Sindrome de Laron

Distúrbio autossômico, recessivo, caracterizado pela baixa estatura, receptor do hormônio do crescimentodefeituoso e falha em produzir o fator de crescimento insulin-like i a partir do hormônio do crescimento. A síndrome de laron não é uma forma de nanismo primário hipofisário (nanismo por Deficiência do hormônio do crescimento), mas resulta da mutação do gene humano GHR no cromossomo 5.
Síndrome de Laron - Urna Causa de Baixa Estatura Grave
Laron's Syndrome - A Cause of Severe Small Stature
Os autores apresentam dois casos de baixa estatura (BE) do tipo
síndrome de Laron em crianças brasileiras e em cujas árvores genealó-
gicas aparecem apenas brasileiros
portugueses e italianos, diferentemente da casuística do Prof. Laron
onde os pacientes são oriundos
do oriente médio. São comentados
dados relacionados com a evolução
dos valores de hGH (hormônio de
crescimento humano) e SmC (somatomedina C) ou IGF-I ("insulin like growth factor")
Em 1966, Laron descreveu um
quadro clínico de baixa estatura
(BE) grave praticamente superponí-
vel aos aspectos clínicos e metabó-
licos da deficiência hipofisária de
hGH porém contropondo-se a esta por apresentar os níveis basais
de hGH muito elevados
3
Posteriormente, verificou-se que na BE do .
tipo Laron, além dos níveis elevados de hGH, são registrados valores muito baixos de SmC ou IGF-I
2
.
A diminuição da produção de
IGF-I seria uma conseqüência da
falta de receptores celulares de hGH.
O receptor de hGH consiste numa
seqüência de 620 aminoácidos ancorada à menbrana da célula através
da região compreendida pelos aminoácidos 247-72. A porção extracelular é conhecida como " proteína
ligado rã do hGH". Quando o hGH
se liga a esta "proteína" sucede-se
uma série de reações dentro da cé-
lula e cuja conseqüência principal
é a resposta de crescimento. O hGH
é regulador da expressão de genes
para somatostatina, GHRF e do pró-
prio receptor para o hGH. Esta regulação do receptor do hGH representa um aspecto importante do trantamento com o hGH a longo prazo, pois pode multiplicar o número de receptores hepáticos hGH.
O gene do receptor de hGH consiste de nove regiões codificadoras
ou exons, ocupando uma faixa de
87 Kilobases no cromossomo 5.
Na síndrome de Laron foram verificadas deleções de partes do gene
para receptor de hGH


Laron cita .a possibilidade de se poder identificar não só o portador desta patologia, mas também os arregadores
heterozigotos, a partir das medidas
da atividade das proteínas carregadoras do hGH
1


