TDAH

O que é o TDAH?

O Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) é um transtorno neurobiológico, de causas genéticas, que aparece na infância e freqüentemente acompanha o indivíduo por toda a sua vida. Ele se caracteriza por sintomas de desatenção, inquietude e impulsividade. Ele é chamado às vezes de DDA (Distúrbio do Déficit de Atenção). Em inglês, também é chamado de ADD, ADHD ou de AD/HD.

Existe mesmo o TDAH?

Ele é reconhecido oficialmente por vários países e pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Em alguns países, como nos Estados Unidos, portadores de TDAH são protegidos pela lei quanto a receberem tratamento diferenciado na escola.

Não existe controvérsia sobre a existência do TDAH?

Não, nenhuma. Existe inclusive um Consenso Internacional publicado pelos mais renomados médicos e psicólogos de todo o mundo a este respeito. Consenso é uma publicação científica realizada após extensos debates entre pesquisadores de todo o mundo, incluindo aqueles que não pertencem a um mesmo grupo ou instituição e não compartilham necessariamente as mesmas idéias sobre todos os aspectos de um transtorno.

Por que algumas pessoas insistem que o TDAH não existe?

Pelas mais variadas razões, desde inocência e falta de formação científica até mesmo má-fé. Alguns chegam a afirmar que “o TDAH não existe”, é uma “invenção” médica ou da indústria farmacêutica, para terem lucros com o tratamento.

No primeiro caso se incluem todos aqueles profissionais que nunca publicaram qualquer pesquisa demonstrando o que eles afirmam categoricamente e não fazem parte de nenhum grupo científico. Quando questionados, falam em “experiência pessoal” ou então relatam casos que somente eles conhecem porque nunca foram publicados em revistas especializadas. Muitos escrevem livros ou têm sítios na Internet, mas nunca apresentaram seus “resultados” em congressos ou publicaram em revistas científicas, para que os demais possam julgar a veracidade do que dizem. Os segundos são aqueles que pretendem “vender” alguma forma de tratamento diferente daquilo que é atualmente preconizado, alegando que somente eles podem tratar de modo correto. Tanto os primeiros quanto os segundos afirmam que o tratamento do TDAH com medicamentos causa conseqüências terríveis. Quando a literatura científica é pesquisada, nada daquilo que eles afirmam é encontrado em qualquer pesquisa em qualquer país do mundo. Esta é a principal característica destes indivíduos: apesar de terem uma “aparência” de cientistas ou pesquisadores, jamais publicaram nada que comprovasse o que dizem.

Sintomas do TDAH em crianças e adolescentes

O principal sintoma é a dificuldade em manter o foco da atenção e/ou manter-se quieta, estes sintomas podem se manifestar de diversas maneiras:

• As crianças com TDAH, em especial os meninos, são agitadas ou inquietas, freqüentemente têm apelido de "bicho carpinteiro" ou coisa parecida.
• Na idade pré-escolar, estas crianças mostram-se agitadas, movendo-se sem parar pelo ambiente, mexendo em vários objetos.
• Mexem pés e mãos, não param quietas na cadeira.
• Falam muito e constantemente pedem para sair de sala ou da mesa de jantar.
• Têm dificuldades para manter atenção em atividades muito longas, repetitivas ou que não lhes sejam interessantes.
• São facilmente distraídas por estímulos do ambiente externo, mas também se distraem com pensamentos "internos", dando a impressão de estarem "voando".
• Nas provas, são visíveis os erros por distração (erram sinais, vírgulas, acentos, etc.).
• Pela falta de atenção, esquecem recados ou material escolar, aquilo que estudaram na véspera da prova.
• Tendem a ser impulsivas (não esperam a vez, não lêem a pergunta até o final e já respondem, interrompem os outros, agem antes de pensar).
• É comum apresentarem dificuldades em se organizar e planejar aquilo que querem ou precisam fazer.
• Seu desempenho sempre parece inferior ao esperado para a sua capacidade intelectual.

Quando portadores de TDAH se dedicam a fazer algo estimulante ou do seu interesse, conseguem permanecer mais tranqüilas. Isto ocorre porque os centros de prazer no cérebro são ativados e conseguem dar um "reforço" no centro da atenção que é ligado a ele, passando a funcionar em níveis normais.

O fato de uma criança conseguir ficar concentrada em alguma atividade não exclui o diagnóstico de TDAH.

O TDAH não se associa necessariamente a dificuldades na vida escolar, é mais comum que os problemas na escola sejam de comportamento do que de rendimento.

As meninas têm menos sintomas de agitação e impulsividade do que os meninos, embora sejam igualmente desatentas.

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Sintomas do TDAH em adultos

Muitos médicos desconhecem a existência do TDAH em adultos e quando são procurados por estes pacientes, tendem a tratá-los como se tivessem outros problemas.

Acredita-se que em torno de 60% das crianças com TDAH mantêm o quadro na vida adulta, porém com sintomas em menor número.

O TDAH não surge na vida adulta, é obrigatório demonstrar que o transtorno esteve presente desde criança.

Manifestações comuns de adultos com TDAH:

• Costumam ter dificuldade de organizar e planejar suas atividades do dia a dia. Por exemplo, pode ser difícil para uma pessoa com TDAH determinar o que é mais importante dentre muitas coisas que tem para fazer, escolher o que vai fazer primeiro e o que pode deixar para depois.
• Tendem a ficar “estressados” quando se vêem sobrecarregados, pois assumem vários compromissos diferentes, por não saber por onde começar.
• Acabam deixando trabalhos pela metade, interrompem no meio o que estão fazendo e começam outra coisa, só voltando ao trabalho anterior bem mais tarde do que o pretendido ou então se esquecendo dele.
• Têm dificuldade para realizar sozinho suas tarefas, principalmente quando são muitas, e o tempo todo precisa ser lembrado pelos outros sobre o que tem para fazer. • A persistência nas tarefas também pode ser difícil para o portador de TDAH, que freqüentemente “deixa as coisas pela metade”.
• Têm dificuldade em assistir uma palestra, ler um livro, sem que sua cabeça “voe” para bem longe perdida num turbilhão de pensamentos.

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Causas do TDAH

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade é uma disfunção crônica, herdada na grande maioria das vezes, daí sua presença desde a infância.

Em menor grau há fatores do meio ambiente que podem estar relacionados ao TDAH:

• A nicotina de cigarros fumados pela mãe gestante bem como bebidas alcoólicas consumidas, podem ser causas significativas de anormalidades no desenvolvimento cerebral.
• Crianças expostas ao chumbo entre 12 e 36 meses de idade pode ser outro fator.
• Problemas neonatais como falta de oxigênio, traumas obstétricos, rubéola intra-uterino, encefalite, meningite pós-natal, subnutrição e traumatismo craniano são fatores que também podem contribuir para o surgimento do TDAH.

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Diagnóstico do TDAH

O diagnóstico do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade é realizado pelo médico, em especial o psiquiatra, por meio de:

• História clínica,
• Testes e avaliações, como o questionários ASRS-18 e SNAP-IV.
• Exames complementares, tais como exames de sangue, avaliação da visão e audição, exames neurológicos e de imagens para descartar diagnósticos diferenciais.

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Tratamento do TDAH

O tratamento do TDAH deve ser combinado e integrado, por meio de medicamentos, orientação aos pais e professores, e técnicas específicas que são ensinadas ao portador.

A medicação é parte muito importante do tratamento. Em 80% dos casos ajuda a pessoa a concentrar-se, a terminar suas tarefas sem interrupções, reduz a impulsividade e a agitação.

Os medicamentos mais comumente utilizados no Brasil são:

• Metilfenidato,
• Imipramina,
• Nortriptilina,
• Bupropiona,
• Clonidina

A terapia cognitivo comportamental (TCC) é indicada para o tratamento do TDAH com ótimos resultados. Não existe até o momento nenhuma evidência científica de que outras formas de psicoterapia auxiliem nos sintomas de TDAH.

O tratamento com fonoaudiólogo está recomendado nos casos onde existe simultaneamente Transtorno de Leitura (Dislexia) ou Transtorno da Expressão Escrita (Disortografia). Apesar do TDAH não ser um problema de aprendizado, como a dislexia e a disortografia, as dificuldades em manter a atenção, a desorganização e a inquietude atrapalham o rendimento nos estudos.

É importante que os professores conheçam técnicas que auxiliem os alunos com TDAH a ter melhor desempenho. Em alguns casos é necessário ensinar ao aluno técnicas específicas para minimizar as suas dificuldades.

