianças com síndrome de Rett em comparação com os controles. O balanço simpático, expressa pela razão BF / AF, foi significativamente maior nos pacientes, refletindo a prevalência de atividade simpática. O intervalo RR foi significativamente mais curto e do intervalo QT corrigido maior no grupo paciente do que no grupo de controlo. Os autores sugeriram que em crianças com síndrome de Rett, perda de variabilidade da frequência cardíaca fisiológica associada a um aumento do tónus adrenérgico, representa a base electrofisiológica de instabilidade cardíaca e morte súbita. Ellaway et al. (1999) determinaram a prevalência de prolongamento do intervalo QT em uma coorte de 34 pacientes australianos. Nove pacientes tinham significativamente mais os valores corrigidos QT que um grupo de saudáveis, controles pareados por idade. Não houve correlação aparente entre a presença de prolongamento QT e gravidade fenotípica. Os autores concluíram que a prolongamento do intervalo QT deve ser considerado em todos os pacientes com síndrome de Rett. Zapella Variant De Bona et al. (2000) afirmou que variantes fala preservada (PSV) a síndrome de Rett com síndrome de Rett clássico o mesmo curso e os estereotipados lavagem das mãos atividades, mas difere em que os pacientes geralmente se recuperam algum grau de expressão e uso da mão, e, geralmente, não apresentam crescimento fracasso. Escoliose progressiva, epilepsia e outras deficiências menores, que geralmente estão presentes na síndrome de Rett, são raros na variante fala preservada. Os autores relataram mutações no gene MECP2 em clássico e síndrome de Rett PSV (ver 300.005,0012 ), estabelecendo que as 2 formas são distúrbios alélicas. Zapella et al.(2001) relataram resultados de análises clínicas e mutações em 18 pacientes com síndrome preservada discurso variante de Rett. Dez (55%) tinham uma mutação MECP2. Todos tinham lenta recuperação de habilidades verbais e práxica, comportamento autista evidente e perímetro cefálico normal. Seis estavam acima do peso, muitas vezes, obesos, tinham cifose, face grosseira, e idade mental de 2 a 3 anos, e foram capazes de falar em sentenças; 4 tinham peso normal, com idade mental não além de 1 a 2 anos, e falou em palavras e 2 palavras frases. O curso da doença foi em etapas como na síndrome de Rett clássico. A lavagem das mãos estava presente nos primeiros anos de vida, mas muitas vezes posteriormente desapareceu. Renieri et al. (2009) apresentou uma avaliação detalhada de 29 pacientes com variante Zapella, também conhecida como variante fala preservada, síndrome de Rett. Todos os 29 pacientes tinham mutação no gene MECP2, dos quais 28 eram missense (ver, eg, R133C; 312750,0001 ) ou tardios mutações truncando. Houve uma grande variabilidade no que diz respeito à linguagem, habilidades manuais e recursos somáticos, permitindo a subdivisão estatística ainda em funcionamento, baixo, intermediário e alto. Em geral, pacientes com síndrome Zapella variante tinham menos de Rett microcefalia, mais tarde, início da regressão, uma tendência a ter excesso de peso, uso de mão melhor, e melhor aquisição da fala em relação aos pacientes com a síndrome de Rett clássica. A maioria (76%) dos pacientes com variante Zapella tinha características autistas. Os critérios de diagnóstico foi apresentado. Renieri et al. (2009) propôs "variante Zapella" o termo em vez de "variante fala preservada" para descrever as formas mais leves da síndrome de Rett, porque outros aspectos além da fala estão envolvidos. Adegbola et al. (2009) relataram uma menina de 10 anos de idade que havia desaceleração das habilidades motoras e hipotonia em 12 meses de idade. Tinha movimentos manuais com ocasionais mão torcendo-estereótipos, sofria de obesidade mórbida, estava propenso a explosões de agressividade, e tinham características autísticas leves. EEG mostrou aumento multifocal e descargas de ondas sem crises evidentes. Completa escala de QI era de 70 a 6 anos de idade e 58 anos de idade de 8 anos. Seu pai tinha um QI de 85, teve educação especial, e mostrou descontrole comportamental e hiperatividade na infância e adolescência. Suas dificuldades comportamentais melhoraram com a idade. Ambos, pai e filha foram encontrados para ter uma mutação no gene MECP2 ( 300.005,0036 ), que resultou na diminuição, mas não ausente função MECP2. Os achados foram consistentes com um alelo MECP2 hypomorphic contribuindo para um fenótipo neuropsiquiátrica nesta família.Os machos afetados Coleman (1990) relataram um caso possível de síndrome de Rett em um macho, e Philippart (1990) relataram 2 casos. Schwartzman et al. (1999) descreveu um paciente do sexo masculino com a síndrome de Rett eo 47, XXY cariótipo da síndrome de Klinefelter. Os propositus mostrou desenvolvimento normal até a idade de 8 meses. Naquela época, ele se sentou sem apoio, jogou normalmente, e foi capaz de segurar objetos e para colocar comida em sua boca. Ele começou a dizer algumas palavras de forma compreensível. Aos 11 meses, observou-se que ele havia perdido movimentos manuais e competências linguísticas. Ele também começou a mostrar regressão em contato social. No ano de idade 1, ele começou a mostrar os movimentos das mãos estereotipados, bruxismo, e constipação. Aos 28 meses, ele possuía retardo global grave e hipotonia difusa leve. No momento da última observação, com a idade de 37 meses, a perda dos movimentos manuais, apraxia manual, e ligeira hipotonia global foram persistente. Os achados clínicos e laboratoriais não coincidir com qualquer descritos para a síndrome de Klinefelter. Estudos de DNA indicaram que o cromossoma do sexo adicional foi paterna na origem, isto é, que o não-disjunção ocorreu na primeira divisão paterna meiótica. Clayton-Smith et al. (2000) apresentou um homem com mosaicismo somático para uma mutação MECP2 ( 300.005,0010 ), levando a uma doença progressiva, mas não fatal do desenvolvimento neurológico. O paciente era um produto de tamanho normal de uma gestação a termo. Ele era um bebê calmo, que nunca se arrastou, mas andou com 15 meses e aprendeu a dizer algumas palavras simples, no segundo ano de vida. Em cerca de 2 anos de idade, ele perdeu o interesse em seus arredores e perdeu a fala. Aos 3 anos, ele começou a ter convulsões generalizadas, ea ressonância magnética (MRI) revelou atrofia do tronco cerebral e lobos frontal e temporal. Eletroencefalografia (EEG) mostrou atividade de ondas lentas excessiva durante o sono e uma pobreza relativa de atividade rítmica, enquanto acordado. Aos 6 anos de idade, ele tinha uma escoliose torácica e musculatura dos membros inferiores dos pobres, e ele andava com uma marcha atáxica. Ele tinha o tônus ​​muscular anormal com a rigidez dos membros e