SINDROME DE KABUKI

Síndrome de Kabuki 1; KABUK1

Descrição

A síndrome de Kabuki é uma síndrome congênita retardo mental com recursos adicionais, incluindo nanismo pós-natal, fácies peculiar caracterizada por longas fendas palpebrais com eversão do terço lateral das pálpebras inferiores (lembra o make-up dos atores de Kabuki, um teatro tradicional japonês forma), uma ponta larga e deprimida nasal, grandes orelhas proeminentes, um palato ou ogival, escoliose, quinto dedo curto, a persistência da fingerpads, anormalidades radiográficas das vértebras, as mãos, e as articulações do quadril, e otite média recorrente na infância ( Niikawa et al., 1981 ). heterogeneidade genética síndrome de Kabuki-2 ( 300,867 ) é causada por mutação no gene KDM6A ( 300,128 ) no cromossoma Xp11.3.

Características Clínicas

Niikawa et al. (1988) coletaram dados de 62 pacientes com síndrome de Kabuki de 33 instituições, quase todas elas no Japão. A maioria dos pacientes tinha 5 manifestações cardinais: (1) uma face peculiar em todos os casos, caracterizado por eversão da pálpebra inferior lateral, sobrancelhas arqueadas com escassa ou disperso laterais de um terço, a ponta deprimido nasal, e as orelhas salientes (2); anomalias esqueléticas em 92%, incluindo braquidactilia V e deformidade da coluna vertebral, com ou sem vértebras fenda sagital; anormalidades (3) dermatoglíficas em 93%, incluindo presilha ulnar aumentou digital e padrões de loop hipotenar, a ausência do triradius digital, c e / ou d, e presença de almofadas de ponta do dedo, (4) ligeira a moderada retardamento mental em 92%, e (5) deficiência de crescimento pós-natal em 83%. As pontas dos dedos fetais, que são típicos da síndrome de Kabuki, ocorrem também na síndrome de FG ( 305.450 ). O desenvolvimento da mama precoce ocorreu em 23% das meninas. Defeitos cardíacos congênitos, incluindo ventrículo único com um átrio comum, defeito do septo ventricular, defeito do septo atrial, tetralogia de Fallot, coarctação da aorta, persistência do canal arterial (veja607411 ), aneurisma de aorta, transposição dos grandes vasos, e bloqueio de ramo direito , foram observados em 31% dos pacientes. Dos 62 pacientes com síndrome de Kabuki, 58 eram japoneses. A incidência da doença em recém-nascidos japonesa foi estimada em 1 em 32.000. Todos os casos foram esporádicos. A razão sexual foi mesmo, e não houve correlação com ordem de nascimento. A consangüinidade não aumentou entre os pais, e nenhum agente exógeno poderia ser incriminado. Três dos 62 pacientes apresentavam um cromossomo Y anormalidade envolvendo Yp11.2. Em geral, os resultados de Niikawa et al. (1988) foram considerados compatíveis com uma doença autossômica dominante em que cada paciente representa uma mutação fresca. Uma taxa de mutação foi calculado em 15,6 x 10 (-6) por gameta por geração. (O resumo de Niikawa et al. (1988)incorrectamente referida, a taxa a ser 15,6 x 10 (6).) A possibilidade de a localização do gene na região pseudo do cromossoma X foi também aumentado. Clarke e Hall (1990 ) descreveu 3 crianças caucasianas não relacionados com esta síndrome. Gillis et al. (1990) descreveu a doença em uma criança de ascendência árabe. Philip et al. (1992)estudaram 16 casos não-japoneses da Europa e América do Norte. Eles concluíram que o fenótipo facial é específico e facilmente reconhecível, independentemente da origem étnica. Retardo do crescimento pós-natal e retardo mental leve foram confirmados como manifestações cardinais. Disfunção neurológica significativa diferente do retardo mental e hipermobilidade articular parece ser mais comum nos pacientes não-japoneses. Hughes e Davies (1994)apresentou 20 casos não selecionados com um diagnóstico definitivo da síndrome de Kabuki: 6 meninos e 14 meninas, com idade variando de 10 meses a 13 anos. A incidência de anormalidades cardíacas nessas crianças foi quase o dobro relatado anteriormente (55%) e coarctação juxtaductal ocorreu com uma freqüência de 25%. Um dos pacientes aqui representados por Hughes e Davies (1994) mostrou a depressão acentuada que é muitas vezes visto abaixo do ponto médio do lábio inferior. Ilyina et al. (1995) relataram 10 pacientes de ascendência européia a partir de Bielorrússia, Rússia e Moldávia. Eles enfatizaram filtro proeminente e largo como um componente importante.Algumas manifestações clínicas foram observadas nos pais e outros parentes em 3 gerações de 3 famílias. Ilyina et al. (1995) favoreceu herança autossômica dominante com expressividade variável. Burke e Jones (1995) relataram 8 casos de síndrome de Kabuki em pacientes não japoneses. Eles comentaram que o fenótipo aparece a evoluir ao longo do tempo, tornando o diagnóstico difícil na infância. Eles afirmaram que a fissura palatina ocorre em cerca de 40% dos pacientes. Galan-Gomez et al. (1995) descreveu a síndrome de Kabuki em 5 crianças espanholas, 3 fêmeas e 2 machos. Sagitais fendas vertebrais e anormalidades dermatoglíficas presentes em todas as 5; defeitos cardíacos gerais estavam presentes em 4. Halal et al. (1989) relataram um caso de herança autossômica dominante provável da síndrome de Kabuki, um pai e seus 2 filhos foram afetados. O pai tinha os sintomas mais suaves do que a prole, mas teve alterações faciais típicas e foi da inteligência normal. Kobayashi e Sakuragawa (1996)descreveram uma família em que um homem de negócios de 45 anos e sua filha de 17 anos de idade, nascido aos pais não consangüíneos, foram afetados. O pai teve anomalias faciais característicos da síndrome de Kabuki, incluindo longas fendas palpebrais, cílios longos, e um nariz proeminente. Ele era de estatura normal e não havia deformidades dos dedos, pés, ou costelas. No entanto, ele teve todos os padrões ulnar laço nas pontas dos dedos, e não tinha palmar triradii c e d. Seu estado mental estava acima da média. Na filha, um defeito do septo ventricular foram cirurgicamente fechadas com a idade de 6 anos. Seu desenvolvimento psicomotor foi adiada e desempenho escolar era pobre. Ela estava 146,5 cm de altura com a idade de 17. Ela tinha pregas epicânticas, longas fissuras palpebrais, alta arqueadas sobrancelhas esparsos na lateral de um terço, uma ponta larga e deprimida nasal, septo nasal curto e grandes orelhas malformadas. Seus dedos eram grossos com clinodactilia bilateral dos dedos quinto, e os dedos primeiros eram hiperplásicos. Na ponta dos dedos, ela teve um aumento do número de laços ulnar, e ela não tinha palmar triradii c e d. Houve um loop ulnar hipotenar, e as almofadas ponta do dedo foram encontrados em todos os dedos, um achado comum na síndrome de Kabuki. O seu QI foi estimado em 60. A mãe era de estatura normal e não tinha anomalias menores ou padrões anormais de dermatóglifos. Silengo et al. (1996)relataram uma garota italiana com achados típicos da síndrome de Kabuki e uma mãe ligeiramente afectada. O fato de que homens e mulheres são igualmente afetados, que a taxa de consangüinidade não for aumentado, que os pais e outros parentes de pacientes mostram uma semelhança facial, e que a condição é transmitida verticalmente, com manifestações clínicas variáveis ​​em casos familiares são compatíveis com autossômica dominante herança.Casos esporádicos podem representar novas mutações. Tsukahara et al. (1997) descreveu 4 indivíduos com síndrome de Kabuki em 2 famílias. Na família 1, a proposita, uma menina de 2 anos de idade, e sua mãe teve síndrome de Kabuki típico. O proposita também teve desenvolvimento prematuro da mama. Na família 2, a proposita, uma menina de 6 meses de idade, e sua mãe teve síndrome de Kabuki típico. O proposita morreu com a idade de 6 meses como resultado de complicações de uma malformação cardíaca. Em uma menina com síndrome de Kabuki, Lerone et al. (1997) descreveu incisivos cônicos, hipodontia, hipoplasia