OSTEOGENESIS IMPERFECTA BRASIL

Osteogenesis Imperfecta (OI e, às vezes conhecido como Brittle ósseas, ou "síndrome Lobstein"[1]) é uma desordem genética do osso. As pessoas com OI nascem com tecido conjuntivo defeituoso, ou sem a capacidade de fazê-lo, geralmente por causa de uma deficiência de colágeno tipo I.[2] Esta deficiência resulta de um aminoácido substituição de glicina para bulkier aminoácidos no colágeno triplo estrutura em hélice. O maior de aminoácidos de cadeias laterais criar impedimento estérico que cria uma "protuberância" do complexo de colágeno, o que, por sua vez influencia tanto a nanomecânica molecular, bem como a interação entre as moléculas, que são comprometidos.[3] Como resultado, a corpo podem reagir por hidrolisar a estrutura do colágeno impróprio. Se o organismo não destrói o colágeno imprópria, a relação entre as fibrilas de colágeno e cristais de hidroxiapatita para formar o osso é alterado, causando fragilidade.[4] Outro mecanismo proposto é a doença que o estado de tensão dentro de fibrilas de colágeno é alterada nos locais de mutações , onde as forças de cisalhamento maior localmente levar à insuficiência de fibras rápidas mesmo em cargas moderadas como o estado de tensão homogêneo encontrados em fibrilas de colágeno saudável são perdidos.[5] Estes trabalhos recentes sugerem que a OI deve ser entendida como um fenómeno multi-escala, que envolve mecanismos genéticos no nano,, micro e macro-nível dos tecidos. Como uma desordem genética, OI é uma herança autossômica dominante defeito. A maioria das pessoas com OI recebê-lo de um pai, mas pode ser um indivíduo ("de novo" ou "esporádicos" mutação). Existem oito diferentes tipos de OI, Tipo I é a mais comum, embora os sintomas variam de pessoa para pessoa. Tipo Descrição Gene OMIM Tipo I suave COL1A1, COL1A2 166240 (IA), 166.200 (IB) Tipo II grave e geralmente letal no período perinatal COL1A1, COL1A2, CRTAP 166210 (IIA), 610.854 (IIB) Tipo III considerado progressista e deformar COL1A1, COL1A2 259420 Tipo IV deformante, mas normal escleras COL1A1, COL1A2 166220 Tipo V ações da clínica mesmas características do IV, mas tem única histologic resultados ("mesh-like") desconhecido 610967 Tipo VI ações da clínica mesmas características do IV, mas tem única histologic resultados ("escama de peixe") desconhecido 610968 Tipo VII associados cartilagem proteína associada CRTAP 610682 VIII Tipo associados com a proteína leprecan LEPRE1 610915 [editar]Tipo I O colágeno é de qualidade normal, mas é produzida em quantidades insuficientes: Os ossos se quebram com facilidade Ligeira curvatura da coluna articulações Loose Pobre do tônus muscular Descoloração da esclera (parte branca dos olhos), geralmente dando-lhes uma cor cinza-azul. A cor azul-cinza da esclera é devido à choroidal veias subjacentes que mostram completamente. Isto é devido à esclera ser mais fino que o normal por causa do colágeno tipo I com defeito, que não fazem correctamente. A perda precoce de audição em algumas crianças Ligeira protusão dos olhos IA e IB são definidos a ser distinguidos pela ausência / presença de dentinogênese imperfeita (caracterizada por dentes opalescentes, ausente no IA, presente em IB). A expectativa de vida é um pouco menor em comparação à população geral, devido à possibilidade de fraturas ósseas fatal e as complicações relacionadas com a OI tipo I, como invaginação basilar.[carece de fontes?] [editar]Tipo II Colágeno não é de qualidade ou quantidade suficiente A maioria dos casos, morrem no primeiro ano de vida devido à insuficiência respiratória e hemorragia intracerebral Grave respiratória devido a problemas nos pulmões subdesenvolvidos estatura grave deformidade óssea e pequenas empresas Tipo II podem ainda ser subclassificados em grupos A, B, C, que se distinguem pela avaliação radiográfica dos ossos longos e costelas. Do tipo II demonstra ampla e curta ossos longos com costelas largas e frisados. Tipo II demonstra ampla e curta ossos longos com reforços fina que beading pouca ou nenhuma. Tipo IIC demonstra fino e mais ossos longos com reforços fina e frisada. [editar]Tipo III quantidade de colágeno é suficiente, mas não é de uma qualidade alta o suficiente Os ossos se quebram com facilidade, por vezes mesmo antes do nascimento Deformidade óssea, muitas vezes, graves Problemas respiratórios possíveis A baixa estatura, curvatura da coluna torácica e, por vezes em forma de barril articulações Loose Pobre do tônus muscular nos braços e pernas Descoloração da esclera (os "brancos" dos olhos) A perda precoce de possíveis alterações auditivas Tipo III se distingue entre as outras classificações como sendo o "Progressive" tipo deformantes, em que um recém-nascido apresenta com sintomas leves ao nascimento e desenvolve os sintomas acima mencionados ao longo da vida. Tempo de vida pode ser normal, embora com handicap físico grave. Tipo IV quantidade de colágeno é suficiente, mas não é de uma qualidade alta o suficiente Os ossos se quebram com facilidade, especialmente antes da puberdade A baixa estatura, coluna vertebral e costelas em forma de barril deformidade óssea é ligeira a moderada perda precoce de audição Semelhante ao tipo I, tipo IV pode ser ainda subclassificados em tipos de IVA e IVB, caracterizada pela ausência (IVA) ou presença (IVB), da dentinogênese imperfeita. [editar]Tipo V OI tipo V em uma criança Mesmo quadro clínico como do Tipo IV. Ilustres histologicamente por "como" osso-aparecimento de malha. Mais caracterizada pela "V Tríade", que consiste de: a) rádio-opaco banda adjacente à cartilagem de crescimento, b) calosidades hipertróficas nos locais de fratura, e c) a calcificação da rádio-ulnar membrana interóssea.[6] OI tipo V leva a calcificação da membrana entre os dois ossos do antebraço, o que dificulta a volta do pulso. Outro sintoma é anormalmente grandes quantidades de tecido de reparação (hiperplásico calo) no local da fratura. No momento, a causa do tipo V é desconhecida, embora os médicos determinaram que ela é herdada. X-Ray OI tipo V em Adulto X-Ray Kid OI tipo V Mais sobre a investigação do tipo V Mais sobre Estudo OI [editar]Tipo VI Mesmo quadro clínico como do Tipo IV. Ilustres histologicamente por "aparência de ossos de peixe-escala". [editar]Tipo VII Em 2005, um recessivo formulário chamado "Tipo VII" foi descoberto. Até o momento parece ser limitada a uma das Primeiras Nações pessoas em Quebec Para obter mais informações, consulte http://www.oif.org/site/DocServer/CRTAP.pdf?docID=4522. Mutações no gene CRTAP causas deste tipo.[7] [editar]Tipo VIII OI causada por uma mutação no gene LEPRE1 é classificada como tipo VIII.[7] [editar]Tratamento Atualmente não há cura para a OI. O tratamento visa aumentar a resistência óssea global para prevenir fraturas e manter a mobilidade. Tem havido muitos ensaios clínicos realizados com Fosamax (alendronato), uma droga usada para tratar as mulheres que experimentam a fragilidade dos ossos devido à osteoporose. Níveis mais elevados de eficácia aparentemente podem ser vistas na forma de pílula contra a forma IV, mas os resultados parecem inconclusivos.[carece de fontes?] O E.U. Food and Drug Administration (FDA) não aprova Fosamax como um tratamento para a OI, pois os efeitos a longo prazo de a droga não foram estudadas, embora muitas vezes é usado em pré-adolescentes, em vez de Pamidronato.[carece de fontes?] Bone infecções são tratadas como e quando eles ocorrem com o adequado de antibióticos e anti-sépticos. [editar]Fisioterapia Fisioterapia utilizados para fortalecer os músculos e melhorar a mobilidade de uma forma suave, minimizando o risco de fratura. Isso muitas vezes envolve a hidroterapia eo uso de almofadas de apoio para melhorar a postura. Os indivíduos são encorajados a mudar de posição regularmente durante todo o dia a fim de equilibrar os músculos que estão sendo utilizados e os ossos que estão sob pressão. As crianças geralmente desenvolvem um medo de tentar novas formas de movimento devido ao movimento a ser associado com a dor. Isso pode fazer fisioterapia difícil administrar a crianças. [editar]AIDS Física Com equipamento adaptável como muletas, cadeiras de rodas, talas, agarrando os braços, e / ou modificações para a casa muitos indivíduos com OI podem obter um grau significativo de autonomia. [editar]Os bisfosfonatos Os bisfosfonatos (BPs), especialmente aqueles que contêm nitrogênio, estão sendo cada vez mais administrada para aumentar a massa óssea e reduzir a incidência de fraturas. BPs pode ser administrado por via oral (por exemplo alendronato) ou por injecção intravenosa / perfusão (por exemplo, pamidronato,[8] o ácido zoledrônico). terapia BP é cada vez mais utilizadas para o tratamento da OI. Ele provou a eficiência na redução das taxas de fratura em crianças[9], no entanto, apenas uma tendência à diminuição da fratura foi observada em um estudo randomizado pequenos adultos.[10] Embora as taxas de fratura diminuindo, há uma certa preocupação de que o tratamento prolongado BP pode atrasar o OI cura de fraturas, embora isto não tenha sido demonstrada. Pamidronato é usado em E.U.A., Reino Unido e Canadá. Alguns hospitais, como a maioria dos Shriners, fornecer às crianças. Algumas crianças estão em um estudo de pamidronato. Comercializados sob a marca Aredia, Pamidronato é geralmente administrada como uma perfusão intravenosa, com duração de aproximadamente três horas. A terapia é repetida a cada 3-6 meses, e dura para a vida do paciente. Efeitos colaterais comuns incluem dor óssea, níveis baixos de cálcio, náuseas e tonturas. De acordo com resultados recentes, longos períodos de pamidrinate (ou seja, 6 anos) pode realmente enfraquecer os ossos, assim que os pacientes são recomendados para obter densidades ósseas todos os meses-1 ano 6, para controlar a força dos ossos. [editar]Cirurgia hastes de metal podem ser cirurgicamente inseridos nos ossos longos para melhorar a força, um procedimento desenvolvido por Harold A. Sofield, MD, em Shriners Hospitals for Children , em Chicago. Durante o 1940's atrasado, Sofield, Chefe de Gabinete na Shriners Hospitals, em Chicago, trabalhei lá com um grande número de crianças com OI e experiências com vários métodos para fortalecer os ossos em crianças.[11] Em 1959, com Edward A. Miller, MD, Sofield escreveu um artigo seminal descreve uma solução que parecia radical na época: a colocação de barras de aço inoxidável nos canais intramedular de ossos longos para estabilizar e fortalecê-los. Seu tratamento se revelado extremamente útil na reabilitação e na prevenção de fraturas, ele foi adotado em todo o mundo e ainda constitui a base para o tratamento ortopédico da OI. A fusão espinal pode ser realizada para corrigir a escoliose, embora a fragilidade óssea inerente torna esta operação mais complexa em pacientes OI. Cirurgia para impressões basilar pode ser realizado se a pressão exercida sobre a medula espinhal e do tronco cerebral que está causando problemas neurológicos. [editar]História e nomes alternativos A condição, ou tipos do mesmo, teve vários outros nomes ao longo dos anos e em diferentes países. Entre algumas das alternativas mais comuns são Ekman-Lobstein, síndrome Vrolik, ea doença do osso de vidro coloquial. O nome "Osteogenesis Imperfeita" datas, pelo menos, 1895[12] e tem sido o termo médico usual no século XX até o presente. O tipo de sistema de quatro atual começou com Sillence em 1979.[13] Um sistema considerado mais grave tipos menos "Osteogenesis Imperfecta tardia", enquanto as formas mais graves foram considerados "Osteogenesis Imperfecta congênita."[14] Como este não conseguiu diferenciar bem, e todos os formas são congênitas, desde que este tenha caído fora do favor. A doença tem sido encontrado em um antigo Egito múmia de 1000 aC. A Norse rei Ivar o Boneless pode ter tido esta condição também. Os primeiros estudos que começou em 1788 com o sueco Olof Jakob Ekman. Ele descreveu a condição em sua tese de doutorado e mencionou casos de ele voltar para 1678. Em 1831, Edmund Axmann descreveu em si mesmo, e dois irmãos. Jean Lobstein tratadas em adultos, em 1833. Willem Vrolik fez um trabalho sobre o estado em 1850. A idéia de que os adultos e de recém-nascidos foram os mesmos chegaram em 1897 com Martin Benno Schmidt.[15] [editar]Variabilidade da freqüência em grupos A freqüência é aproximadamente a mesma em todos os grupos, mas por razões desconhecidas, o Shona e Ndebele do Zimbabwe parecem ter uma maior proporção do tipo III de Tipo I que outros grupos.[16]. No entanto, um padrão similar foi encontrado em segmentos da Nigéria e do Sul Africano população. Nestes casos, variou o número total de infecções oportunistas de todos os quatro tipos foi praticamente o mesmo que qualquer outra etnia. pessoas notáveis com osteogênese imperfeita

