Sindrome de Menkes

É uma doença genética com incidência de um caso em 300.000 nascidos vivos. Ocorre quando um defeito no gene ATP7A ligada ao cromossomo X faz com que uma falha no transporte e absorção de cobre , 
Menkes doença (MD) é uma desordem geralmente multissistêmica grave do metabolismo do cobre, caracterizada por uma neurodegeneração progressiva e marcadas anomalias do tecido conjuntivo, bem como típico anormal do cabelo esparso de aço. Os dados de prevalência não estão disponíveis. A incidência anual é 1/300, 000 na Europa e 1/360, 000 no Japão. Na Austrália, a incidência anual é relatada a ser muito mais elevada (1/50 ,000-100, 000), que pode ser devido a um efeito fundador. MD é uma doença ligada ao cromossomo X que afeta principalmente os machos quando as fêmeas são geralmente portadores não afetados. O início ocorre no período neonatal. A maioria dos pacientes são nascidas a termo com medidas adequadas de nascimento. Cephalohematomas e fraturas espontâneas são ocasionalmente observados ao nascimento. No período neonatal precoce, os pacientes podem apresentar dificuldades prolongadas icterícia, hipoglicemia hipotermia e alimentação. Pectus excavatum e umbilical e hérnia inguinal também foram relatados. O primeiro sinal pode ser dispersa invulgar e cabelo do couro cabeludo sem brilho com a idade de 1-2 meses. O cabelo característica anormal é hipopigmentadas ou despigmentada e se assemelha e se sente como lã de aço. É monótona e friável, especialmente nas áreas do couro cabeludo sujeitas ao atrito. Outros sintomas são retardo de crescimento, má alimentação, vômitos e diarréia. Uma aparência estranha, com pele pálida, bossa frontal ou occipital, micrognatia e bochechas rechonchudas podem ser observadas. Os pacientes desenvolvem disfunção motora progressiva e convulsões. Tônus muscular é freqüentemente diminuída no início da vida, mas foi mais tarde substituída por espasticidade e fraqueza das extremidades. O curso clínico é geralmente grave. Formas variáveis ​​existem e occipital síndrome de chifre (OHS) é a forma mais branda reconhecida (ver este termo). MD é causada por mutações no ATP7A gene (Xq21.1) que codificam uma proteína de transporte de cobre, Cu2 +-ATPase transportar alfa-polipéptido. Até à data, a cerca de 200 diferentes mutações neste gene têm sido relatados. Não existe uma correlação evidente entre as mutações ea evolução clínica. O diagnóstico inicial é baseada em características clínicas (mudanças de cabelo especialmente típicas) e apoiado pela demonstração de níveis reduzidos de cobre sérico e ceruloplasmina.No entanto, no período neonatal esses marcadores devem ser interpretados com cautela, já que seus níveis são também baixas em recém-nascidos saudáveis.Neste período, o plasma da catecolamina análise (razão de DOPA para dihydroxyphenylglycol), indicativo de deficiência de beta-hidroxilase dopamina, pode ser o melhor teste de diagnóstico rápido. As radiografias mostram osteoporose generalizada, metafisária queima e esporas nos ossos longos, a reação periosteal da diáfise e espessamento e ossos Wormian nas suturas cranianas. O diagnóstico definitivo é baseada em testes de genética molecular. O diagnóstico diferencial inclui síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de Marfan, cutis laxa, doenças mitocondriais, osteogênese imperfecta (ver nestes termos) e abuso infantil. A transmissão é ligada ao X recessivo. Devido ao grande tamanho do gene e da variedade das mutações observadas em diferentes famílias, a detecção do defeito em uma dada família pode levar tempo. Portanto, em famílias de risco é muito importante para definir o ATP7A mutação no tempo devido e identificar as fêmeas heterozigotas anteriores a possível gravidez e diagnóstico pré-natal. O tratamento é principalmente sintomático. Precoce suplemento de cobre-histidina parentérica podem modificar a progressão da doença e alguns sintomas, fornecendo cobre extra para o tecido e para o cobre enzimas dependentes. A administração oral de cobre é ineficaz como é aprisionado nos intestinos. O prognóstico é pobre e os pacientes geralmente morrem na infância. No entanto, a assistência médica cuidadosa e, possivelmente, a administração de cobre, pode prolongar tempo de vida. * Autores: Prof Tümer, Dr. Møller (Maio 2011) *.
Nos quase 45 anos desde a descrição original da doença de Menkes carapinha (MKHD), avanços na compreensão da clínica, bioquímica e aspectos moleculares desta desordem rara do metabolismo do cobre já ultrapassou os progressos na elaboração de terapias eficazes. A terapia mais promissora até agora, muito cedo injeções subcutâneas de cobre, foi normalizada Alguns individuos neurodesenvolvimento na doença de Menkes com o cabelo crespo (Cerca de 30% na experiência do autor) e atenua os efeitos neurológicos em Outros. Entretanto, alguns pacientes com doença de Menkes carapinha (quase 50% na experiência do autor) não substantivas benefício obtido com essa abordagem, a instituição Despit muito precoce do tratamento.