hipotonia truncal. Seus pés eram pequenos, azul e inchada. Seu uso da mão era muito limitada, mas não houve óbvias mão torcendo-movimentos.Maiwald et al. (2002) relataram um 46, masculino XX com a síndrome de Rett, causada por mutação no gene MECP2 ( 300.005,0026 ). Após a amniocentese realizada devido a idade materna avançada, um cariótipo feminino foi detectado em um feto do sexo masculino ultra-sonografia. Tanto o fenótipo e do cariótipo foram confirmados após o nascimento, ea ausência de estruturas de Müller foi demonstrada por ultra-som. O desenvolvimento motor foi atrasado, ele foi capaz de sentar-se apenas aos 14 meses de idade. Ele ainda não era capaz de andar e não havia discurso na idade de 24 meses. Na idade de 2 anos, ele mostrou truncal hipotonia muscular, microcefalia, espasticidade, e estrabismo convergente do olho esquerdo. Houve uma perda de habilidades manuais voluntárias em cerca de 6 meses de idade, e uma desaceleração do crescimento da cabeça em cerca de 7 meses. A aparência clínica do menino parecia casos femininos de Rett, o que foi explicado pelo cariótipo. Além disso, a expressão preferencial do alelo normal pode ter contribuído para o fenótipo bastante suave. Os autores observaram que as características semelhantes havia sido descrito em pacientes do sexo masculino com mutações MECP2 e um cariótipo de Klinefelter (46, XXY). Topcu et al. (2002) relatou um rapaz com características de síndrome de Rett clássica que era um mosaico somático para uma mutação no gene MECP2 ( 300.005,0005 ). Ele teve desenvolvimento psicomotor normal durante os primeiros 6 meses. Perda de habilidades manuais voluntárias adquiridas começou por volta de 11 meses, e os movimentos estereotipados das mãos, tornou-se evidente aos 15 meses. Ele nunca andou ou rastreado e nunca havia falado. Em exame aos 12 anos de idade, ele foi microcefalia com movimentos estereotipados das mãos, tremores e apraxia. Ele tinha uma escoliose torácica e musculatura do membro inferior pobre, mãos pequenas e frias e pés, hipospádia e criptorquidia. Eletroencefalografia mostrou um excesso de actividade de ondas lentas e atividade paroxística de ondas teta acentuado destaque em gravações vigília das regiões frontais. Síndrome de Rett atípica análise molecular tem permitido a ampliação do fenótipo das mutações MECP2 além RTT para incluir as meninas que têm retardo mental leve, autismo, e um fenótipo semelhante a síndrome de Angelman ( 105,830 ), bem como do sexo masculino com encefalopatia grave. Heilstedt et al. (2002) relataram uma menina com um fenótipo de RTT atípico que tinha uma mutação heterozigótica no gene MECP2 ( 300.005,0016 ). Ela apresentou com hipotonia e atraso do desenvolvimento na infância, sem um período claro de desenvolvimento normal. Como parte de sua avaliação para hipotonia, biópsia muscular e análise de enzima da cadeia respiratória mostrou uma ligeira diminuição da actividade da cadeia respiratória enzima consistente com relatórios anteriores do RTT. A mãe não carregam uma mutação MECP2. Watson et al. (2001)identificaram mutações MECP2 em 5 de 47 pacientes com diagnóstico clínico de Angelman-fenótipo e nenhuma anormalidade citogenética ou molecular do cromossomo 15q11-q13. Quatro desses pacientes eram do sexo feminino e 1 masculino. Até o momento do diagnóstico, 3 dos pacientes mostravam sinais de regressão e teve características sugestivas de síndrome de Rett; no 2 restantes, mas o fenótipo clínico foi ainda considerado Angelman-like. Imessaoudene et al. (2001) identificaram mutações MECP2 em 6 das 78 pacientes com síndrome de Angelman possível, mas com padrão de metilação normal no lugar UBE3A ( 601.623 ). Destes, 4 eram do sexo feminino com um fenótipo consistente com a síndrome de Rett, um era do sexo feminino com encefalopatia progressiva de início neonatal, e um era um macho com uma encefalopatia não progressiva de início neonatal. Este menino tinha uma mutação gly428 para servi-( 300.005,0023 ).

Diagnóstico
Hagberg e Skjeldal (1994) sugeriu um modelo de critérios de inclusão e exclusão para o diagnóstico da síndrome de Rett que relaxou os critérios internacionais originalmente elaborados em Viena, em setembro de 1984. O novo modelo permitiu o diagnóstico de frustes entintadores, os casos com regressão tardia, e variantes congênitas.Hagberg et al. (2002) forneceu um critério atualizados de diagnóstico. Neul et al. (2010) , desde revistos os critérios de diagnóstico da síndrome de Rett e enfatizou que continua a ser um diagnóstico clínico, uma vez que nem todos os pacientes Rett apresentam mutações MECP2 e nem todos os pacientes com mutações MECP2 tem síndrome de Rett. A característica mais importante para o clássico da síndrome de Rett é um período de regressão do desenvolvimento raso seguido de recuperação limitada ou estabilização. Outros critérios principais incluem a perda de habilidades manuais voluntárias, a perda da linguagem falada, alterações da marcha, e os movimentos estereotipados das mãos. Embora desaceleração do crescimento da cabeça é uma característica de suporte, já não é necessário para o diagnóstico. Os critérios de exclusão incluem outras principais causas de disfunção neurológica e desenvolvimento neuropsicomotor anormal nos primeiros 6 meses de vida. Critérios para a variante ou atípica formas de síndrome de Rett também foram apresentados. Percy et al. (2010) validou os critérios revisados ​​de diagnóstico fornecidos pelo Neul et al. (2010) em uma análise de 819 pacientes inscritos em um estudo de história natural da síndrome de Rett. Dos 819 pacientes, 765 do sexo feminino cumprida 2002 os critérios ( Hagberg et al., 2002 ) para o clássico (85,4%) ou variante (14,6%) síndrome de Rett. Todos aqueles classificados como portadores de síndrome de Rett clássica preenchiam os critérios principais revistas, e todos aqueles com a variante da síndrome de Rett reuniu 3 de 6 critérios principais na classificação de 2002, 2 ou 4 principais critérios no sistema de revista, e 5 de 11 critérios de apoio em ambos os . Diagnóstico Pré-Natal Como apontado por Amir et al. (1999) , a descoberta de MECP2 como o gene responsável pela síndroma de Rett permite o teste para o diagnóstico precoce e detecção pré-natal. Além disso, a constatação de regulação que epigenética tem um papel na patogénese da RTT aberto possíveis oportunidades para a terapia. Amir et al. (1999) sugeriram que a perda parcial da função de MECP2 pode diminuir a repressão transcricional de alguns genes. O desenvolvimento relativamente normal durante os primeiros 6 a 18 meses de vida pode permitir a intervenção terapêutica pré-sintomático, especialmente se programas de rastreio recém-nascidos pode identificar fêmeas afectadas.