Osteogênese imperfeita, TIPO I

Títulos alternativos; símbolos

OI, TIPO I; OI1 osteogênese imperfeita TARDA osteogênese imperfeita COM esclerótica azul

Outras entidades representadas nesta reportagem:

Osteopénicas sem fraturas SÍNDROME, INCLUÍDOS

Fenótipo-Gene Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo Número MIM Pheno mapa chave Gene / Locus Gene / Locus Número MIM 17q21.33 A osteogênese imperfeita, tipo I 166200 3 COL1A1 120150

Clínica Sinopse           fenotípica Series

TEXTO

Um sinal de número (#) é usada com esta entrada porque o fenótipo de tipo I OI pode ser produzida através de mutação em qualquer um gene COL1A1 ( 120150 ) ou o gene COL1A2 ( 120160 ) e, eventualmente, em outros genes.

Descrição

A osteogênese imperfeita tipo I é uma desordem generalizada conjuntivo de herança dominante tecido caracterizada principalmente pela fragilidade óssea e esclerótica azul. Na maioria dos casos, os alelos nulos 'funcional' de COL1A1 no cromossomo 17 ou COL1A2 no cromossoma 7 levam a quantidades reduzidas de I. colágeno normal

Características Clínicas

A osteogênese imperfeita (ver Byers, 1993 ) é caracterizada principalmente por múltiplas fraturas, geralmente resultante de trauma mínimo. Os indivíduos afetados têm esclera azul, dentes normais, e estatura normal ou quase normal (para curvas de crescimento, ver Vetter et al., 1992 ). Fraturas são raros no período neonatal; tendência fratura é constante desde a infância até a puberdade, diminui depois, e muitas vezes aumenta após a menopausa em mulheres e após a sexta década em homens. Fraturas curar rapidamente com a evidência de uma boa formação de calos, e, com bom atendimento ortopédico, sem deformidade. A perda auditiva do tipo condutiva ou mista ocorre em cerca de 50% das famílias, começando no final da adolescência e levando, aos poucos, a surdez profunda, zumbido e vertigem até o final do quarto ao quinto década. Achados clínicos adicionais podem ser magra, pele facilmente machucado, hipermobilidade articular moderada e cifoescoliose, hérnias, e arco senil. Prolapso da válvula mitral, insuficiência valvular aórtica, e um diâmetro da raiz da aorta ligeiramente maior do que o normal, foram identificados em alguns indivíduos ( Hortop et al., 1986 ), mas não é evidente que estes distúrbios são significativamente mais frequente do que na população em geral. Radiologicamente, ossos wormian são comuns, mas a morfologia óssea é geralmente normal ao nascimento, embora osteopenia leve e arqueamento femoral podem estar presentes. Morfologia do corpo vertebral no adulto é normal no início, mas muitas vezes se desenvolve a aparência clássica 'cod-fish' ( Steinmann et al., 1991 ). OLHOS indivíduos com OI tipo I têm esclera distintamente azul que permanecem intensamente azul ao longo da vida, em contraste com a esclera na OI tipo III e tipo IV OI, que também pode ser azul no momento do nascimento e durante a infância. A intensidade dos fades azuis com tempo de tal forma que estes indivíduos podem ter escleras de tonalidade normal, adolescência e vida adulta ( Sillence et al., 1993 ). Em um grupo heterogêneo provável de 16 pacientes com síndromes OI, Kaiser-Kupfer et al. (1981) encontraram baixa rigidez ocular e do diâmetro da córnea pequeno e comprimento globo; não foi encontrada correlação entre a rigidez do globo ocular e coloração azulada da esclera. A espessura corneana central foi encontrado para ser significativamente menor em 53 pacientes com OI do que em 35 pacientes com otosclerose e em 35 indivíduos do grupo controle ( Pedersen e Bramsen, 1984 ). Hartikka et al. (2004) descobriram que os pacientes com mutações COL1A1 mais freqüentemente tinha esclera azul do que aqueles com mutações COL1A2. Além disso, os pacientes com mutações COL1A2 tendem a ser mais curtos do que aqueles com mutações COL1A1. cardiovascular A prevalência ea severidade de comprometimento cardiovascular na OI tipo I foi determinada em um estudo prospectivo de pacientes de todas as idades ( Pyeritz e Levin, 1981 ). Prolapso da válvula mitral ocorreu em 18% (3 vezes a prevalência em parentes não afetados) e raramente progrediu para regurgitação mitral. Diâmetro da raiz da aorta média foi um pouco, mas aumentou significativamente e foi associada com regurgitação aórtica em 1 a 2%. Nenhum paciente havia sofrido uma dissecação. Mais tarde, Hortop et al. (1986) estudaram 109 pessoas com OI não-letal das 66 famílias. Eles poderiam demonstrar nenhum aumento definido na freqüência de prolapso da válvula mitral durante esse de se esperar em qualquer grupo de pessoas. Dilatação da raiz da aorta foi encontrado por ecocardiograma para estar presente em 8 das 66 pessoas com síndrome de OI; dilatação era suave e sem relação com a idade do paciente, mas foi surpreendentemente agregados em famílias. Dos 109 inquiridos, doença valvular era evidente clinicamente em apenas 4 pessoas (regurgitação aórtica em 2, estenose aórtica em um, e prolapso da válvula mitral em um). Hortop et al. (1986) referiu que a dilatação da raiz da aorta foi observado em cada uma das diferentes síndromas OI mas surpreendentemente segregados dentro de certas famílias. Eles concluíram que a natureza leve e, aparentemente, não progressiva da lesão na OI argumenta contra o uso de bloqueio beta-adrenérgico em indivíduos afetados na ausência de hipertensão arterial sistêmica. Mayer et al. (1996) relataram uma mulher de 35 anos de idade, com uma forma leve de OI1 que se apresentou com dissecção espontânea da artéria carótida interna direita ea artéria vertebral direita após mergulho. Ela não tinha cabeça ou pescoço trauma óbvio. Além de uma história de fácil hematomas e escleras azuladas, ela não tinha nenhuma evidência de uma doença do tecido conjuntivo. Não tinha havido fraturas ósseas ou problemas dentários e não havia história familiar de doença vascular. A análise genética identificou uma mutação heterozigótica no gene COL1A1 (G13A; 120.150,0052 ). ORELHAS em grupos heterogéneos prováveis ​​de pacientes com OI, cerca de metade dos indivíduos afetados têm perda que começa durante a segunda década como uma perda auditiva condutiva, os indivíduos mais velhos têm perdas neurossensorial ( Riedner et al, 1980. ; Pedersen, 1984 ). Em apenas um grande estudo foi a maioria dos pacientes com padrão neurossensorial observados ( Shapiro et al., 1982 ). A preponderância da mulher para o homem de 2:1 tem sido relatada ( Shea e Postma, 1982 ). A perda auditiva é diferente de otosclerose. Vertigo é freqüentemente associada com otosclerose em que a perda auditiva se assemelha clinicamente que na OI. Vertigo também é comum em impressão basilar encontrada em até 25% dos doentes com OI adultos. Para avaliar a causa, a frequência e as características da vertigem na OI, Kuurila et al. (2003) estudaram 42 pacientes por meio de entrevista, exame clínico e exame audiológico suplementado com eletronistagmografia (ENG) e radiografia lateral do crânio. A audiometria mostrou perda auditiva em 25 pacientes (59,5%). Em 9 pacientes (21%), anormal anatomia da base do crânio foi encontrado nas formas de impressão basilar, invaginação basilar, ou