Amiloidose AA

Introdução

   A amiloidose é uma doença rara (afeta oito em cada 1 milhão de pessoas), progressiva e geralmente incurável, que ocorre quando há acúmulo, ao redor dos vasos sangüíneos, de pedaços de proteína dobrados em uma configuração altamente estável (em folhas de pregueamento "beta"). Essas proteínas são produzidas na medula óssea em conseqüência a uma série de doenças, o que torna a amiloidose não uma doença em si, mas uma manifestação de outra doença.

Modelo estrutural da proteína amilóide. Aqui estão representadas 4 folhas paralelas.
Sunde M, Serpell LC, Bartlam M, Fraser PE, Pepys MB, Blake CCF J Mol Biol 1997 Oct 31;273(3):729-739

   Como essas proteínas (que variam de acordo com a causa) são muito estáveis, vão se depositando em um ou mais órgãos, podendo comprometer o seu funcionamento e, em casos mais graves, morte. Os órgãos mais afetados são o coração, rins, trato gastrintestinal e sistema nervoso central, mas pode afetar também língua, músculos, pele, ligamentos, articulações, baço, pâncreas e, claro, o fígado. A amiloidose ocorre com a mesma freqüência em homens e mulheres, geralmente após os 40 anos de idade e, se não tratada a causa, evolui para o óbito em 1 a 2 anos após o diagnóstico (mas depende muito da causa e gravidade da doença).

Tipos de Amiloidose

   Há três tipos principais de amiloidose, a primária, a secundária e a genética.

   A amiloidose primária (AL) é a mais comum, aonde a proteína amilóide é um fragmento da cadeia leve de imunoglobulinas (proteínas que fazem parte do sistema imunológico), que é produzida em excesso por células imunológicas. Geralmente está associada a uma doença da medula óssea, o mieloma múltiplo. O acúmulo de amilóide geralmente afeta o coração, rins, pulmões, pele, língua, nervos e intestino.

   Na amiloidose secundária (AA), a proteína depositada é chamada de amilóide sérico A e é uma proteína produzida pelo fígado em resposta a processos inflamatórios. Por esse motivo, essa amiloidose é observada em pessoas portadoras de doenças inflamatórias sem tratamento adequado por mais de uma década, especialmente doenças inflamatórias intestinais (Crohn e retocolite ulcerativa), artrite reumatóide, osteomielite, tuberculose, hanseníase e outras doenças.

   A amiloidose hereditária é muito rara e ocorre quando uma mutação genética leva a produção de uma proteína amilóide (transtiretina, proteína beta-amilóide P, apolipoproteína A1, procalcitonina e beta-2-microglobulina). A identificação da proteína envolvida é importante para prever suas possíveis complicações, tratamento precoce e risco de transmissão para os filhos.

Sintomas

   Como as proteínas amilóides só foram identificadas recentemente, os estudos sobre sintomas da amiloidose tratam todas como uma proteína só. Com o avanço nos próximos anos, poderemos diferenciar mais adequadamente os sintomas dependendo da causa.

Sinais e Sintomas da Amiloidose
Primária	Doença cardíaca e arritmia
	Doença renal, incluindo insuficiência
	Distúrbios gastrintestinais, como perfuração, sangramento, dismotilidade e obstrução
	Aumento do fígado (hepatomegalia)
	Redução na função do baço
	Insuficiência da adrenal e outras glândulas
	Neuropatia, levando a impotência, problemas gastrintestinais e hipotensão ortostática (quando se levanta rapidamente)
	Síndrome do túnel do carpo
	Alterações neurológicas, como espessamento, mudança de cor, púrpura ao redor dos olhos
	Aumento na língua, dificuldade respiratória e apnéia noturna
	Doenças pulmonares
	Inchaço nas articulações dos ombros
	Facilidade de sangramento
Secundária	Doença renal, incluindo insuficiência (causa do óbito em 40-60% dos casos)
	Aumento do fígado (hepatomegalia)
	Aumento do baço (esplenomegalia)
	Doenças cardíacas (mais leve que nas outras amiloidoses)
Hereditária	Distúrbios do sistema nervoso
	Distúrbios gastrintestinais, como diarréia e perda de peso
	Doenças cardíacas
	Doença renal

   Em geral, a pessoa tem queixas antigas de fadiga, perda de peso, edema (inchaço) nas pernas e falta de ar antes do diagnóstico. Podem ainda apresentar sensibilidade diminuída nos dedos, diarréia, empachamento após alimentação, aumento na espessura da língua e tonturas ao se levantar.