Herança
Schanen et al. (1997) referiu que recorrências familiares de síndrome de Rett compreendem apenas cerca de 1% do total dos casos relatados; a grande maioria dos casos são esporádicos. No entanto, são os casos familiares que são essenciais para a compreensão da base genética da desordem. Hagberg et al. (1983) sugeriu que a participação exclusiva de fêmeas é melhor explicada por X-herança dominante ligada com a letalidade nos homens hemizigotos.Tariverdian et al. (1987) e Tariverdian (1990) relataram cinco anos de idade monozigóticos turcos gêmeas concordantes para a síndrome de Rett, sugerindo uma causa genética da RTT. Partington (1988) descreveu afetadas irmãs gêmeas monozigóticas. Buhler et al. (1990) apontaram para a existência de cerca de 10 casos familiares de síndrome de Rett e para uma taxa elevada consangüinidade parental de 2,4%. Eles sugeriram um modelo envolvendo autossômicos genes modificadores que funcionam como um supressor em relação a uma mutação ligada ao cromossomo X que causa a síndrome de Rett. Zoghbi et al. (1990) Comentários casos familiares, incluindo 6 pares de gêmeos monozigóticos concordantemente afetadas, 4 famílias com 2 irmãs afetadas, e 2 famílias com 2 meias-irmãs afetadas. As meias-irmãs afetadas tenham a mesma mãe. Anvret et al. (1990) descreveu a síndrome de Rett em 2 gerações de uma família. O caso-índice foi uma menina de 12 anos com síndrome de Rett clássica, sua tia materna, na faixa etária de 44 anos, teve a síndrome de Rett leve. Estudos com marcadores de DNA ligadas ao X não detectaram exclusões. Martinho et al. (1990) , de acordo com os outros, não encontraram aumento da idade dos pais ou das taxas de abortos espontâneos entre as mães de crianças afetadas e encontrou uma relação sexual normal entre irmãos. Eles não encontrou rearranjos cromossômicos e nenhuma correlação entre o sítio frágil em Xp22 e síndrome de Rett. Em 2 casos isolados de RTT, Benedetti et al. (1992) , excluídas tanto heterodisomy uniparental materna e isodisomy. Webb et al. (1993) também não faz dissomia parental unilateral através do estudo do locus DXS255 utilizando a sonda M27-beta, todos os probandos informativos tinha herdado um alelo de cada um de seus pais. Akesson et al. (1992) apresentaram dados genealógicas em 77 fêmeas suecas com síndrome de Rett sugerindo que há um componente genético na transmissão da desordem. Na maioria dos casos, a ascendência foi rastreada até 1720-1750. Ancestralidade comum foi visto em 2 pares de fêmeas com síndrome de Rett. Em 39 dos 77 casos, foi possível traçar ascendência para 9 pequenas e separadas áreas rurais, e 17 pares, mesmo provenientes da mesma exploração ou pequeno grupo de habitações. A origem comum foi encontrada com a mesma frequência entre os descendentes do pai como da mãe, e havia uma taxa elevada de casamentos consangüíneos. Em que eles se referiam como "um teste a priori do primeiro estudo," Akesson et al. (1995) analisou um adicional de 20 mulheres com síndrome de Rett, que foram consecutivamente rastreados. Destes, 10 19 (53%) oriundos dos anteriormente definidos de áreas de Rett ", e 11, de 19 (58%) poderia ser rastreado para a herdade mesmo. Em 2 clusters, cada um consistindo de 3 fêmeas da síndrome de Rett, todos os 6 pacientes eram descendentes dos mesmos 2 casais de várias gerações atrás. Casamentos consangüíneos entre avós de ambos os lados foram encontrados para ter ocorrido em 11% (4 de 37), em comparação com 1% na população em geral sueca. Os autores consideram os achados uma confirmação do primeiro estudo, e postularam que a transmissão de partida com um premutation pode resultar em uma mutação completa ao longo de gerações, muito provavelmente, se os pais têm a premutation em forma homozigótica. Um estudo genealógico de 32 pacientes suecos com síndrome de Rett atípica levou Akesson et al.(1996) a concluir que os casos mais atípicos são variantes do clássico da síndrome de Rett. Onze pessoas (34%) foram rastreados a um pequeno número de freguesias em áreas nas quais os pacientes clássicos tinham sido encontrados. Em 4 casos, pacientes com síndrome de típicas e atípicas de Rett foram encontrados no pedigree mesmo. Os autores propuseram um modelo 2-gene, incluindo um autossômica e um gene ligado ao X, para explicar a genética desta doença. Em um estudo de acompanhamento à procura de mutações do gene MECP2 em 3 grupos e 2 pedigrees escolhidos ao acaso, na Suécia, Xiang et al. (2002) não conseguiram demonstrar que os pacientes com a síndrome de Rett a partir do compartilhamento mesmo aglomerado área um defeito genético comum. Todas as mutações identificadas no gene MECP2 foram de novo e não premutations como a expansão de trinucleotídeos. Recorrência dos casos com o presente síndrome em aglomerados de Rett pareceu ser o resultado de eventos mutacionais independentes. Thomas (1996) sugeriram que a ocorrência exclusiva de RTT em fêmeas, sem evidência de letalidade do sexo masculino, pode ser explicada por de novo X-linked mutações ocorrendo exclusivamente em células germinativas masculinas que resultam em filhas afetadas. Assim, ele sugeriu que ela é a alta do sexo masculino:. Fêmea de novo a taxa de mutação germinativa que explica a ausência de homens afetados na síndrome de Rett Villard et al. (2001) identificaram uma mutação no gene MECP2 em apenas um dos cinco famílias com RTT, sugerindo uma base alternativa molecular para o fenótipo em os outros 4 casos familiares.Estudos de inativação do cromossomo X mostrou que todas as mães e 6 de 8 meninas afetadas tinham um padrão totalmente distorcida da inativação do X, enquanto apenas 9% de 43 fêmeas RTT esporádicos tiveram um padrão distorcido de inativação do X, e todas as suas mães tinham aleatória X inativação. Nos casos familiares, era o cromossomo X do pai que estava ativo. Análise do genótipo sugerido que o fenótipo X inactivação-enviesada foi devido a um locus na região entre os marcadores de DXS1068 e DXS1024, embora a pontuação LOD para esta análise não foi significativa. Os resultados sugerem que os 2 traços, inativação do X completamente distorcida e RTT, não estão ligados. Villard et al. (2001) propuseram que a transmissão síndrome familiar de Rett é devido a 2 traços sendo herdadas: um locus de X-linked anormalmente escapar inactivação X, e na presença de uma inactivação X enviesada em mulheres portadoras. Rosenberg et ai. (2001) relataram um paciente com síndrome de Rett e 46, X, r (X) cariótipo. O marcador de X-derivada foi de cerca de um décimo do tamanho de um cromossoma X normal, com a análise FISH mostrando que o ponto de interrupção no Xq foi proximal ao gene MECP2. X inactivação-estudos demonstraram que o cromossoma X normal era activa e do cromossoma X inactivo anel em todas as células examinadas. Estudos mostraram que os metilação X anel era de origem paternal. N mutação foi encontrada no gene MECP2 após sequenciação de toda a região de codificação. Os autores propuseram um modelo de invocação de um gene ligado ao X segunda RTT. Dado o modelo, o gene RTT segundo suposto pode ser responsável pela minoria dos esporádicos e na maioria dos casos familiares que são negativas para mutações MECP2. Para se manifestar como RTT, o alelo da doença teria de ser expresso na maioria das células, isto é, ser associado com a distorção dos inactivação X como nos casos de cromossoma X-rearranjos. Gill et ai. (2003)estudaram 11 famílias em cada um dos quais 2 fêmeas foram pensados ​​para ter a síndrome de Rett. Em 1 de