ambos. Vertigo, principalmente de flutuar ou sensação de rotação de curta duração, foi relatado por 22 pacientes (52,4%). Os pacientes com perda de audição tendem a ter mais vertigem do que pacientes com audição normal. Vertigo não se correlacionou com o tipo de perda auditiva ou patologia resposta do tronco cerebral auditivo. ENG foi anormal em 14 pacientes (33,3%). Kuurila et al. (2003) concluíram que a vertigem é comum em pacientes com OI e que na maioria dos casos, é secundário para a patologia do ouvido interno. Hartikka et al. (2004) relataram uma análise correlativa entre os tipos de mutação no COL1A1 e COL1A2 genes e perda auditiva OI-associado. Um total de 54 pacientes OI finlandeses com perda auditiva diagnosticada previamente ou a idade de 35 anos ou mais foram analisados ​​por mutações no COL1A1 ou COL1A2. No total, foram identificadas 49 mutações, das quais 41 eram novos. Nenhuma correlação foi encontrada entre o gene mutado ou tipo de mutação e padrão auditivo. Os autores interpretaram que isso significa que a base da perda auditiva na OI é complexo, e que é resultado de efeitos genéticos multifatoriais, ainda desconhecidas. PELE Usando uma técnica de sucção-copo, Hansen e Jemec (2002) realizados estudos quantitativos de pele mecânica (elasticidade, distensibilidade e histerese) em 10 pacientes com OI, 8 com tipo I e tipo III, com 2 ( 259.420 ) e 24 controles pareados por idade. A elasticidade da pele, distensibilidade e histerese foram significativamente menores nos pacientes quando comparados aos controles. I pacientes tipo OI tinha diminuído distensibilidade e histerese, mas aumentou a elasticidade em relação ao tipo III pacientes. Os autores concluíram que a pele de pacientes com a OI é mais dura e menos elástica do que a pele normal. Essas mudanças diferem de mudanças relacionadas à idade, que têm sido descritos como um aumento da distensibilidade e viscosidade (similar à histerese). craniofaciais e DENTAL Para obter informações básicas sobre o desenvolvimento craniofacial em pacientes OI que não receberam tratamento com bifosfonatos, Waltimo-Siren et al. (2005) utilizado radiografias laterais para analisar o tamanho e forma das estruturas ósseas em cabeças de 59 pacientes consecutivos com tipos de OI I, III, e IV (classificação Sillence). No tipo I OI encontraram medidas lineares que eram menores do que o normal, indicando uma deficiência de crescimento geral, mas nenhuma deformidade craniofacial notável. Em tipos de OI III e IV, o retardo de crescimento foi pronunciada ea forma craniofacial foi alterada como resultado da deficiência de crescimento diferencial e flexão das estruturas da cabeça do esqueleto. Eles encontraram um forte apoio, tanto para uma posição anormal ventral da região da sela devido à flexão da base do crânio e uma rotação crescimento mandibular fechando. Subdesenvolvimento Vertical das estruturas dentoalveolares e do processo condilar foram identificados como os principais motivos para o prognatismo mandibular relativo em OI. Waltimo-Siren et al. (2005) concluíram que a deficiência de crescimento facial, provavelmente, permanecer característica para muitos pacientes OI, apesar da intervenção generalizada com bisfosfonatos e que o tratamento ortodôntico deve ser desenvolvido. variabilidade clínica A doença pode apresentar interfamilial e variabilidade intrafamiliar no número de fraturas e grau de deficiência. Rowe et al. (1985) relataram um espectro de gravidade da doença dentro de uma família de 5 gerações. Aqueles mais afetados exibiu baixa estatura mais grave e um leve grau de escoliose em relação àqueles que foram menos severamente afetados. O mais impressionante eram gêmeos idênticos, a prole de uma mãe ligeiramente afectada. B gêmeo nasceu pequeno para a idade gestacional, teve 12 fraturas e foi de 150 cm de altura (terceiro percentil) aos 11 anos de idade. Seu gêmeo nasceu apropriado para a idade gestacional e tiveram apenas 2 fraturas na idade de 8 e 9 de secundário para o exercício extenuante; sua altura actual é 162 cm (percentil 50). Este estudo sugere que a família da gravidade da doença é de aproximadamente correlacionada com a redução na síntese de colagénio I. Disposto et al. (1990) descreveu cinco indivíduos afetados de uma família de 3 geração com variabilidade clínica marcada. Quiseram saber se pode haver diferenças bioquímicas sutis entre os membros da família no que diz respeito à quantidade de cadeias anormais pró-alfa-1 (I) produzidos ou seu destino intracelular, mas não foram observadas diferenças. Eles notaram que os membros da família mais severamente afetadas tiveram filhos com fenótipos tanto leves e graves, enquanto o indivíduo levemente afetada teve um filho com um fenótipo leve. Isto sugere a eles que poderia haver algum outro, não identificado, fator de segregação independente nesta família que atua para modular o fenótipo final. CLASSIFICAÇÃO Utilizando critérios clínicos, radiológicos, e genéticos, Sillence et al. (1979) desenvolveram a classificação atualmente em uso em tipos I a IV: a forma dominante com esclerótica azul, tipo I, uma forma dominante, com esclera normal, tipo IV ( 166220 ), uma síndrome OI letal perinatal, tipo II ( 166210 ); e uma forma progressivamente deformando com esclera normal, tipo III. Os estudos bioquímicos e de ligação suporta a ampla validade da classificação, mas confirmam que é incompleta. Embora os estudos bioquímicos e genéticos constituirá a base da classificação mais racional, mesmo um esquema tão detalhado provavelmente nunca irá prever corretamente a evolução da OI em cada indivíduo afetado, devido à variabilidade de expressão ainda inexplicável visto em muitas famílias ( Byers, 1993 ). Bauze et al. (1975) divide seus 42 pacientes com OI em grupos leve, moderada e grave de acordo com a deformidade dos ossos longos. Nenhum dos 17 pacientes do grupo moderado tinha escoliose ou esclera branca. Os termos "congênita" e "tarda" agora têm utilidade limitada, uma vez que eles não especificar o modo de herança ou defeitos bioquímicos básicos. Levin et al. (1980) concluíram que tipo dominante I OI separa claramente em famílias em que as pessoas afetadas têm dentes opalescentes e aqueles em que imperfecta dentinogenesis (DGI) está ausente. Em cinco famílias, todos os membros cujos dentes foram estudados radiograficamente e por microscopia eletrônica de varredura tinha dentes opalescentes. Em duas famílias os dentes de todas as pessoas afetadas eram normais. Alguns membros de ambas as classes de famílias tiveram esclerótica azul e outros não. Estas duas formas de OI foram designados tipo IA e IB, em função da presença ou ausência, respectivamente, de DGI. Paterson et al. (1983) descobriram que os pacientes com DGI associada (tipo IA) têm uma doença mais grave, com uma taxa de fratura maior e maior probabilidade de comprometimento do crescimento, que as do tipo pacientes IB. Superti-Furga et al. (2007) discutiu as revisões 2006 com a nosologia de Transtornos Constitucionais do osso pelo Grupo Nosology do Skeletal Displasia Sociedade Internacional e fornece uma tabela completa do novo sistema de classificação.