A identificação do gene de Menkes por clonagem posicional permitiu o diagnóstico molecular do sexo feminino que carregam o gene e os fetos em risco em certas famílias, o aumento dos esforços de prevenção. Provas de que o gene codificador para manter cobre-Transporte adenosina trifosfatase Altamente (ATPase) Estimular a investigação tem a função normal da molécula em sistemas procarióticos e eucarióticos. Conhecimento adquirido de tais esforços, em última análise pode sugerir a novela Estratégias terapêuticas necessárias para alcançar resultados neurológicos normais em pacientes com doença de Menkes carapinha necessária, independentemente da severidade da mutação. Embora o reconhecimento precoce de crianças com doença de Menkes carapinha antes da lesão neurológica "é um critério fundamental, os avanços recentes fornecem um vislumbre de esperança nos esforços para melhorar as coisas para pessoas com doença de Menkes cabelo crespo e as famílias que cuidam deles. ^{[1, 2]}

História da doença

A história desta desordem pode ser atribuída a tão cedo quanto 1937, quando o australiano cientistas veterinários reconheceu o papel fundamental de cobre no neurodesenvolvimento mamíferos Através da associação da deficiência de cobre com doença desmielinizante em cordeiros atáxica.Estes animais mães "Teve Grazed em pastagens com deficiência de cobre durante todo suas gravidezes e, conseqüentemente, demonstraram a sua prole desmielinização simétrica cerebral e patológica bruta arquivo de mudanças, como a formação de cisto porencefálico e cavitação.

Com base nessa deficiência de cobre Entre conexão e doença desmielinizante, neurologistas, em Oxford, em 1948, investiga metabolismo do cobre em um grupo de pacientes com esclerose múltipla (MS) , uma doença desmielinizante dos adultos. Esses estudos Exclusão metabolismo do cobre defeitos como a causa da esclerose múltipla, e Professor David Danks posteriormente identificada como doença de Menkes carapinha a exemplo humano de mielinização anormal devido à deficiência de cobre. ^{[3, 4]}

"Descoberta Danks em 1972 com base no histórico foi o reconhecimento de que o cabelo não habitual de crianças com doença de Menkes carapinha Apareceu similares na textura da lã frágil de ovinos em deficiente do solo de cobre na Austrália, onde permaneceu uma produção de indústria de lanifícios maior. ^{[3 , 4]} eu medi cobre sérico em 7 pacientes com doença de Menkes cabelos crespos e baixos níveis observados em todas as 7 individuos. Níveis séricos de ceruloplasmina, uma enzima de cobre importantes, também foram subnormal. Assim, as observações feitas 35 anos separados sobre os efeitos da deficiência de cobre em ovinos da Austrália tornou-se extremamente relevante para um erro inato do metabolismo humano.

Este bioquímicas importantes Encontrar interesse renovado no fenótipo Isso tinha sido 10 anos antes delineata meticulosamente por John Menkes, MD, e colegas da Universidade de Columbia em Nova York. ^[5] Se Menkes Relatórios cinco crianças do sexo masculino em uma família de irlandeses herança Inglés que foram afetados com uma síndrome distintiva da degeneração neurológica, cabelo peculiar, e falha prosperar. Os rapazes aparentemente saudáveis ​​no momento do nascimento e os primeiros longo de vários meses de vida, mas depois eles apresentaram convulsões e regressão do desenvolvimento e, finalmente, quando morreu aos 7 meses a 3,5 anos. O pedigree da família a condição fortemente sugerido que era uma doença genética ligada ao cromossomo X. caso posteriormente relatos confirmados de que Menkes "cabelos crespos" síndrome foi reconhecida recentemente um com características clinicopathologic original.

A associação desse transtorno com o metabolismo anormal de cobre teve um número de efeitos importantes. O diagnóstico clínico foi facilitada pela disponibilidade de um marcador bioquímico de confiança (ou seja, cobre sérico e ceruloplasmina baixa). Anteriormente tratamento para uma doença fatal poderia ser considerado a título de substituição, cobre e fisiologicamente formas adequadas haviam sido notificados. Delimitação do defeito básico parecia possível, particularmente quando um modelo do rato excelente para o fenótipo humano foi reconhecido e, quando a cultura de células de pacientes com doença de Cabelos Torcidos distintivo foram demonstrados para ter anomalias na manipulação de cobre. A Apreciação Latte foram rapidamente aplicadas como um método de detecção pré-natal através da análise de amniocytes cultivadas.