família, uma mutação MECP2 idêntica foi encontrada em 2 irmãs afetadas e sua mãe saudável. Em 5 famílias, uma mutação MECP2 foi encontrada em 1 fêmea afectado, mas não no feminino, outro possivelmente afectada.Em 5 famílias, nenhuma mutação MECP2 foi encontrado. Gill et al. (2003) concluíram que a síndrome de Rett é raramente familiar e que se as meninas com síndrome de Rett que têm mutações MECP2 tem irmãs com dificuldades de desenvolvimento, a desordem nas irmãs é mais provável ter uma causa separada. Evans et al. (2006)relataram uma família em que 2 meias-irmãs com o mesmo pai foram encontrados para ter a síndrome de Rett causada pela mesma mutação no gene MECP2. A análise genética detectada a mutação em aproximadamente 5% do esperma do pai, mas não em seu DNA bucal ou linfócitos, indicando mosaicismo germinativa paterna. Venâncio et al. (2007) relataram um caso raro familiar de síndrome de Rett, devido à mosaicismo germinal materna. Uma mutação no gene MECP2 foi identificado em uma menina com síndrome de Rett clássica e em seu irmão, que tinha encefalopatia congênita grave. A mutação estava ausente no DNA extraído do sangue de ambos os pais. X-inactivação Estudos na mãe afetada de 2 meias-irmãs afetadas, Zoghbi et al. (1990) encontrou nonrandom inativação do cromossomo X em DNA de leucócitos. Eles também encontraram um aumento da incidência de inativação não aleatória X em pacientes RTT esporádicos (36%), em comparação com controles saudáveis ​​(8%).Kormann-Bortolotto et al. (1992) não encontraram nenhuma anormalidade do cromossomo X em 9 meninas com síndrome de Rett ou os 6 mães estudadas. X inactivação-estudos sugeriram que existe 'pode ser uma alteração na temporização do processo de inactivação X na região Xp11.3 ou 4-Xp21' em pacientes com RTT. Camus et al. (1996)estudou inativação do cromossomo X em 30 meninas com síndrome de Rett, em 30 meninas de controle, 8 irmãs, e suas mães. Houve um aumento significativo de frequência de inactivação parcial X paterno (mais de 65%) em linfócitos de 16 de 30 pacientes em comparação com 4 RTT de 30 controles (P = 0,001). Esses resultados não suportam a hipótese de uma mutação monogênica ligada ao cromossomo X, mas os autores sugerem que pode haver um papel complexo secundário desempenhado por X-inactivação nesta desordem. Em uma família com recorrência da síndrome de Rett em uma tia materna e sobrinha , Schanen et al. (1997) e Schanen e Francke (1998)encontraram a distorção do padrão de inativação do cromossomo X no suporte obrigatório nesta família, apoiando a hipótese de que a RTT é uma desordem X-linked. No entanto, a avaliação do padrão de inativação do X-in a mãe de meias-irmãs afetadas mostrou aleatória X-inactivação, sugerindo mosaicismo germinativa como a causa da transmissão repetida em que a família. Havia um homem afetado na família, que era um meio-irmão materno da sobrinha afetada, sugerindo também mosaicismo germinativa na mãe. Brown (1997) observaram que os machos que carregam uma mutação Rett pode sobreviver. A identificação de tais casos em sibships com fêmeas RTT diagnóstico requer uma mãe portadora que ou é um mosaico germinativa ou tem um favoravelmente enviesada padrão X-inactivação.

Mapeamento
Com base de uma menina com síndrome de Rett e uma translocação t (X; 22) (p11.22; p11), Journel et al. (1990)sugeriram que o gene para esta desordem pode ser localizado no braço curto do cromossoma X. A translocação mesmo esteve presente em sua mãe não afetados e em sua irmã, que foi afetada com uma desordem neurológica compatível com uma fruste forme da síndrome de Rett. No decurso de uma análise cromossómica sistemática de alta resolução em 28 pacientes com síndrome de Rett, Zoghbi et al. (1990) encontraram um paciente com um de novo equilibrada translocação t (X; 3) (p22.1; q13.31). Zoghbi et al. (1990) observou, no entanto, que o locus da síndrome de Rett pode mapear para um local diferente no cromossomo X que o ponto de interrupção, como ocorreu na incontinência pigmentar ( 308.300 ). Archidiacono et al. (1991) estudou a mãe não afetada de 2 meias-irmãs com síndrome de Rett por evidências de mosaicismo germinativo. A análise de 34 X-linked RFLPs nestes 2 fêmeas afectadas e na sua mãe afectada e irmão meia, juntamente com a reconstrução de fase durante 15 RFLPs informativos em híbridos de células somáticas de retenção um cromossoma X único a partir de cada fêmea, tornou possível excluir algumas regiões do cromossoma X como sítios de a mutação que causa a doença. Os 2 regiões com pontos de interrupção do cromossoma X encontrados em pacientes com X-RTT autossomas translocações, Xp22.11 (Zoghbi et al., 1990 ) e Xp11.22 ( Journel et al., 1990 ), não foram excluídos como a localização do RTT gene. Em 2 famílias com maternalmente relacionados, meias-irmãs afetadas, Ellison et al. (1992) realizada análise genotípica usando 63 marcadores de DNA do cromossomo X. Em pelo menos 1 dos 2 famílias, 36 marcadores foram informativos, e 25 marcadores foram informativos em ambas as famílias. Com base de discordância para alelos maternos nas meias-irmãs, eles excluídos 20 loci como candidatos para o gene da síndrome de Rett. Usando o critério de exclusão de uma pontuação LOD inferior a -2, excluíram a região de Xp21.2 para Xq21-q23. Curtis et al.(1993) fez estudos de ligação em 4 famílias, cada um com 2 indivíduos afetados pela síndrome de Rett. Em 2 das famílias, X-linked hereditariedade dominante do defeito RTT de uma mãe mosaico germinalmente poderia ser assumida. Usando marcadores de cromossomo X materno mostrando herança discordante excluíram grande parte da Xp, incluindo 3 genes candidatos, OTC ( 311.250 ) e sinapsina I (SYN1; 313.440 ), e sinaptofisina ( 313.475 ).Embora a maior parte do braço longo foi herdada em comum, foi possível excluir uma região centromérica. Curtis et al. (1993) também apresentou informações sobre a 2 famílias afetadas com a tia sobrinha-pares. Para determinar quais regiões do cromossomo X foram herdados concordante e discordantemente em uma tia e sobrinha materna afetada, Schanen et al. (1997) genotipados os indivíduos na família tia sobrinha e 2 pares anteriormente relatados de meias-irmãs. Os dados de cartografia combinados de exclusão permitido exclusão do locus RTT a partir do intervalo entre DXS1053 em Xp22.2 e DXS1222 em Xq22.3. Em uma família com 3 indivíduos afectados, incluindo um macho, Schanen e Francke (1998) em comparação haplótipos para estreitar a região candidata RTT para um pequeno intervalo na Xp e distai do braço longo. Os autores observaram que a identificação de um homem gravemente afetado em uma família com recorrência da síndrome de Rett clássica reforçou a hipótese de que a RTT é causada por um gene ligado ao X. Xiang et al. (1998) apresentou análise de haplótipos de 9 famílias com pelo menos 2 fêmeas intimamente relacionados afetadas pela síndrome de Rett clássica. Eles concluíram que o locus da síndrome de Rett é provável que se encontram dentro Xq28, perto marcador DXS15. Xiang et al. (1998) sugeriu que os Gabre ( 300.093 ) e GABRA3 ( 305.660 genes) são genes candidatos para síndrome de Rett. Webb et al. (1998)apresentou um estudo de 6 famílias com mais de 1 fêmea afetados com a síndrome de Rett. Eles mostraram ligação fraca para loci em Xq28, com um lod score máximo de 1,935 em theta = 0,0 em DXYS154. Webb et al. (1998)também apontaram a presença do candidato genes GABRA3 e L1CAM ( 308.840 ) nesta região, mas advertiu que sua pontuação de Lod não atingiu significância. Sirianni et al. (1998) apresentou informações de que eles interpretaram como uma confirmação de X-linked herança dominante da síndrome de Rett. Descreveram uma família com o maior número (3) de sibs fêmeas afectadas com a síndrome de Rett identificados para que o tempo e os dados utilizados desta família, bem como de famílias descritos anteriormente, para demonstrar o modo de herança e para localizar o gene para Xq28. Análise de concordância com marcadores de DNA mostrou que apenas Xq28 foi compartilhada entre as 3 meninas afetadas, enquanto que a mesma região não foi compartilhado com as irmãs não afetadas. Os dados complementado os dados de exclusão de mapeamento de descritos por Xiang et ai.