unhas e cabelos quebradiços.Embora os dentes anormais têm sido comumente descrito neste transtorno, anormalidades nos pêlos nunca foram investigados. herança dominante com expressividade variável foi apoiado pela mãe e da criança relatado porCourtens et al. (2000) . A filha de 18 meses de idade, tinha feições faciais característicos da síndrome de Kabuki, dedos proeminentes, uma fenda sagital mediano do corpo vertebral torácico-4, hipotonia e retardo psicomotor. A mãe tinha uma aparência semelhante facial, proeminentes, em forma de taça orelhas, dentição anormal, desenvolvimento de mama precoce, e inteligência normal baixa. A avó materna teve a mesma aparência facial e 3 tias maternas supostamente também mostraram estas características. O exame microscópico do cabelo do proposita apresentaram anormalidades consistindo de tricorrexe nodosa, a torção dos fios de cabelo, e irregularidade do diâmetro do cabelo, todas as alterações semelhantes aos descritos por Lerone et al. (1997) .Shotelersuk et al. (2002) descreveram 6 crianças tailandesas com a síndrome de Kabuki, incluindo gêmeos monozigóticos que são discordantes para a síndrome. Em outra família, uma mãe tinha uma aparência facial semelhante ao de seu filho afetado, sugerindo herança autossômica dominante. Achados comuns incluem poços lábio inferior com ou sem nódulos simétricos lábio inferior e seios pilonidais. Erupção precoce dos 2 incisivos centrais, hipertirotropinemia transitória na infância, e aplasia cutis também foram observadas. Wilson (1998)comparados 8 e 5 novos casos previamente ilustradas desta síndrome com os da literatura, fornecendo dados sobre 183 casos. Um total de 108 pacientes não-asiáticos haviam sido notificados. Embora hidronefrose havia sido relatada em alguns casos de síndrome de Kabuki, Ewart-Toland et al. (1998) relataram os primeiros casos de síndrome de Kabuki com anomalias hepáticas. Eles descreveram 2 pacientes com insuficiência renal e / ou anomalias hepáticas necessidade de transplante. Ambos os pacientes tinham a aparência facial característica de crianças com síndrome de Kabuki, deficiência de crescimento pós-natal, e atraso no desenvolvimento. Ao nascer, um paciente apresentou hipoglicemia, perfuração ileal, hidroureter direita e hidronefrose. O paciente desenvolveu subseqüentemente hiperbilirrubinemia, abscesso hepático e colangite. Aos 8 meses, ele foi submetido a um transplante de fígado. Patologia hepática foi interpretado como colangite esclerosante neonatal. Caso 2 apresentou quadro de insuficiência renal com a idade de 6 anos. A ecografia renal mostrou rins displásicos marcadamente necessidade de transplante. Além de achados característicos da síndrome de Kabuki, ela teve sinostose coronal e foi mostrado para ter deficiência imunológica e uma desordem auto-imune que se manifesta como tireoidite de Hashimoto e vitiligo. Kawame et al. (1999) analisaram os achados clínicos da síndrome de Kabuki em 18 crianças norte-americanas. A maioria tinha retardo do crescimento pós-natal, e todos tiveram atraso de desenvolvimento e hipotonia. As dificuldades de alimentação, com ou sem fenda palatina, eram comuns; 5 pacientes necessitaram de colocação de sonda de gastrostomia. Em todos, mas 2 pacientes, quocientes de desenvolvimento / QI tinham 60 anos ou menos. As convulsões foram observados em menos de metade dos pacientes, mas os problemas oftalmológicos e otológica eram comuns, especialmente otite média recorrente. As cardiopatias congênitas estão presentes em 7 (39%), 3 pacientes foram submetidos à correção da coarctação da aorta. Outras características incluídas anomalias do trato urinário, má absorção, hipermobilidade articular e deslocamento, hipotireoidismo congênito, púrpura trombocitopênica idiopática, e, em 1 paciente, anemia hemolítica auto-imune e hipogamaglobulinemia. Todos os pacientes tiveram histórias familiares negativas para a síndrome de Kabuki.McGaughran et al. (2000) descreveram 2 fêmeas com síndrome de Kabuki típico que apresentou no primeiro ano de vida com atresia biliar extra-hepática, uma complicação previamente não descritas da síndrome. Selicorni et al.