Características bioquímicas

Byers (1993) resumido que alelos nulos "funcional", isto é, os alelos silenciosas ou as mutações que conduzem a proteínas excluídos, são as características bioquímicas e genéticas mais comuns de OI tipo I, apesar de mutações estruturais COL1A1 e COL1A2 levando à síntese de pró-colagénio anormal Eu ocasionalmente pode produzir o fenótipo tipo I OI. Avaliando relatos de achados bioquímicos nas síndromes OI é difícil porque o fenótipo e genética em geral, não são especificados. A maioria dos estudos lidar, sem dúvida, com grupos heterogêneos de pacientes. Várias formas de OI estavam entre os primeiros das doenças hereditárias de biossíntese e estrutura a ser estudada usando fibroblastos dérmicos cultivadas a partir de indivíduos afetados colágeno ( Martin et al, 1971. ; Penttinen et al, 1975. ). As células cultivadas a partir de pacientes que, em retrospecto, seriam considerados de OI tipo I, sintetizado menos procolágeno I do que os controles, mas o mecanismo pelo qual a produção foi reduzida não foi determinado. Estes estudos foram estendidos de cultura para tecido. Francis et al. (1974) concluíram que os pacientes com esclerótica OI e azul tendem a ter uma quantidade reduzida de colagénio que tem a estabilidade normal, tal como medido pela resistência à despolimerização por pronase, calor ou frio alcalino, enquanto que aqueles com esclera branca tem uma quantidade normal de colagénio com estabilidade reduzida; eles sugeriram que um defeito na ligação cruzada de colagénio está presente sob a forma mais grave da doença. Sykes et ai. (1977) e, num estudo alargado ligeiramente, Francis et ai. (1981) , encontraram um aumento da proporção de colagénio III para I na derme e interpretada como indicando isso uma deficiência de colagénio I. Em estudos de 44 pacientes com OI, Cetta et al. (1983) encontrada na maior categoria, a forma leve, também um aumento da proporção de colagénio III para I na pele e, além disso, um aumento da proporção de diglycoside hidroxilisina para monoglycoside no colagénio da pele. Rowe et al. (1981) propôs que um critério adicional para OI tipo I é a produção de uma quantidade reduzida de colágeno I. Entre os casos de osteogénese imperfeita com a síntese reduzida de pró-alfa-1 correntes, uma considerável heterogeneidade é provável que surja no nível de Estrutura do gene, como é o caso dos genes da globina nos talassemias. Barsh et al. (1982) descobriram que os fibroblastos da pele cultivados de 3 pacientes produziram níveis normais de meio de procolagénio Tipo I. Além disso, as células OI continham quantidades equimolares de pro-alfa 1 (I), e pro-alfa-2 (i) as cadeias, que sugerido que a montagem e a secreção do trímero estava limitada pelo nível de pro-alfa 1 (I), a síntese da cadeia. A cadeia 'extra' pró-alfa-2 (I) nas células OI estava em uma configuração não-ligado dissulfeto e, aparentemente, contribuiu para um aumento do nível de degradação intracelular. Os resultados de Barsh et al. (1982) sugeriu que a estequiometria das cadeias pro-alfa em procolagénio I é determinada pela conformação das cadeias em vez de por a proporção em que são sintetizadas, que as moléculas contendo mais do que um único pró-alfa-2 (I) cadeia não estão montadas, e que a produção de colagénio que pode ser regulada, controlando a síntese de apenas uma das suas subunidades. Rowe et al. (1985) demonstraram que a redução na produção de colagénio I e na proporção de alfa-1 (I) de alfa-2 (I) em mRNA são claramente segregado com indivíduos afectados dentro da família 5 geração. Rowe et al. (1985) sugeriram igualmente que a gravidade da doença é de aproximadamente correlacionada com a redução na síntese de colagénio I. Wenstrup et al. (1990) correlaciona a severidade clínica em variantes não letais de OI com a natureza da alteração nas cadeias alfa de procolagénio I segregado por fibroblastos em cultura. Células de 40 probandos secretada cerca de metade da quantidade normal de I procolágeno normal e sem moléculas anormais identificáveis, estes pacientes eram geralmente de estatura normal, raramente teve deformidade óssea ou dentinogênese imperfeita, e teve esclerótica azul. Células de 74 outros probands produzido e secretado moléculas normais e anormais procolágeno I; estes pacientes eram geralmente curtos e teve deformidade óssea e dentinogênese imperfeita, e muitos tiveram sclerae cinza ou azul-acinzentado. Em células de mais um 18 probandos, Wenstrup et al. (1990) não foram capazes de identificar alterada procolagénio síntese ou a estrutura I. Gauba e Hartgerink (2008) relatou a criação de um sistema modelo de novo com base no heterotrímeros colagénio do tipo que podem imitar as mutações glicina presentes quer na alfa-1 ou alfa- 2 cadeias de colágeno tipo I. O projeto utilizou um motivo de reconhecimento eletrostática em 3 cadeias que pode forçar a interação de todos os três peptídeos, incluindo AAA (tudo mesmo), AAB (2 iguais e um diferente), ou ABC (todos diferentes) hélices triplas. Portanto, os péptidos componentes poderiam ser concebidos de tal maneira que as mutações de glicina estão presentes em zero, 1, 2, 3 ou todas as cadeias da hélice tripla. Eles relataram mutantes de colágeno contendo 1 ou 2 substituições de glicina com estruturas relevantes para as formas nativas de OI. Gauba e Hartgerink (2008) demonstrou a diferença de estabilidade térmica e redobramento tempos de meia-vida entre hélices triplas, que variam apenas na freqüência de mutações de glicina em uma posição particular. por calorimetria diferencial de varrimento e dicroísmo circular, Makareeva et al. (2008) e mapeada medido mudanças na temperatura de fusão do colagénio (delta-T (m)) para 41 diferentes substituições de glicina a partir de 47 pacientes OI. Em contraste com os péptidos, que não houve correlação de delta-T (m) com a identidade do resíduo de substituição, mas em vez disso observou variações regulares em delta-T (m) com o local de substituição em diferentes regiões de hélice tripla. Para relacionar o mapa delta-T (m) as previsões de estabilidade baseado em peptídeo, os autores extraíram a energia de ativação de hélice locais desdobramento a partir dos dados de peptídeos relatados e construiu o mapa desdobramento hélice local e testado através da medição da taxa de câmbio de hidrogênio deutério para os resíduos de glicina NH envolvidos na intercadeia ligações de hidrogênio. Makareeva et al. (2008) delineou diferenças regionais do colágeno estabilidade tripla hélice. Duas grandes regiões, flexíveis deduzidas a partir do mapa delta-T (m) alinhados com as regiões importantes para a montagem de fibrilas de colágeno e ligação ao ligando. Uma destas regiões, também alinhada com uma região letal para substituições Gly na cadeia de alfa-1 (I).