(1998) que não podia excluir a região distal do braço longo do cromossomo X. Em uma família brasileira, Sirianni et al. (1998) descobriu que a mãe tinha inclinação extremo de inactivação de X com o X afectada activo em 95% das células. Assim, o achado de inativação do X altamente enviesada da mãe, com o uso preferencial do cromossomo X afetado, fortemente sugerido que ela era portadora da síndrome de Rett nonpenetrant. Uma filha afetada e uma filha afetada não mostram a inativação do X distorcida.


Genética Molecular
Exclusão de genes ligados

Ferlini et al. (1990) excluída a sinapsina I gene como a causa da RTT. Narayanan et al. (1998) excluiu o gene M6B (300.051 ), Wan e Francke (1998) excluídos glutamato desidrogenase-2 (GLUD2; 300.144 ) e Rab PIB inibidor da dissociação GDI1 ( 300.104 ), que foram escolhidos devido a sua localização na região de nonexcluded Xq. Heidary et al. (1998) excluiu a liberador de gastrina gene receptor do peptídeo (GRPR; 305.670 ), Cummings et al. (1998)excluídos do gene do receptor de glicina alfa-2 subunidade (GLRA2; 305.990 ), e Van den Veyver et al. (1998)excluídos do gene sintetase holocytochrome c tipo-(HCCS; 300056 )., todos os quais tinham sido genes candidatos para a síndrome de Rett porque mapeado para uma região no Xp mutações no gene MECP2 Em 5 dos 21 pacientes esporádicos com RTT, Amir et al. (1999) identificou 3 de mutações missense novo no gene MECP2 (300.005,0001 , 300005,0002 , 300.005,0007 ). Entre os 8 casos de síndrome de Rett familiar, Amir et al. (1999)encontraram uma mutação missense adicional ( 300.005,0008 ) em uma família com 2 meias-irmãs afetadas. A mutação não foi detectada na sua mãe portadora obrigatória, sugerindo que a mãe era um mosaico da linha germinativa para a mutação. Os autores sugeriram que a regulação epigenética anormal pode ser um mecanismo subjacente à patogênese da síndrome de Rett. Wan et al. (1999) identificou 5 mutações adicionais no gene MECP2 (ver, eg, 300005,0003 ) em pacientes com RTT. Eles descobriram que as mutações eram de novo, e que os heterozigotos do sexo feminino com favoravelmente distorcidas X-inactivação padrões podem ter pouco ou nenhum envolvimento. Villard et al. (2000) relataram uma família em que uma filha tinha síndrome de Rett clássica e seus 2 irmãos morreram na infância de encefalopatia grave. A menina afetada e um irmão testados mostraram uma mutação no gene MECP2 ( 300.005,0007 ). A mãe portadora afetada tinha um padrão completamente distorcida da inativação do cromossomo X que favoreceu a expressão do alelo normal. Um dos meninos afetados mostraram deficiência mental grave e hipotonia logo após o nascimento e morreu com a idade de 11 meses. Zapella et al.(2001) relataram resultados de análises clínicas e mutações em 18 pacientes com a forma preservada discurso variante da síndrome de Rett. Dez (55%) tinham uma mutação MECP2. Todos tinham lenta recuperação de habilidades verbais e práxica, comportamento autista evidente e perímetro cefálico normal. Seis estavam acima do peso, muitas vezes, obesos, tinham cifose, face grosseira, e idade mental de 2 a 3 anos, e foram capazes de falar em sentenças; 4 tinham peso normal, com idade mental não além de 1 a 2 anos, e falou em palavras e 2 palavras frases.O curso da doença foi em etapas como na síndrome de Rett clássico. A lavagem das mãos estava presente nos primeiros anos de vida, mas muitas vezes posteriormente desapareceu. Clayton-Smith et al. (2000) apresentou um homem com mosaicismo somático para uma mutação MECP2 ( 300.005,0010 ), levando a uma doença progressiva, mas não fatal do desenvolvimento neurológico. Em um menino afetado, Topcu et al. (2002)identificaram uma mutação R270X ( 300005,0005 ), juntamente com o alelo de tipo selvagem. Os autores especularam que a mosaicismo somático poderia ser o resultado de uma mutação no início postzygotic ou quimerismo. Bourdon et al. (2001) relataram mosaicismo somático para deleções do gene MECP2 em 2 meninas, 1 com um fenótipo Rett clássica e 1 com um fenótipo Rett atípica, sem um período de regressão. As deleções nestes meninas não foram detectadas pela análise da seqüência, mas por CSGE ou DGGE. Bourdon et al. (2001)sugeriram que este tinha implicações para os métodos de diagnóstico utilizados em casos de Rett e casos de síndrome de Rett possível. Mnatzakanian et al. (2004) identificaram uma isoforma até então desconhecida de MECP2 que chamaram MECP2B, que utiliza o exão 1 e exões 3 e 4, saltando exão 2. Eles examinaram 19 mulheres com síndrome de Rett típica de quem não mutações foram encontradas nos exons 2, 3 ou 4. Em um indivíduo afetado, eles identificaram uma deleção de 11 pares de bases no exon 1 ( 300.005,0028 ). Ravn et al. (2005)identificaram uma mutação no exon 1 do gene MECP2 ( 300.005,0029 ) em uma paciente com síndrome de Rett típica. Ravn et al. (2005) enfatizou a importância do rastreamento de mutações de MECP2 exon 1. Bartholdi et al.(2006) relataram 2 raparigas independentes com síndrome de Rett causada por 2 mutações que afectam diferentes exão 1 do gene MECP2 (ver, eg, 300005,0031 ). Usando multiplex ligadura-dependente de amplificação da sonda (MLPA), Hardwick et al. (2007) identificaram deleções multiexonic no gene MECP2 em 12 (8,1%) de 149 aparentemente mutação negativos pacientes com síndrome de Rett. Todas as deleções envolvido exão 3, exão 4, ou ambos. Não houve correlação entre a gravidade fenotípica e tamanho exclusão. Saunders et al. (2009) identificaram 4 pacientes com síndrome de Rett clássica associada com mutações no exon 1 do gene MECP2, afetando a isoforma MeCP2_e1. Três das mutações foram previstos para resultar em tradução ausente da isoforma. Três das mutações foram provado ser de novo, o quarto era provável de novo, mas o pai afetado não estava disponível para análise de DNA. Dois dos pacientes já havia apresentado resultados negativos para a mutação MECP2, que na época apenas incluído o seqüenciamento dos exons 2-4 do gene (MeCP2_e2 isoforma). Os resultados sugerem que as mutações que afectam o exão 1 de MECP2 são importantes na etiologia da RTT. ruptura do gene NTNG1 Borg et al. (2005)relataram uma menina com características de síndrome de Rett que não tinham mutações em MECP2 ou CDKL5 mas carregava uma translocação de novo equilibrado, t (1; 7) (p13.3; q31.3). Nenhum gene conhecido, foi interrompido por o ponto de interrupção cromossoma 7, mas o cromossoma 1 ponto de interrupção foi localizado dentro do intrão 6 do gene NTNG1 ( 608,818 ) e afectadas transcritos splicing alternativo. Borg et al. (2005)sugeriram que NTNG1 é um gene candidato para a doença RTT. Archer et ai. (2006) não identificou quaisquer mutações patogênicas na codificação exons do gene NTNG1 entre 115 pacientes com síndrome de Rett.