   O fígado costuma estar aumentado (hepatomegalia) pela deposição dos amilóides, mas isso raramente chega a prejudicar a sua função. Algumas vezes surge ascite, mas ela também está associada a insuficiência do coração e perda de (outras) proteínas pelos rins (síndrome nefrótica).

Diagnóstico

   Após a suspeita clínica, pode ser realizada a pesquisa de amilóides de cadeia leve no sangue ou urina, que serve como exame de rastreamento. Depois disso, são realizadas biópsias de gordura subcutânea, mucosa retal e/ou medula óssea para confirmação diagnóstica. Em alguns casos, é necessária a coleta de biópsia do órgão afetado. Essas biópsias mostrarão o acúmulo da proteína amilóide.

Biópsia renal corada com vermelho Congo, mostrando o aspecto "fluorescente" da proteína amilóide.

   No fígado, além da hepatomegalia observável ao exame físico e de imagem, a biópsia revela birrefringência esverdeada no espaço de Disse após coloração com o vermelho Congo e atrofia hepatocelular (por redução do transporte de nutrientes e oxigênio). Como geralmente há alteração de coagulação (anormalidades vasculares, plaquetopenia, redução de fatores IX e X que se ligam às proteínas amilóides), não recomenda-se a realização de biópsia do fígado.

Tratamento

   Não há cura para a amiloidose. Os objetivos do tratamento, a partir do diagnóstico, são reduzir ou diminuir a produção do amilóide, eliminar depósitos, aliviar ou curar a doença de base e tratar as complicações decorrentes pelos depósitos nos órgãos acometidos.

   Diversas drogas estão sendo utilizadas em situações específicas, como melfalan, prednisona, colchicina, talidomida, dexametasona e outros, mas com resultados limitados.

   No caso da amiloidose hereditária com produção de transtiretina, por exemplo, essa proteína causa lesões neurológicas e cardíacas fatais, mas é produzida no fígado e a realização de transplante hepático é capaz de prevenir essas complicações.

   Em casos selecionados, a quimioterapia seguida de transplante autólogo de células-tronco da medula óssea traz bons resultados.

Bibliografia

• Habib, A e Neuschwander-Tetri, BA em Friedman, SJ, McQuaid, KR e Grendell, JH. Current Diagnosis & Treatment in Gastroenterology, Second Edition, McGraw Hill, 2003
• Scheuer PJ, Leftkowitch, JH; Liver Biopsy Interpretation. Saunders, 2000
• Cannon JD, Pullen RL e Rushing JD Managind the Patient with Amyloidosis, Dermatol Nurs 16(3): 255-230, 234-235, 2004

 

http://emedicine.medscape.com/article/335559-overview

No Reino Unido, heterozigose ou homozigose para o alelo 1,1 SAA está associada a um maior risco de amiloidose em brancos com artrite crônica juvenil, no entanto, em pacientes adultos com RA, o aumento não foi estatisticamente significativa.

Mortalidade / Morbidade:

Em alguns casos, geralmente de origem infecciosa, as conseqüências clínicas de amilóide pode dissipar com redução ou desaparecimento dos depósitos de tecido, se a doença inflamatória podem ser suprimidas total ou eliminados. Se o tratamento da doença primária é vencida, a morte de falência de órgãos secundária à deposição de amilóide é a regra. Nos pacientes tratados em centros nos Estados Unidos, o Reino Unido e Europa a partir de 1956-1992, insuficiência renal ou sepse foi o modo de exitus em uma metade a três quartos dos casos de amiloidose AA, com uma sobrevida média de 24-36 meses . Series que são mais atuais mostram uma sobrevivência mais longa, que se baseia em grande parte do aumento da disponibilidade de terapia renal substitutiva.