Durante os 15 anos seguintes, descrições adicionais de bioquímica, clínicas e anátomo-patológica de Pacientes com cabelos crespos doença de Menkes Atenção Trazido para o espectro fenotípico da doença. Relatos de tratamento com suplementação de cobre do tipo clássico geralmente indicada grave impacto sobre a história natural pouco triste. Uma forma leve da doença foi de anormalidade anotada na neurológicas que foram profundas muito menos.Reconhecimento de um bioquímico estreita relação entre Menkes cabelo crespo e tipo IX Ehlers-Danlos (isto é, síndrome occipital do chifre [SST]) sugerem um locus do gene comparável ao do mouse, qual as diferenças semelhantes nos efeitos neurológicos, as manifestações do tecido conjuntivo, e longevidade foram registrados entre duas variantes alélicas aparentemente.

estudos de mapeamento do gene localizado no braço longo do cromossomo X para fechar o centrômero. Metalotioneína, cobre a Menkes proteína overexpressed em células cultivadas e suspeita por alguns como a anormalidade primária, foi excluído da consideração pela sua localização direto ao cromossoma 16 em estudos de células somáticas híbridas.Experiência com testes increaser detecção pré-natal, e amostras de vilo corial bioquímicos usados ​​que foram desenvolvidos para possibilitar diagnóstico de gravidez de risco. A Menkes WS Associação de Pais e profissionais formados nos Estados Unidos.

Em 1987, uma mulher com doença clássica de Menkes cabelo crespo causada por uma translocação X-autossomo cromossômica foi o relatório.Esta observação crítica citogenética estreitaram a região contendo o locus Xq13 de Menkes e linhas celulares a partir deste paciente estabelecida levou à clonagem do gene. De uma perspectiva médica, melhores resultados em vários pacientes tratados a partir de uma idade muito precoce com um complexo de cobre-histidina foram notificados e um protocolo com osNational Institutes of Health (NIH) foi estabelecido para avaliar ainda mais a efeitos clínicos e bioquímicos desse agente em pacientes com doença de Menkes carapinha.

A identificação do gene de Menkes por clonagem posicional foi o relatório, em 1993. ^[6] Esta descoberta marco revelou que o produto do gene de Menkes é um membro de uma família de cátions retidos altamente Transporte ATPases, isto que são moléculas de função no transporte de íons através membranas celulares e intracelulares. Em conjunto com os dados bioquímicos anteriores caracterizando a alterações em pacientes com doença de Menkes cabelos crespos e suas células em cultura, isso sugere Encontrando que o defeito básico na doença de Menkes cabelo crespo é o fracasso de uma membrana plasmática de cobre Pump That Normalmente extrudados a partir de células ou o fracasso de Normalmente na Pump That Into transporta o cobre como uma organela intracelular do retículo endoplasmático Tal.

Assim, em quase 40 anos desde a descrição inicial STI, Menkes carapinha já era objecto de extensa científica e Exame clínico. Atenção culminar na detecção do produto do gene defeituoso, uma base, desde que descoberta introspecção metabolismo do cobre, mamíferos e presságio de uma nova era na investigação e na história desta doença.

Os modelos animais da doença de cabelos crespos

O rato mosqueado Fornece um excelente modelo animal de doença de Menkes carapinha. Os locos malhada e Menkes são localizados em regiões homólogas das suas respectivas cromossomos X, e várias variantes alélicas foram reconhecidos no mouse, predizer a possibilidade de uma situação semelhante em seres humanos.

Um dos mutantes mais bem estudado malhada, o tigrado (Mobro) hemizygote do sexo masculino, apresenta diminuição da pigmentação da pelagem, o tremor, a inatividade em geral, quando a morte aos 14 anos, aumentou de cobre intestinal com baixos níveis de níveis no fígado e no cérebro, na atividade das enzimas cobre diminuiu . De grande interesse é a observação que pode ser Viabilidade saudável nestes mutantes restaurado se cobre uma injeção única é oferecida durante a primeira semana de vida, onde, quando ineficaz o tratamento é administrado posteriormente (por exemplo, quando 12 idosos d).