Genótipo / Fenótipo Correlações
Et Zapella ai. (2001) observou que todas as mutações MECP2 encontrados em pacientes PSV foram ou missense ou atrasados ​​mutações truncar. Em particular, os primeiros 4 mutações de ponto de acesso truncar, R168X (300005,0020 ) e R255X ( 300005,0021 ), R270X ( 300005,0005 ), e R294X ( 300005,0011 ), não foram encontrados em pacientes PSV. Estes resultados sugerem que as primeiras mutações truncando levar a um prognóstico ruim (clássico de Rett), enquanto atrasados ​​mutações missense truncando levar tanto ao clássico de Rett ou PSV. Smeets et al. (2003) relatou em 30 adolescentes e mulheres adultas com o clássico ou atípico da síndrome de Rett, dos quais 24 tiveram uma mutação MECP2. As mutações foram encontradas em todos os casos clássicos e em 64% dos casos variantes. Nenhuma correlação foi encontrada entre a inclinação mais suave e fenótipo. Os primeiros mutações truncando foram associados com um curso mais grave da doença. Um hotspot deleção no segmento C-terminal foi predominantemente caracterizado por escoliose progressiva rápida neurogênica. A mutação R133C ( 300005,0001 ) estava associado com uma apresentação predominantemente autista, enquanto que a mutação R306C (300005,0016 ) estava associado com uma progressão mais lenta da doença. Smeets et al. (2005) descreveu a história de longo prazo de 10 fêmeas com uma deleção no terminal C do gene MECP2. Apesar de sua doença apareceu "clássico" com mais idade, no início de seus sintomas se assemelhava ao fruste forme descrito por Hagberg e Skjeldal (1994) . Todos tiveram um curso mais lentamente progressiva com melhor preservadas as funções cognitivas na adolescência e idade adulta. Seus principais problemas clínicos foram um declínio gradual na capacidade motora grossa, apesar das medidas preventivas e uma deformação da coluna rapidamente progressiva devido à distonia presente marcado desde a infância. Martelo et al. (2003) relataram uma menina de 5 anos de idade, com 47 cariótipo XXX, que tinha relativamente leve síndrome de Rett atípica levando inicialmente a um diagnóstico de autismo infantil com regressão. A análise da mutação identificada uma mutação de novo MECP2 (L100V; 300005,0027 ). O cromossoma X supranumerário foi de origem materna. X-inactivação padrões indicados inativação preferencial do alelo paterno. Martelo et al. (2003) sugeriram que o paciente ilustrou a importância da dosagem alelo na apresentação fenotípica. Tecelagem et al. (2003) relatou um projeto de triagem grande MECP2 em pacientes diagnosticados com a síndrome de Rett. Escores de gravidade Composite fenótipo não se correlacionou com o tipo de mutação, de domínio afetado, ou inativação do X. Outras correlações, incluindo perímetro cefálico, altura, presença de fala, e idade de desenvolvimento de estereotipias das mãos, sugeriu que as mutações truncada e mutações que afetam o domínio metil-CpG-binding (MBD) tendem a levar a um fenótipo mais grave. X inactivação enviesada foi encontrada em 31 (43%) de 72 pacientes testados, principalmente em pacientes com mutações truncando e mutações que afectam a DMO. Tecelagem et al. (2003) concluíram que é provável que a inactivação X modula o fenótipo em RTT. Em um estudo do genótipo / fenótipo correlações,Schanen et al. (2004) analisaram 85 pacientes com síndrome de Rett com mutação no gene MECP2. Sessenta e cinco (76%) realizado um dos 8 mutações comuns. Pacientes com mutações missense apresentaram menores escores de gravidade total e desempenho melhor linguagem do que aqueles com mutações nonsense. Nenhuma diferença foi notada entre os escores de gravidade para mutações no DMO e da TRD. No entanto, os pacientes com mutações missense em TRD tiveram as melhores pontuações gerais e melhor preservação do crescimento cabeça e competências linguísticas. Análise de grupos de mutações específicas demonstraram uma diferença marcante para os pacientes com a mutação R306C ( 300.005,0016 ), incluindo a pontuação melhor no geral, depois de regressão, e melhor linguagem com menos comprometimento motor. Na verdade, esses pacientes como um grupo responsável para as diferenças na pontuação geral entre os grupos missense e sem sentido em 524 mulheres com síndrome de Rett e um identificado mutação MECP2, Jian et al. (2005) analisaram, prospectivamente, dados de mortalidade e encontraram diferenças significativas nos índices de sobrevivência entre as 8 mutações mais comuns. Sobrevivência entre os casos com o R270X ( 300005,0005 mutação) foi reduzida em comparação com todas as outras mutações (p = 0,01). Jian et al. (2005) concluiu que isso poderia explicar a sub-representação aparente de R270X em indivíduos idosos com síndrome de Rett em 2 relatórios publicados do espectro de mutação MECP2 ( Smeets et al., 2003 eSchanen et al., 2004 ). Bartholdi et al. (2006) relataram 2 raparigas independentes com síndrome de Rett causada por 2 mutações que afectam diferentes exão 1 do gene MECP2 (ver, eg, 300005,0031 ). O fenótipo de duas meninas foi mais grave do que a de 2 meninas adicionais não relacionados com a síndrome de Rett causada por mutações MECP2 que não afetam o exon 1. Os autores especulam que as mutações MECP2 envolvendo exon resultado 1 em um fenótipo mais grave porque MECP2B é mais abundantemente expressas no cérebro do que MECP2A. Entre 110 pacientes com síndrome de Rett, nos quais uma mutação MECP2 não foi identificado, Archer et al. (2006)utilizou a análise de dosagem para detectar grandes deleções em 37,8% (14 de 37) pacientes