Race

Muito poucos dados controlados adequadamente a questão da prevalência racial de amiloidose AA, com excepção das observações que sugerem que um aumento da frequência de amiloidose AA ocorre no curso da AR, que está relacionada à variação na distribuição de alelos SAA1 amyloidogenic particularmente entre grupos étnicos diferentes . Dentro de um único centro médico na Califórnia, autópsias de pacientes da situação econômica semelhante, com diferentes origens étnicas apresentado diferenças na freqüência de amiloidose AA. Nessa série, a amiloidose AA foi mais comum em pacientes latino-americanos de origem mexicana que em brancos ou Africano americanos.

Sexo

Nos Estados Unidos, a amiloidose AA é mais comum em mulheres, reflectindo o facto de a principal doença predisponente, RA, é predominantemente uma doença de mulheres jovens e homens de meia idade, daí, as mulheres tendem a ter a doença por um longo período que os homens.

• Apesar da predominância do sexo feminino estatística em termos de número total de casos a amiloidose AA, os machos parecem ter um início idade média de início.
• FMF é mais comum em homens que em mulheres (sexo masculino para o feminino razão, 60:40), mas a freqüência de amiloidose renal em pessoas que são afetadas parece ser semelhante.

Idade

A idade de início de amiloidose está relacionada com a idade de aparecimento da doença inflamatória, a sua gravidade ea duração da doença dentro das limitações impostas pela alelos da AEA realizado pelo paciente. Assim, no curso da artrite reumatóide juvenil (ARJ), amiloidose ocorre nos adolescentes. Quando se é uma conseqüência de adultos com AR, que se desenvolve na meia idade tardia. No decurso da FMF inadequadamente tratada, a amiloidose renal também é relativamente precoce.

Clínica

História

A apresentação mais comum de amilóide A (AA) amiloidose renal é, assim, os sintomas refletem o aparecimento de proteinúria, desenvolvimento progressivo de insuficiência renal ou síndrome nefrótica.

• Fraqueza, perda de peso e edema periférico são os sintomas mais comuns.
  
  • Nos pacientes com AR ativa, estes sintomas podem ser atribuídos incorretamente a progressão da doença inflamatória ou aos efeitos adversos das drogas.
  • Os depósitos de amilóide primeiro ocorrer no baço e no fígado. No entanto, mesmo uma carga significativa esplênico e hepático pode permanecer assintomática por longos períodos. Raramente, os indícios do envolvimento do intestino (associados à constipação, diarréia, hemorragia digestiva) domina a apresentação. Bócio também tem sido relatada como uma característica possível de amiloidose AA sintomático.Depósitos AA cardíacas podem ser revelados com ecocardiografia em aproximadamente 10% dos pacientes.
  • Mais uma vez, em pacientes com doença inflamatória comum, os sintomas gastrintestinais também pode ser secundária ao tratamento, particularmente com anti-inflamatórios não esteróides.
• Em contraste com a amiloidose AL e outros amiloidoses, insuficiência cardíaca congestiva, neuropatia periférica, ou síndrome do túnel do carpo, ocasionalmente, ocorre durante o curso de amiloidose AA, mas são raramente, ou nunca, uma manifestação de apresentação.
• Em pacientes com FMF, a história da febre periódica, artrite, serosite, ea presença da doença mesmo em outros membros da família são característicos. Alguns casos foram relatados em episódios febris que não são aparentes, e renal amyloid é a primeira manifestação da doença.
• Em pacientes com mixoma atrial ou carcinoma renal, o aparecimento de sintomas consistentes com síndrome nefrótica ou insuficiência renal devido a amiloidose pode ser a primeira evidência da doença neoplásica primária.
  
  • Em geral, o aparecimento de sintomas sugestivos de doença renal em um paciente com inflamação infecciosa ou não infecciosa crônica deve levantar uma bandeira de advertência com relação à presença de amiloidose AA como uma complicação.
  • Raramente, um dos sintomas mais específicos, como a plenitude ou desconforto abdominal do quadrante superior direito (refletindo hepatomegalia), pode levar o paciente ao médico.