Outros Recursos

Dickson et al. (1975) relataram uma anormalidade quantitativa e qualitativa de proteínas não colagenosas de osso. Lancaster et al. (1975) encontraram uma anomalia morfológica consistente de fibroblastos da pele cultivadas: Embalagem irregular de células agregadas e uma aparência tessellated irregular de fibroblastos individuais. Boright et al. (1984) mostraram que os fibroblastos dérmicos derivados de indivíduos com OI tipo I levam mais tempo do que as células de controlo atingirem a confluência, tem uma densidade celular inferior a fase estacionária e uma peça em forma de célula anormal, tal como avaliado pelo aumento da relação entre largura e comprimento. Um aumento na população de tempo de fibroblastos derivados de indivíduos com a forma mais suave de OI dobrando também foi observado por Rowe e Shapiro (1982) .

Herança

O modo de herança é autossômica dominante. A penetrância de esclerótica azul é 100 por cento, enquanto que a penetrância da perda auditiva é claramente (dependente da idade Garretsen e Cremers, 1991 ). Efeito da idade paterna para o aumento do risco de novas mutações foi documentada, embora pareça ser consideravelmente mais baixa do que, por exemplo, em acondroplasia ( 100800 ). Em 10 casos com OI tipo I presume-se ter surgido por nova mutação, a média de idade paterna foi aumentada em 2,1 anos ( Sillence et al., 1979 ), enquanto que em outros 38 casos foi significativamente aumentada em 2,9 anos ( Carothers et al. , 1986 ). Blumsohn et al. (2001) confirmaram a presença de um pequeno efeito da idade paterna na OI aparentemente esporádico. O estudo avaliou pacientes nascidos na Inglaterra, País de Gales e Escócia entre 1961 e 1998. Para 357 casos aparentemente esporádicos entre os 730 casos elegíveis, a idade média dos pais ao nascimento de seus filhos foi de 0,87 anos maior do que o esperado (p = 0,01). O risco relativo foi de 1,62 para os pais no quintil mais alto de idade paterna em comparação com pais, no quintil mais baixo.

Cartografia

Em todos, mas um de 11 famílias com tarda OI, Sykes et al. (1986) descobriram que o distúrbio ou segregados com o locus COL1A1 ou o locus COL1A2. Em uma pequena família, a segregação ocorreu com ambos os genes, mas este distúrbio não pode evidentemente ser ligada a ambos; tinha mais meioses sido disponível, o gene OI teria provavelmente segrega independentemente de pelo menos um dos dois loci. Tsipouras (1987) , também , concluiu que a OI leve é geneticamente heterogênea e que um ou mais de COL1A1 e COL1A2 loci podem estar envolvidos na causação da fenotipicamente indistinguíveis autossômica dominante OI. Sykes et al. (1990) estudou a segregação dos genes COL1A1 e COL1A2 em 38 dominantes pedigrees osteogênese imperfeita. Nenhuma das 38 linhagens mostraram recombinação entre o gene OI e ambos loci colagénio. Todos os 8 pedigrees com OI tipo IV ( 166220 ) segregados com COL1A2. Por outro lado, 17 linhagens do tipo I segregado com COL1A1 e 7 com COL1A2. O locus concordante era incerto nos restantes 6 OI tipo I pedigrees. A presença ou ausência de perda auditiva presenile foi o melhor preditor do locus mutante em OI tipo I famílias, com 13 dos 17 segregantes COL1A1 e nenhum dos segregantes COL1A2 7 mostram este recurso. Por análise de ligação em 7 autossômicas dominantes famílias osteogênese imperfeita na Itália, Mottes et al. (1990) mostraram que o gene COL1A1 estava implicada em duas famílias e do gene COL1A2 de uma família com OI tipo I. O gene COL1A2 estava implicada em duas famílias, com OI tipo IV. Em duas famílias OI tipo I, os dados genéticos moleculares foram insuficientes para exclusão de um gene.

Genética Molecular

Byers (1993) resumido que alelos nulos «funcional» são as características genéticas mais comuns de OI tipo I. O mecanismo pelo qual a síntese de pró-alfa-1 (I) é diminuída cadeias permanece um problema difícil de resolver. Uma variedade de mutações, tais como a eliminação de um alelo, o promotor e as mutações do realçador, mutações de splicing, terminação prematura, bem como outras mutações que resultam na incapacidade de pró-alfa-1 (I) de cadeias de montar em moléculas, presumivelmente em consequência a mesma imagem bioquímica e o mesmo fenótipo. Em alguns indivíduos, a diminuição da produção de pró-alfa-1 (I) por cadeias de fibroblastos a partir de resultados sobre os níveis de estado estacionário de meio normal de ARNm ( Rowe et al. de 1985 ). Estudos posteriores sobre estas células indicou que existe um defeito no splicing do pré-ARNm de COL1A1 que proíbe o transporte do produto do alelo mutante para o citoplasma, a proporção de pro-alfa 1 (I), para pro-alfa- 2 (I), o ARNm foi de 1:1 no citoplasma em vez do normal de 2:1, enquanto que a proporção foi de 4:1 no núcleo, em vez do normal, 2:1 ( Genovese e Rowe, 1987 ). Além disso, uma nova espécie de alfa-1 (I) do mRNA presente no compartimento nuclear não foi colinear com uma sonda de cDNA ( Genovese et al., 1989 ). Em um outro indivíduo com OI tipo I, Stover et al. (1993) demonstraram uma transição GA na primeira posição do local dador de união do intrão 26 que resultaram na inclusão de todo o intrão sucedendo em mRNA maduro que acumulado no compartimento nuclear, aparentemente porque há anormal pro-alfa 1 (I ) cadeias foram sintetizados a partir do alelo mutante, o fenótipo clínico deste indivíduo era suave. Em um grande estudo, Disposto et al. (1992) mostraram que entre 70 indivíduos com OI tipo I 23 das 21 famílias eram heterozigotos no local MnlI polimórfico COL1A1. Como mostrado por extensão do iniciador com a terminação da cadeia específica de nucleotídeo, não foi, em cada caso marcada diminuição nos níveis de mRNA de estado estacionário a partir de um alelo COL1A1. A perda de um alelo por deleção ou rearranjo não foi a causa dos níveis de ARNm diminuídos COL1A1. Apenas em uma família tem a mutação causal foi identificado; uma transição AG no local aceitador de união obrigatória de intrão 16 resultou em falha do exão 17 do mRNA que representam apenas 10% do total COL1A1 mRNA. Além disso, estudos de ligação em 38 famílias adicionais demonstraram nenhuma evidência de deleção das regiões do gene COL1A1 utilizado para análise de ligação (Sykes et ai., ( 1986 , 1990 )) e confirma que a maioria dos indivíduos com o tipo OI I fenótipo têm mutações ligado ao gene COL1A1. Em algumas famílias, um fenótipo semelhante é pensado resultar de mutações no gene COL1A2 (Sykes et ai, (. 1986 , 1990 ); . Wallis et al, 1986 ), mas os critérios clínicos, através da qual o diagnóstico de tipo I é OI feito nem sempre são claras. Disposto et al. (1990) descreveu uma deleção de 5 pb perto do final 3-prime de um alelo COL1A1, que resultou em um quadro de leitura turno de 12 resíduos de aminoácidos do terminal normal da cadeia e previu uma extensão de 84 resíduos de aminoácidos para além do término normal site. Embora o ARNm anormal pode ser traduzida in vitro, mostrou-se extremamente difícil de identificar as cadeias anormais em células; verificou-se que embora o ARNm presente em quantidade normal, o produto da proteína era instável. Esta mutação prevê um modelo de como muitas mutações diferentes no gene COL1A1 poderia produzir o fenótipo de tipo I OI por resultando na síntese de metade da quantidade normal de uma cadeia funcional pró-alfa-1 (I). Num esforço para melhor compreender as razões para a diminuição níveis de transcrição COL1A1 em OI tipo I, Disposto et al. (1995) investigaram se as mutações que envolvem sequências reguladoras chave no promotor COL1A1, tais como as caixas de tataaa e CCAAAT, são responsáveis ​​pela redução dos níveis de ARNm. Usaram ADN genómico amplificado por PCR em conjunto com eletroforese em gel de gradiente desnaturante e SSCP para rastrear o domínio 5-prime untranslated, exão 1, e uma pequena porção do intrão 1 do gene COL1A1. Além disso, a análise da sequência directa foi realizada em um fragmento de ADN genómico amplificado que incluiu a TATAAA e caixas CCAAAT. Em uma pesquisa com 40 probandos não relacionados com OI tipo I, nos quais nenhuma mutação causal foi conhecidos, Willing et al. (1995), não identificou mutações na região do promotor e não havia 'pouca evidência de diversidade de sequência entre qualquer um dos 40 sujeitos.' Ainda que menos comum do que as mutações de alelos nulos 'funcional', há vários exemplos em que a síntese de pró-colagénio I anormal moléculas pode produzir o tipo de OI I fenótipo. Numa família ( Nicholls et al. de 1984 ), as células cultivadas a partir da mãe afectada e filho, mas não os da filha normal, sintetizou-alfa 1 (I) de cadeias contendo um resíduo de cisteína no domínio de protease resistente ao do molécula de colagénio, uma região em que esse resíduo está normalmente ausente. Embora tenha sido inicialmente pensado que a substituição de cisteína foi na posição X ou Y da unidade Gli-XY repetição da cadeia alfa-1 (I), no carboxi-terminal do péptido de CB6 ( Steinmann et al., 1986 ), a sequência de péptido análise e sequenciação do cDNA demonstraram que a mutação resultou na substituição de uma glicina por cisteína na posição 1017 no telopéptido, 3 resíduos de aminoácidos do carboxi-terminal para a extremidade da hélice tripla ( Cohn et al, 1988. ; Labhard et al, 1988. ). Outras substituições de cisteína de glicina dentro do domínio de tripla hélice de cadeia de alfa-1 (I) no resíduo 94 ( Starman et al, 1989. ; Nicholls et al, 1990. ; Shapiro et al. , 1992 ; Byers, 1993 ) também produzem formas leves de OI, talvez compatível com OI tipo I (ver, por exemplo, 120.150,0002 e 120.500,0038 ). Byers et al. (1983) descreveu um paciente isolado com uma ligeira a moderada de forma OI: esclera azul, uma altura de 147 cm, deformidade, como consequência do tratamento ortopédico pobre e perda de audição. Seus células sintetizado um pró-alfa-2 (I) em cadeia em que cerca de 30 resíduos de ácidos aminados foram eliminados a partir do domínio de tripla hélice, no péptido CB4, um domínio em que fosfoproteínas importante para a calcificação óssea, podem ligar-se e na qual pode reticula formulário. Estudos subsequentes indicaram que um ponto de mutação no local de splice dador de consenso resultou na falha do exão 12 (aminoácidos 91-108) a partir de cerca de metade dos transcritos COL1A2 ( Rowe et al., 1990 ). Zhuang et al. (1993) demonstraram que a remoção de 19 pb 4-22 de intrão 13 da COL1A2 causada falha do exão 13 em cerca de 88% dos transcritos, ao passo que 12% dos transcritos foram normalmente unidas, procolagénio I contendo o mutante pró- alfa-2 (I) de cadeia tinha reduzido a estabilidade térmica e só foi pobremente secretadas a partir das células. Uma mulher com 'a osteoporose pós-menopausa' foi relatado por Spotila et al. (1991) para ser heterozigótico para uma serina-glicina para substituição na posição 661 da alfa-2 (I), do domínio de tripla hélice. Desde seus 3 filhos, que herdaram a mutação, apresentaram fraturas como adolescentes, o diagnóstico de 'OI leve não pode ser totalmente excluída "de acordo com a visão dos autores, um dos filhos era homozigoto para a mutação devido a isodisomy parcial para o cromossomo materno 7 ( Spotila et al., 1992 ). Todas estas descobertas sugerem que as outras mutações pontuais no gene COL1A1, e talvez no gene COL1A2 (como sugerido também por estudos de ligação), pode conduzir a um fenótipo semelhante ao que é produzido através de mutações alélicas 'nulos funcional ".