Relatamos os resultados da avalia-
ção em duas crianças portadoras
da síndrome de Laron e a evolução
laboratorial.
Pacientes e Métodos
Foram estudadas duas crianças
com a queixa de BE na Unidade
de Endocrinologia Pediátrica do
Instituto da Criança do Hospital
das Clínicas da FMUSP.
1. Paciente V.A. de sexo masculino atendido pela primeira vez aos
três anos de idade, na Unidade de
Endocrinologia Pediátrica (Figuras
l e 2). É o segundo filho de pais
não consanguíneos e não há casos
semelhantes na família. O estudo
da árvore genealógica em quatro
gerações revelou apenas brasileiros,
portugueses e italianos. Atualmente é um adolescente de 17 anos de
idade cronológica. A tabela l mostra os resultados dos testes realizados em duas ocasiões diferentes:
aos 3 anos e meio e aos 16 anos
de idade. O teste de geração da somatomedina C teve como resultados os seguintes valores: antes do
GH exógeno, SmC (IGF-I) = 0,08
U/ml e após 0,04 U/ml (normal de
0,22 a 3,60).
2. Paciente L.S.P. de sexo feminino, atendida pela primeira vez
aos 2 anos e meio de idade cronoló-
gica. Nascida de parto normal, peso = 3-310 gramas, altura = 43
cm, perímetro cefálico = 33 cm.
Idade gestacional pelo método de
Capurro igual a 38 semanas, filha
de pais consanguíneos. Apresentou
vários quadros de hipoglicemia desde os 3 dias de vida (Figuras 3 e
4). A tabela 2 mostra os resultados
dos testes quando a idade cronoló-
gica era de 3 anos bem como 7
anos e 10 meses. O teste de geração
da SmC teve os seguintes resultados: antes do GH exógeno, SmC
(IGF-I) = 0,46U/ml e após = 0,67
U/ml (normal de 0,15 a 2,30).
Ambos foram submetidos ao tes
te de GHRH (Fator hipotalâmico
para liberação do hGH hipofisário)para verificação da reserva do GH
hipofisário (tabela 3).
Ambas as crianças apresentaram
inicialmente níveis elevados de
hGH e valores muito baixos de
IGF-I. A avaliação do menino aos
16 anos mostrou que os níveis de
IGF-I são persistentemente baixos,
enquanto que os níveis basais de
hGH se normalizaram.
Comentários
A síndrome descrita pela primeira vez por Laron em 1966 e depois
1968, como um provável erro inato de metabolismo, chamava a aten-
ção para a baixa estatura, obesidade, micropenis, hipoglicemia e ní-
veis elevados de ácidos graxos livres. O que diferencia esta descri-
ção dos portadores de deficiência
de hGH é a presença de níveis basais elevados de hGH*. Posteriormente, verificou-se que estas crian-
ças apresentam sempre um nível
baixo de  IGF - I
2
.
Com o advento da tecnologia
do DNA - recombinante, tornouse possível a síntese do IGH-I e a
literatura já mostra os primeiros resultados do uso deste fator de crês-cimento. O gene do IGF-I está presente normalmente nos pacientes
portadores da síndrome de Laron
daí o próprio Laron admitir que a
terapia prolongada com IGF-I humano-recombinante não provocará a produção de anticorpos e portanto é uma patologia curável
4
O .
IGF-I é hipoglicemiante; em altas
doses por via venosa, provoca hipoglicemia como se fosse uma insulina, porém sua ação independe desta última. Estes sào resultados com
administração intravenosa em doses elevadas do IGF-I. Espera-se poder conhecer brevemente o que seria uma dose adequada da síndrome de Laron com o IGF-I.
Summary
Two cases of Laron syndrome
with severe low stature were described among Brazilian children
whose families were from Portugal
or Italy origin, unlike most patients
described by Laron in Israel and
other Middle East Countries. The
follow up of the levels of circulating growth hormone (hGH) and
insulin-type growth factor I (IGFI) are presented.
Referência
BAUMANN, G. et al. - A specific growth hormone-biding
protein in human plasma: initial characterization. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 62:134, 1986.
2. DAUGHADAY, W.H. et al. - Defective sulfation factor
generation: a possible etiological link in dwarfism. Trans.
Assoc. Amer. Physicians 82: 129,1969.
3. LARON, Z.; PERTZELAN, A. & MANNHEIMER, S. - Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration
of growth hormone. A new inborn error of metabolism?
I s r . J .Me d. Sci.2:152,1966.
4. LARON, Z. et al. - Effect of acute administration of insulin-like growth factor in patients with Laron type dwarfism.
Lancet II: 1.170,1988.
5. LARON, Z. et al. - Serum GH binding protein activities
identifies the heterozygous carriers for Laron type dawrfism. Acta Endocrinol. 121: 603,1989.
6. NORSTEDT, G. et al. - Growth hormone regulation of
gene expresión. Acta Paediat. Scand. (Suppl.)36fc 79,1990.
Aceito publicação em
10 de dezembro de 1990
Endereço para correspondência
I n s t i t u to da Criança -
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 647 -
São Paulo - 

Os genes de um grupo de equatorianos de baixa estatura que não sofrem de câncer ou diabetes abrem novas vias de tratamento para pessoas que têm essas doenças, disse à Agência Efe Jaime Guevara Aguirre, o principal responsável pela descoberta.