com síndrome de Rett clássica e 7,5% (4 de 53) pacientes com síndrome de Rett atípica. A maioria das grandes deleções continha um ponto de interrupção na região propensa a exclusão do exon 4. Cinco pacientes com grandes deleções MECP2 teve adicionais anomalias congênitas, que foi significativamente mais do que em pacientes com RTT outras mutações MECP2. Robertson et al. (2006) comparou o perfil comportamental de casos no banco de dados australiano Síndrome de Rett com os de um estudo britânico usando o Questionário de Síndrome de Rett Comportamental (Monte et al., 2002 ). Os padrões comportamentais foram comparados aos achados gene MECP2 nos probandos.Medo / ansiedade foi mais comumente relatados em indivíduos com R133C e R306C. R294X era mais provável de ser associado a dificuldades de humor e balançar o corpo, mas menos propensos a ter comportamentos de mão e para mostrar movimentos faciais repetitivos. Comportamentos de mão foram mais comumente relatados em pacientes com R270X ou R255X. Huppke et al. (2006) relataram 3 meninas não relacionados com formas muito leves da síndrome de Rett, devido a mutações no gene MECP2 e inativação distorcida X (X-inactivação proporções de 84:16, 95:5 e 76:24, respectivamente). Todos os 3 pacientes tinham função normal da mão, comunicou bem, e mostrou a hiperventilação apenas sob estresse; apenas 2 pacientes tiveram uma história sutil de regressão do desenvolvimento. Nenhum dos pacientes preencheram os critérios estabelecidos para o diagnóstico de síndrome de Rett clássico. Os resultados indicaram que a X-inactivação padrões podem influenciar a gravidade fenotípica de síndrome de Rett.

Patogênese
Hendrich e Bickmore (2001) Comentários distúrbios humanos que compartilham dos defeitos comuns da estrutura da cromatina ou modificação, incluindo o espectro ATR-X de distúrbios ( 301040 ), síndrome de ICF ( 242.860 ), síndrome de Rett, Síndrome de Rubinstein-Taybi ( 180.849 ), e Coffin-Lowry Síndrome ( 303.600 ). No tecido cerebral do roedor, Deng et al. (2007) identificou a FXYD1 ( 602,359 promotor) como um alvo endógena de MECP2, que pode causar a regulação da transcrição de FXYD1. Transgénicos MeCP2-nulos ratinhos tinham aumentado Fxyd1 ARNm e os níveis de proteína no córtex frontal, semelhante à observada em pacientes com síndrome de Rett. O aumento da expressão Fxyd1 em MeCP2-nulos ratinhos foi associada com a diminuição da Na, K-ATPase actividade no córtex frontal. Em neurônios de rato cultivadas, a superexpressão de Fxyd1 foi associado com diminuição da árvore dendrítica neuronal e formação da coluna comparados aos controles, os achados que têm sido observados na síndrome de Rett. Em geral, os resultados sugerem que desrepressão de FXYD1, resultante da inactivação de MECP2, pode contribuir para o neuropatogênese da síndrome de Rett.Marchetto et al. (2010) gerou neurônios com mutações associadas ao RTT MECP2 a partir de células tronco pluripotentes induzidas derivadas de fibroblastos isolados de pacientes com síndrome de Rett. Estas células foram capazes de se submeter a inactivação de X e gerar neurónios funcionais. Estudos sobre esses neurônios em cultura mostraram menos sinapses, a densidade da coluna reduzida e tamanho soma pequena comparada aos controles.Além disso, estas células mostrou sinalização de cálcio alterados e defeitos eletrofisiológicos, afectando particularmente a sinalização de glutamato, em comparação com os controlos. Os resultados demonstraram que os neurônios RTT humanos têm defeitos iniciais do desenvolvimento. O tratamento farmacológico dessas células com IGF1 ( 147,440 ) e gentamicina, o que provoca leitura através de mutações sem sentido, mostrou alguns resultados promissores. Muotri et al. (2010) mostraram que L1 transcrição neuronal e retrotransposição em roedores são aumentados na ausência de MECP2. Usando células progenitoras neuronais derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas e tecidos humanos, revelaram que pacientes com a síndrome de Rett, carregando mutações MECP2, têm suscetibilidade aumentada para retrotransposição L1. Muotri et al. (2010) concluíram que retrotransposição L1 pode ser controlado de uma forma de tecido específico e que as mutações genéticas relacionadas com a doença pode influenciar a frequência de retrotransposição L1 neuronal.

Genética de Populações
Hagberg (1985) estimaram a freqüência da síndrome de Rett em cerca de 1 em 15.000 no sudoeste da Suécia. Entre as meninas com idade entre 0 e 18 anos em Dakota do Norte, Burd et al. (1991) encontrou a freqüência da síndrome de Rett será de 1 em 19.786. Miyamoto et al. (1997) citou dados que sugerem que a síndrome de Rett tem uma frequência de 1 em 20.000 meninas na região metropolitana de Tóquio.

História
Zimprich et al. (2006) , desde uma perspectiva histórica da obra de Andreas Rett (1924-1997), um neurologista pediátrico e reformador social na Áustria do pós-guerra, que primeiro descreveu a síndrome de Rett. Devido ao caráter progressivo dos casos da doença e ocasional de sangue elevada e lactato CSF, tem sido sugerido que a síndrome de Rett pode ser uma doença mitocondrial. Lappalainen e Riikonen (1994) avaliaram a CSF equilíbrio ácido-base e de lactato no sangue a partir de 8 raparigas com síndrome de Rett. Apenas os 3 pacientes com hiperventilação grave havia elevado os valores de lactato no LCR. Os autores sugeriram que a elevação do lactato CSF é secundário para a hiperventilação intensiva em alcalose ao invés de um sinal de qualquer mitocondriopatia.