Esta característica de resposta también do mouse macular, um modelo bioquimicamente similares da doença de Menkes carapinha descoberta no Japão. Estes sugerem os resultados do seguinte: (1) a existência de um período crítico na DURANTE murino neurodesenvolvimento quais o cobre é essencial, e (2) a mutação tigrado faz não completamente interfere com a utilização adequada de cobre quando o bloco na absorção intestinal é ignorada.

Camundongos machos hemizygous para outros alelos manchado (por exemplo, a tartaruga, malhados, viável, tigrado) também reduziu a exposição de Viabilidade. Em contraste, a manchada mutante (Mo-blo) tem mais de Viabilidade saudável pronunciado, mas o tecido conjuntivo Anomalias. cultura de fibroblastos de todos os mutantes testado cobre Acumulação Demonstrar a característica anormal de Menkes carapinha.

Bioquímica investigação de mutantes e tigrado manchado tem sido intensa.Estes sugerem os resultados que o citocromo c oxidase (CCO) pode ser mais afetado do que outras enzimas cobre na tigrado mutante e que a restauração parcial da actividade de CCO no cérebro pode ser responsável pela melhora clínica associada à terapia de cobre cedo.

Em ratos não tratados tigrado, deficiência CCO tem-se correlacionadas com as mudanças neuropathologic progressiva. No mutante manchada, CCO deficiência é menos grave do que nos tigrado mutante, onde, lisil oxidase (LO) parece ser mais pronunciada deficiência, sugerindo que pode ser o mutante manchada análogo ao occipital fenótipo chifre humanos do tecido conjuntivo em que as manifestações predominantes. Curiosamente, LO resposta ao cobre tratamento parece melhor do que no tigrado mutante no mutante manchada. Também digno de nota é a aparente preservação da CCO normal e superóxido dismutase (SOD) em determinados órgãos de ambos mutantes, incluindo o S rim, que é um órgão de cobre acumulação que manifesta o fenótipo.

A medida direta da dopamina beta-hidroxilase (DBH) atividade nos mutantes malhada é complicado pelo fato-de Ensaios MAIS DAP Isso requer a adição de cobre exógenos às amostras serem medidas. A prestação de cobre presumivelmente contorna a base para a atividade deficiente DAP in vivo em tecidos desses mutantes. Tigrado e ratos manchados em Que baixos níveis de norepinefrina (NE) no cérebro Indicado realmente demonstrou deficiências significativas DAP cérebro DAP AUMENTO Quando testados in vitro. Estes achados sugeriram apoenzyme DAP que estava disponível em quantidades adequadas, os valores são efectivamente aumentado Talvez de maneira compensatória, mas que foi prejudicada função da enzima devido à indisponibilidade de cobre como um cofactor in vivo. Dados sobre DAP resposta à terapia de cobre nos mutantes mosqueados são limitadas.

zinco / cobre (Cu / Zn) SOD não seja reduzido em rato mutante Ou da mesma forma como as enzimas de cobre Outros estudos, STI atividade normal é reforçada tanto (caso exista) pelo cobre o tratamento. Em um estudo de cultura de fibroblastos manchada, a atividade da SOD mensuráveis ​​não diferiram dos controles. A resposta consistente clínica favorável ao cobre na tigrado mutante tratamento representa uma diferença distinta da experiência na maioria dos pacientes com doença de Menkes carapinha.

A clonagem do gene manchada por dois laboratórios (Gitscher, Mercer) e identificação dos mutantes (ou seja, tigrado, manchado, manchado) e outros alelos por vários laboratórios (ou seja, Gitscher, Mercer, Boyd) melhoraram a compreensão da relação entre fenótipo e genótipo malhada. Alguns desses alelos mutante pode ser promissora para a avaliação do potencial das novas terapias para a doença de Menkes carapinha.vocando um déficit de cobre no cérebro e fígado e os rins e intestinos em excesso.

Nós temos que agradecer mais uma vez, o avanço da ciência para detectar doenças raras como a publicada no The New England Journal of Medicineuma equipe de pesquisadores do National Institutes of Health dos EUA estão trabalhando em um teste de sangue que detecta a Síndrome de Menkes em lactentes.

A falta de cobre no corpo do bebê afeta o cérebro, ossos, tecidos, artérias e capilares. A criança pode ter uma aparência normal ao nascimento, a doença é geralmente detectada entre o terceiro e segundo mês de vida .

Alguns dos sintomas da doença são destacadas a hipotermia, a falta de tônus ​​muscular (hipotonia), convulsões, retardo mental e dificuldades de alimentação.

Não há cura para a doença , mas ao menos uma sessão só o bebê nasce vai ajudar o tratamento a ser aplicado o mais rapidamente possível para evitar maiores complicações no pequeno.