Diagnóstico

O diagnóstico é baseado em critérios clínicos e genéticos. Em casos esporádicos, o diagnóstico pode ser difícil, e osteoporose secundária e lesão não acidental deve ser descartada. Em mulheres com grave 'osteoporose pós-menopausa "investigação clínica cuidadosa e uma história pessoal e familiar completa, muitas vezes revela OI tipo I. Embora a caracterização molecular direta não é possível na maioria dos casos, no momento, a demonstração da redução da síntese de procolágeno I por via cutânea fibroblastos é indicativa para o distúrbio. Lynch et al. (1991), discutido o problema de fazer o diagnóstico pré-natal de OI tipo I com a base de ligação. De Vos et al. (2000) relataram a realização de uma gravidez de gêmeos normais após o diagnóstico genético pré-implantação para o tipo de osteogênese imperfeita I. Porque dois óvulos marcada foram vistos no ultra-som em uma gestação de sete semanas ', a gravidez foi interrompida. A parceira com OI tipo I levou uma exclusão 1 pb no exon 43 do gene COL1A1, resultando em um códon de parada prematura no exão 46. O alelo não funcional foi previsto para resultar na síntese de muito pouco do tipo I de procolagénio. Byers et al. (2006) publicou diretrizes práticas para a avaliação genética de suspeita de OI.