Modelo Animal
Shahbazian et al. (2002) gerado ratinhos que expressam uma proteína truncada MeCP2 semelhantes aos encontrados em pacientes RTT. Os ratos mutantes apresentaram função motora normal para cerca de 6 semanas, mas depois desenvolveu uma doença neurológica progressiva que inclui muitas características do RTT: tremores, motor deficiências, hipoatividade, aumento da ansiedade relacionada com comportamento, convulsões, cifose, e os movimentos estereotipados dos membros anteriores. Shahbazian et ai. (2002) mostraram que, embora a proteína truncada MeCP2 nestes ratinhos localizadas normalmente a domínios heterocromáticos in vivo, H3 histona (142.780 ) foi hyperacetylated. Eles apresentaram este como prova de que, neste modelo do rato do RTT, a arquitetura da cromatina é anormal e expressão do gene pode ser misregulated. Moretti et al. (2005) estudou o comportamento em casa gaiola e interações sociais em um modelo do rato da síndrome de Rett. Jovens adultos ratos mutantes apresentaram atividade anormal gaiola casa diurna na ausência de déficits de habilidades motoras.Camundongos mutantes apresentaram déficits na construção do ninho, redução do uso de ninho, e interação social prejudicada. Eles também tomaram menos iniciativa e são menos decisivos que se aproximam machos estranhos e passaram menos tempo em proximidade com eles em vários paradigmas de interacção social. Anormalidades da atividade diurna e do comportamento social em MeCP2-mutantes ratos eram reminiscentes da disfunção do sono / vigília e características autistas de RTT. Moretti et al. (2005) sugeriram que MECP2 podem regular a expressão e / ou função de genes envolvidos no comportamento social. Usando microarrays de cDNA, Nuber et al. (2005)descobriram que MeCP2 nulos ratos diferencialmente expressos vários genes que são induzidos durante a resposta ao estresse por glicocorticóides. Aumento dos níveis de mRNAs para SGK1 ( 602.958 ) e FK506-binding protein-51 (FKBP5; 602.623 ) foram observados antes e após o início dos sintomas neurológicos, mas plasma glicocorticóide não foi significativamente elevado em MeCP2 nulos camundongos. MeCP2 liga-se a Fkbp5 e Sgk1 no cérebro e pode funcionar como um modulador de glucocorticóide-indutível expressão do gene. Dado o efeito deletério do conhecido exposição glucocorticóide no desenvolvimento do cérebro, Nuber et al. (2005) propôs que a ruptura de MeCP2-regulação dependente de estresse genes responsivos pode contribuir para os sintomas da síndrome de Rett.Chao et al. (2010) camundongos gerados falta MeCP2 de GABA-liberando os neurônios, designados Viaat-MECP2 (- / y), e mostrou que recapitular a síndrome de Rett numerosas e características autistas, incluindo comportamentos repetitivos. Viaat-MECP2 (- / y) ratos eram indistinguíveis dos controles até cerca de 5 semanas de idade, quando começou a apresentar um comportamento repetitivo, como estereotipias forelimb remanescentes da linha média inquietação que caracteriza a síndrome de Rett eo membro posterior apertando. Viaat-MECP2 (- / y) ratos passou um tempo 300% mais preparação do que os camundongos tipo selvagem, levando à perda de pele e lesões epidérmicas em grupo e ratos alojados individualmente. Viaat-MECP2 (- / y) ratos apresentaram disfunção motora progressiva. Os ratos também desenvolveu fraqueza motora e por 12 semanas mostrou uma tendência de redução da actividade, tornando-se claramente hipoativo por 19 semanas. MeCP2 deficiência de neurônios GABAérgicos também prejudicada aprendizagem no hipocampo e na memória. Cerca de metade do Viaat-MeCP2 (- / y) ratinhos morreu por 26 semanas de idade após um período de perda de peso acentuada. Coincidindo com a perda de peso, camundongos desenvolveram disfunção respiratória grave. Em seguida, Chão et ai. (2010) geraram camundongos machos exclusão condicionais, projetado Dlx5/6-Mecp2 (- / y), faltando MeCP2 de um subconjunto de neurônios GABAérgicos do cérebro anterior. Esses camundongos mostraram comportamento repetitivo, coordenação motora, aumento da preferência de interação social, redução da resposta de sobressalto acústico, e inibição prepulse reforçada. Em contraste com Viaat-MECP2 (- / y) ratos, Dlx5/6-Mecp2 (- / y) ratos sobreviveram pelo menos 80 semanas, sem alterações aparentes na função respiratória. MeCP2 deficientes em neurónios GABAérgicos mostrou reduzido tamanho inibitória quantal, consistente com uma redução pré-sináptica em ácido glutâmico descarboxilase-1 (GAD1; 605.363 ) e -2 (GAD2; 138.275 ). níveis Chão et ai. (2010) concluiu que MeCP2 é fundamental para a função normal de GABA-liberando os neurônios e que a disfunção sutil de neurônios GABAérgicos contribui para inúmeros fenótipos neuropsiquiátricos. Lioy et al. (2011) mostraram que, globalmente MeCP2 camundongos deficientes e reexpressão de MeCP2 preferencialmente em astrócitos locomoção melhorou significativamente e os níveis de ansiedade, alterações respiratórias restaurado para um padrão normal, ea expectativa de vida muito prolongada em comparação com camundongos globalmente nulos. Além disso, a restauração da MeCP2 nos astrócitos mutantes exerceu um efeito não-célula-autónoma positivo sobre os neurónios mutantes in vivo, restaurando morfologia dendrítica normal e aumentando os níveis da VGLUT1 excitatório glutamato transportador. Lioy et al. (2011) concluiu seu estudo mostrou que a glia, como os neurônios, são elementos integrantes da neuropatologia da síndrome de Rett, e apoiou a segmentação da glia como uma estratégia para melhorar os sintomas associados. Derecki et al. (2012) examinaram o papel da microglia em um modelo murino de síndrome de Rett e mostrou que o transplante de medula óssea do tipo selvagem em irradiação condicionado MeCP2 nulos anfitriões resultou em enxerto de parênquima cerebral por derivadas da medula óssea de células mielóides fenótipo microglial e prisão de desenvolvimento da doença. No entanto, quando a irradiação craniana foi bloqueado por escudo de chumbo e pega microglial foi impedido, a doença não foi preso. Da mesma forma, a expressão concentrada da MECP2 em células mielóides, movidos por Lysm (CRE) em um fundo MeCP2 nulo, sintomas da doença acentuadamente atenuados. Assim, através de várias abordagens, o tipo selvagem MeCP2-expressando microglia dentro do contexto de um rato macho MeCP2-null preso numerosos aspectos patologia da doença: tempo de vida foi aumentada, os padrões de respiração foram normalizados, apneias foram reduzidos, o peso corporal foi aumentada para perto de que o tipo selvagem e atividade locomotora foi melhorada.MeCP2 + / - fêmeas também mostraram melhorias significativas como resultado de enxerto microglial tipo selvagem. Estes benefícios mediados por tipo selvagem microglia, no entanto, foram diminuídos quando a atividade fagocitária foi inibida farmacologicamente usando anexina V ( 131230 ) para bloquear os resíduos de fosfatidilserina em alvos apoptóticos, evitando assim o reconhecimento ea imersão por tecido residentes fagócitos.Derecki et al. (2012) concluíram que os resultados sugerem a importância da atividade da microglia na síndrome de Rett, implicado microglia como os principais intervenientes na fisiopatologia da síndrome de Rett, e sugeriu transplante de medula óssea como uma possível terapia.

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 Contributors:Ada Hamosh - updated : 4/24/2012
Creation Date:Victor A. McKusick : 6/4/1986
 Edit History:carol : 06/25/2012

Um comentário:

ESTUDO DE DOENÇAS RARAS disse...

quero saber o tempo de vida , ou se é como os normais, sem tempo definido. eu cuido de uma moça especial ela tem simdrome de rett ela tem 16 anos, não quero perde-la preciso saber?