O médico equatoriano estuda desde 1987 um grupo de 100 pessoas de entre 1,15 metro e 1,25 metro de altura originárias de regiões do sul do Equador e que têm uma mutação genética que impede seu crescimento.

Com a passagem dos anos, Aguirre percebeu que, mesmo sendo obesas, as pessoas pertencentes a esse grupo não desenvolviam diabetes e nem morriam de câncer. Em todos esses anos, uma delas chegou a desenvolver um tumor, mas conseguiu se curar.

A descoberta, divulgada na quarta-feira em artigo escrito em colaboração com Valter Longo, da Universidade do Sul da Califórnia, para uma revista científica americana, poderia passar em breve do terreno científico para a prática.

Longo pretende solicitar ao Governo americano o uso de medicamentos que bloqueiem o crescimento de pacientes que sofrem de câncer.

Aguirre disse que ele provavelmente fará estudos sobre essa possível aplicação para a Universidade do Sul da Califórnia em um hospital da Sociedade da Luta contra o Câncer (Solca) do Equador.

"A única coisa que me interessaria saber é que essas pessoas que estão sofrendo têm a possibilidade" de ter um tratamento mais efetivo, disse Guevara Aguirre, quem ressaltou que um efeito colateral provável dessa alternativa seria o aumento do colesterol.

A chave para o sucesso do tratamento está no organismo de pessoas como Luis Sánchez, um homem de 42 anos que tem a altura de uma criança e que colabora com Aguirre há duas décadas.

Sánchez, filho de pais altos mas que eram portadores da mutação, cooperou com o médico por altruísmo, assim como os outros pacientes, com o desejo de que as pesquisas dessem esperanças à próxima geração.

"Com os estudos realizados em nós (...) há a oportunidade de se descobrir algo que possa ajudar as crianças", disse Sánchez à Agência Efe.

No Equador, há cerca de 100 pessoas com a doença, conhecida como síndrome de Laron, enquanto no mundo todo há apenas 300.

Em uma pessoa normal, o hormônio do crescimento chega a um receptor no fígado e se forma um composto chamado IGF-1, que faz os tecidos e os ossos crescerem.

Os que sofrem dessa síndrome têm uma deficiência do receptor que faz com que se gere um baixo nível de IFG-1. Mas, o estudo indicou que, ao mesmo tempo, essas pessoas "não se têm câncer", enquanto seus parentes que não sofrem da síndrome desenvolvem a doença.

Em teoria, se medicamentos já existentes forem usados para bloquear esse receptor em um adulto, que não necessita crescer mais, seria possível lutar contra o câncer, afirmou Aguirre.

O médico não tinha essa ideia em mente quando iniciou suas pesquisas há 24 anos em pequenos povoados das províncias de Loja e El Oro com dinheiro doado por seu pai, mas se interessou pela prevalência da obesidade entre os pacientes com a síndrome de Laron.

Com a passagem dos anos, descobriu como tratá-los e realizou "os melhores estudos de crescimento no mundo", disse.

Ele administrou hormônios doados por uma companhia farmacêutica durante dois anos, mas parou quando estes acabaram.

A empresa continuou tratando os pacientes da síndrome na Europa e nos Estados Unidos, mas não os equatorianos, disse Aguirre, quem acrescentou que nunca recebeu apoio do Governo do Equador.

Com o hormônio, agora fabricado pela companhia francesa Ipsen, os equatorianos que sofrem da síndrome poderiam crescer até 1,4 metro, uma altura que os permitiria integrar-se mais facilmente no Equador, onde as pessoas, em geral, são baixas.

"Estes pacientes deram muito durante os últimos 20 anos: deram sua dor, seu sangue e sua cooperação", disse o médico.

Para o mundo, esses 100 equatorianos oferecem a oportunidade de se combater doenças