Física

• Pacientes com doença renal amyloid normalmente são hipertensos, mas se a hipertensão está associada com o amiloidose renal ou é um achado casual nem sempre é clara.
• Tez pálida e edema periférico são as principais conclusões físico em indivíduos com ou insuficiência renal ou síndrome nefrótica.
• A púrpura e macroglossia observada na amiloidose AL não são características de amiloidose AA nem é a hipotensão ortostática associada à amiloidose AL ou a amiloidoses familiar, salvo se o sangramento gastrointestinal ou outras formas de hipovolemia associada com disfunção renal estão presentes.
• Os principais achados físicos podem ser associados com a doença inflamatória primária, nomeadamente artrite deformante.
• O aparecimento de hepatoesplenomegalia em um paciente com inflamação em curso deve levar a investigação para a amiloidose, embora alguns pacientes com AR grave desenvolver esplenomegalia com síndrome de Felty subseqüente (esplenomegalia e neutropenia ou pancitopenia no decurso do RA). Estes pacientes com síndrome de Felty geralmente têm a função renal normal, embora possam ter uma doença renal que não deposição AA.

Causas

• Doenças infecciosas crônicas, incluindo tuberculose, hanseníase, bronquiectasia, osteomielite crônica, pielonefrite crônica, têm sido associados com a amiloidose AA. As freqüências precisas são difíceis de verificar, mas podem ser tão elevadas quanto 10% em algumas doenças crônicas supurativas, por exemplo, a osteomielite.
• Nos países industrializados, doenças inflamatórias crónicas não infecciosas são mais comumente causa da amiloidose AA. Na AR, a incidência é de 5-26%, sendo mais freqüentemente encontrados na autópsia de biópsia. A freqüência de amiloidose AA pode ser menor em pacientes tratados mais cedo e mais agressivamente. Outras doenças inflamatórias associadas com a amiloidose AA incluem o seguinte:
  
  • Doença inflamatória intestinal (% 0.4-2)
  • Síndrome de Behçet na Turquia (1-2%)
  • Artrite reativa em adultos (0,3%)
  • Espondilite anquilosante em crianças (4-5%)
  • Artrite psoriática (3-13%)
  • Artrite juvenil crônica: Este parece ser um caso especial, com uma grande variação geográfica (% 0.14-17) na incidência de amiloidose AA, consoante a análise foi realizada nos Estados Unidos (baixo) e Europa Oriental (alta).
  • Abuso de drogas subcutânea: Na década de 1980, uma alta freqüência de amiloidose AA renal foi observado entre usuários de drogas por via subcutânea em algumas cidades nos Estados Unidos. Se esta foi relacionada à droga ou a alguma substância contaminante que a inflamação crônica provocada quando injetada por via subcutânea, não é clara.
  • FMF e outras síndromes de febre: amiloidose AA renal é uma complicação praticamente universal da FMF em algumas populações, se os pacientes não são compatíveis com a profilaxia colchicina. Outras síndromes febre hereditárias, como receptor do fator de necrose tumoral associado a síndrome periódica (armadilhas), crônica infantil síndrome neurológica cutaneous articular (CINCA), Muckle síndrome de Wells, e hyperimmunoglobulinemia D com síndrome de febre periódica (HIDS), pode ser complicada por AA amiloidose.
  • Tumores: Dentre os tumores, hypernephroma tem sido associada a amiloidose AA. Mais recentemente, a doença de Castleman (hiperplasia angiofolicular nó de linfa) tem sido reconhecida como uma causa da amiloidose. Ressecção do tumor pode levar à regressão dos sinais clínicos da nefropatia amilóide. ^[1]
• Entre outras doenças inflamatórias crónicas não infecciosas, amiloidose AA tem sido relatada em lúpus eritematoso sistêmico, polimiosite e polimialgia reumática e tem sido observado em amostras de biópsia da artéria temporal de tais pacientes. A amiloidose AA também tem sido observado em pacientes com gota, pseudogota, e alguns casos de sarcoidose, aparentemente, não-inflamatória.
• SAA, porque a produção é mediada através de citocinas inflamatórias, principalmente IL-6, a deposição de AA foi observado em outros transtornos associados com aumento da IL-6 de produção. Ocasionalmente, os pacientes com mixoma atrial, carcinomas de células renais, doença de Hodgkin, leucemia e carcinomas do pulmão e do estômago foram encontrados para ter a amiloidose AA renal, presumivelmente devido a produção da citocina pelas células do tumor. Paradoxalmente, alguns pacientes com Agamaglobulinemia também desenvolveram amiloidose AA, demonstrando a dissociação entre a produção de citocinas e síntese do seu horário normal de moléculas efetoras jusante, imunoglobulinas.