Gestão Clínica

Fraturas em OI são tratadas com procedimentos ortopédicos padrão apropriados para o tipo de fratura e da idade, e curar rapidamente com evidência de formação de calos bom (às vezes com formação de calos hipertrófica) e sem deformidade. Avaliações regulares da audição após a adolescência e estapedectomia cedo ou estapedotomia são recomendados. Em mulheres pós-menopáusicas com OI, um programa de fisioterapia de longo prazo para fortalecer os músculos paravertebrais, juntamente com estrogênio e progesterona substituição, a ingestão adequada de cálcio e, talvez, calcitonina ou a administração de flúor, pode ser especificamente indicado (para revisão, ver Steinmann et al. , 1990 ). Bembi et al. (1997) descreveu os resultados do tratamento de três crianças com OI tipo I com infusões intravenosas cíclicos de bifosfonato aminohydroxypropylidene (pamidronato). Cada uma das crianças tinha repetido fraturas ósseas e baixa densidade óssea. A base racional para a terapia de pamidronato em OI é baseado no facto de que os bisfosfonatos inibem a reabsorção óssea osteoclástica, o que leva a um aumento da densidade dos ossos e, possivelmente, para a redução do risco de fractura. Bembi et al. (1997) relataram uma resposta clara sobre a clínica 22 - para os tratamentos de 29 meses, com uma redução marcante na freqüência de novas fraturas. Observaram, também, um efeito sobre a densidade óssea. Não houve efeitos adversos notáveis ​​durante a terapia. Num estudo observacional não controlado envolvendo 30 crianças com idade entre 3 e 16 anos com osteogênese imperfeita grave, Glorieux et al. (1998) administrado pamidronato por via intravenosa a 4 - a intervalos de 6 meses para 1,3-5,0 anos. Eles observaram uma redução sustentada das concentrações séricas de fosfatase alcalina e da excreção urinária de cálcio e colágeno tipo I N-telopeptídeo. Os aumentos no tamanho dos corpos vertebrais sugeriu que o osso novo tinha formado. A incidência média de radiologicamente confirmada fraturas diminuiu 1,7 por ano (P inferior a 0,001). O tratamento com pamidronato não alterou a taxa de cura da fractura, a taxa de crescimento, ou o aparecimento de placas de crescimento. Mobilidade e deambulação melhorou em 16 crianças e manteve-se inalterada nos restantes 14. As crianças com osteogênese imperfeita grave tratados com Glorieux et al. (1998) caiu para o tipo III ( 259420 ) e tipo IV ( 166.220 categorias de osteogênese imperfeita). Marini (1998) comentou que o flúor e tratamento calcitonina em OI tinha revelado infrutífero. Os bisfosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato, um inibidor natural da reabsorção óssea osteoclástica. Eles têm sido úteis no tratamento da osteoporose, doença de Paget do osso, e displasia fibrosa. Lee et al. (2001) realizaram um estudo aberto prospectivo para determinar a eficácia ea segurança do pamidronato em 6 crianças com OI (3 tiveram OI tipo I, 2 do tipo III, e 1 tinha tipo IV). A dose foi de 1,5 mg / kg a cada dois meses mais de 12 a 23 meses. O número de fraturas diminuiu de mediana de 3 (intervalo 1-12) a 0 fraturas por ano (intervalo 0-4) e todos os pacientes apresentaram melhora da densidade mineral óssea e diminuição da fosfatase alcalina sérica. Astrom e Soderhall (2002) realizaram uma observacional prospectivo estudo utilizando pamidronato dissódico (APD) em 28 crianças e adolescentes (com idades entre 0,6-18 anos) com grave OI ou uma forma mais branda da doença, mas com fraturas por compressão da coluna vertebral. Todas as variáveis ​​do metabolismo ósseo no soro (fosfatase alcalina, osteocalcina, procolágeno-1 C-terminal peptídeo de colágeno-1 teleopeptide) e na urina (deoxipiridinolina) indicaram que houve uma diminuição da remodelação óssea. Todos os pacientes tiveram efeitos benéficos, e os pacientes mais jovens apresentaram melhora no bem-estar, dor e mobilidade, sem efeitos colaterais significativos. Remodelação vertebral também foi visto. Eles concluíram que a APD parecia ser um tratamento sintomático eficiente para crianças e adolescentes com OI. Lindsay (2002) revisaram os mecanismo, efeitos, riscos e benefícios da terapia com bisfosfonatos em crianças com OI. Ele afirmou que o curso clínico e morbidade atendente para muitas crianças com OI severa é claramente melhorada com a utilização criteriosa. No entanto, uma vez que os bifosfonatos se acumular no osso e os níveis residuais são mensuráveis ​​após muitos anos, a segurança a longo prazo desta abordagem era desconhecida. Ele recomendou que até que os dados de segurança a longo prazo estavam disponíveis, a intervenção pamidronato ser reservado para aqueles para quem os benefícios superaram claramente os riscos. Rauch et al. (2002) os parâmetros de comparação ilíaca histomorfometria óssea em 45 pacientes (23 meninas e 22 meninos) com tipos de OI I, III, IV ou antes e depois de 2,4 + / - 0,6 anos de tratamento com pamidronato intravenoso cíclico (idade no momento da primeira biópsia, 1,4-17,5 anos). Houve um aumento da massa óssea devido a um aumento da largura cortical e número trabecular. Os indicadores com base na superfície do osso esponjoso de remodelação óssea, no entanto, foram reduzidos. Não houve evidência de um defeito de mineralização em qualquer um dos pacientes. Rauch et al. (2003) avaliaram o efeito da terapia intravenosa com pamidronato no metabolismo ósseo e mineral em 165 pacientes com tipos de OI I, III, e IV. Todos os pacientes receberam infusões intravenosas pamidronato em três dias sucessivos, administradas em intervalos dependentes da idade de 2 a 4 meses. Durante os 3 dias do primeiro ciclo de infusão, as concentrações séricas de cálcio ionizado caiu e os níveis de PTH sérico transitoriamente quase duplicou. Duas a quatro meses mais tarde, o cálcio ionizado tinha voltado aos níveis de pré-tratamento. Durante quatro anos de terapia com pamidronato, os níveis de cálcio ionizado permaneceu estável, mas os níveis de PTH aumentou cerca de 30%. Rauch et al. (2003) concluíram que os níveis séricos de cálcio pode diminuir consideravelmente durante e após infusões pamidronato, exigindo um acompanhamento rigoroso, especialmente no primeiro ciclo de infusão. Na terapia de longo prazo, a remodelação óssea é suprimida a níveis inferiores aos de crianças saudáveis. Os autores afirmaram que as conseqüências do volume de negócios cronicamente baixa óssea em crianças com OI eram desconhecidos. Zeitlin et al. (2003) analisaram o crescimento longitudinal durante o tratamento cíclico intravenosa pamidronato em crianças e adolescentes (idades ,04-15,6 anos na linha de base) com formas moderadas a graves de OI tipos I, III e IV e descobriu que 4 anos de tratamento levou a uma altura significativa ganhar. Rauch et al. (2006) avaliaram o efeito do tratamento com pamidronato de longo prazo sobre o tecido ósseo de crianças e adolescentes com OI. Densidade mineral óssea média (ABMD) aumentou 72% no primeiro semestre do período de observação, mas por apenas 24% no segundo semestre. Largura cortical e do volume ósseo esponjoso aumentaram 87% e 38%, respectivamente, entre a linha de base e o primeiro ponto de tempo durante o tratamento significa (P menor do que 0,001 para todas as alterações). Rauch et al. (2006) concluíram que as vantagens que podem ser alcançadas com o tratamento pamidronato parecem ser realizado em grande parte nas primeiras 2 a 4 anos. Rauch et al. (2006) estudaram o efeito da interrupção do pamidronato em pacientes pediátricos com moderada a grave tipos de OI I, III, e IV. No estudo controlado, 12 pares de pacientes foram pareados por idade, gravidade OI, ea duração do tratamento pamidronato. O pamidronato foi parado em um paciente de cada par, o outro continuou a receber tratamento. No estudo observacional, 38 pacientes foram examinados OI (idade média, 13,8 anos). A intervenção foi a descontinuação do tratamento pamidronato durante 2 anos. Os resultados indicaram que o ganho de massa óssea continuar após o tratamento é interrompido, mas isso coluna lombar ABMD aumenta menos do que em indivíduos saudáveis. O tamanho destes efeitos é dependente do crescimento. Em formas letais de osteogénese imperfeita causada por mutação em ambos o gene COL1A1 ou do gene COL1A2, as mutações resultam na síntese de cadeias de procolagénio anormais que se ligam a cadeias normais sintetizados pelas mesmas células e destruir a sua atividade biológica de uma forma clássica dominante negativo. Chamberlain et al. (2004) desenvolveram uma estratégia para inactivar os alelos mutantes em células da medula óssea, chamadas de células estaminais mesenquimais (MSCs), ou células do estroma da medula. Eles escolheram MSCs porque essas células são facilmente obtidos a partir de um paciente, eles enxertar e se diferenciar em vários tecidos após a infusão in vivo, e MSCs alogênicos obteve resultados promissores em um estudo anterior envolvendo pacientes com osteogênese imperfeita ( Prockop et al, 2003. ; Horwitz et ai. de 2002 ). Chamberlain et al. (2004) projetou uma construção de gene que visou exon 1 do gene COL1A1. Previram que, após a inserção, a construção que tanto inactivar COL1A1 e confere resistência ao antibiótico neomicina. Para inserir a construção de gene eficiente em MSCs, que usou um vírus adeno-associado como um vector. Os resultados obtidos com MSCs de 2 pacientes com osteogênese imperfeita foi muito encorajador. Em 31 e 90% das células que se tornaram resistentes à neomicina, a construção de gene tinha-se inserido em qualquer do tipo selvagem ou o alelo mutado COL1A1. Em todas as culturas de células resistentes à neomicina, a maior parte dos sinais de defeito proteína dominante negativo foram corrigidos - aparentemente porque as células em que o alelo mutado foi inactivado começou a produzir uma quantidade adequada de colagénio de tipo selvagem. Mais importante ainda, a qualidade dos ossos sintetizados pela alteração MSCs foi melhorado. Prockop (2004) comentou sobre a natureza da abordagem promissora, bem como alguns dos problemas.

Genética de populações

No condado de Fyn, onde cerca de 9% dos dinamarqueses vida da população, Andersen e Hauge (1989) identificou 48 pacientes com osteogênese imperfeita, dos quais 17 foram nascidos entre 1 janeiro de 1970 e 31 de dezembro de 1983. Dos 17, 12 eram do tipo I, 2 do tipo II, 2 do tipo III, e 1 tinha tipo IV. A prevalência pontual ao nascer era de 21.8/100, 000 ea prevalência de população era 10.6/100, 000 habitantes. Todos os grupos étnicos e raciais parecem ser igualmente afetados ( Byers, 1993 ).

História

Kozma (2008) apresentou uma revisão histórica detalhada de displasias esqueléticas no Egito antigo, com um exemplo de suposta osteogênese imperfeita.

Modelo Animal

Bonadio et al. (1990) relataram que o heterozigoto Mov-13 do rato, o qual tem um retrovírus murino integrado no primeiro intrão do gene COL1A1, é um bom modelo para a forma dominante autossómica leve de OI. Os animais apresentaram características morfológicas e defeitos funcionais no tecido conjuntivo mineralizado e não mineralizadas e perda auditiva progressiva. Aihara et al. (2003) demonstraram que ratinhos com uma mutação alvo do gene COL1A1 tinham hipertensão ocular. Eles sugeriram uma associação entre a regulação da pressão intra-ocular e turnover de colágeno fibrilar.

Veja também:

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