(2001) descreveram um caso semelhante de atresia das vias biliares extra-hepáticas e ducto biliar comum identificada em um bebê de 44 dias de idade. Um procedimento Kasai foi realizada no tempo com que o desaparecimento completo de icterícia pela idade de 5 meses. Entretanto, a recorrência de sintomas necessários de transplante de fígado, que foi realizada com sucesso com a idade de 20 anos, ela estava em boas condições 5 anos.Donadio et al. (2000) relataram uma garota italiana com síndrome de Kabuki e hérnia diafragmática. Donadio et al. (2000) comentado 3 outros casos de síndrome de Kabuki com defeitos diafragmáticos, todos de origem não-asiática. Van Haelst et al. (2000) relataram 2 pacientes com síndrome de Kabuki e estenose de vias aéreas centrais (um com estenose local do brônquio do lobo superior, e outro com broncomalácia grave e uma árvore brônquica direita anormal), uma complicação previamente não relatada em pacientes com Kabuki síndrome. Um dos pacientes também tinham atresia biliar extra-hepática, eo outro tinha hérnia diafragmática congênita. Kokitsu-Nakata et al. (1999) relataram o caso de uma menina brasileira com síndrome de Kabuki associada com poços lábio inferior e as anomalias anorretais. Eles encontraram relatos de pelo menos 4 pacientes com síndrome de Kabuki e anomalias anorretais ( Matsumura et al., 1992 ). Eles descobriram relatos de poços lábio inferior apenas em um paciente a síndrome relatado por Franceschini et ai., 1993 . No entanto, Makita et al. (1999) relataram uma menina de 5 anos japonesa com manifestações clínicas da síndrome de Kabuki e tanto o van der Woude síndrome lábio pit-(VWS; 119.300 ). Assumindo que a associação dos síndromes 2 foi causada por uma microdeleção envolvendo genes putativos para os 2 distúrbios, Makita et al. (1999) realizado hibridação in situ fluorescente e as análises usando microssatélites PAC clones e marcadores dinucleotidicos abrangendo a região de repetição VWS1 crítico em 1q32-Q41. Não há qualquer supressão foi detectado. Igawa et ai. (2000) estudou 3 pacientes com síndrome de Kabuki para anormalidades da orelha média e interna usando tomografia computadorizada de ossos petroso. Nenhuma alteração de orelha média foram identificados, mas todos os 3 pacientes apresentaram displasia bilateral da orelha interna (hypodysplasia da cóclea, vestíbulo e canais semicirculares). Audiometria em 2 dos pacientes apresentaram uma redução acentuada na audição da faixa de tom alto, bilateral e unilateral em um no outro. Os autores concluíram que a tomografia computadorizada dos ossos petroso e audiometria deve ser realizada no início da infância em todos os pacientes com síndrome de Kabuki. Matsune et al. (2001) descreveu as manifestações orais em 6 pacientes com síndrome de Kabuki. Estes incluíram um palato ogival, má oclusão, microdontia, um pequeno arco dental, hipodontia, maxilar recessão grave, e terço médio da face hipoplasia.McGaughran et al. (2001) descreveram 9 pacientes com síndrome de Kabuki da Nova Zelândia, todos com o dismorfismo facial característica e muitas das anomalias bem definidas associados. Alguns tinham anormalidades incomuns, incluindo eventração diafragmática, estenose mitral congênita grave, púrpura trombocitopênica idiopática, e vitiligo. Eles também relataram Arnold Chiari tipo 1 malformação e dermóides epibulbar, nenhuma das quais havia sido relatado na síndrome. DiGilio et al. (2001) apresentou os resultados das avaliações cardíacas de 60 pacientes diagnosticados com síndrome de Kabuki em sua instituição. A avaliação cardíaca incluído radiografia de tórax, eletrocardiograma, e 2-dimensional e cor ecocardiograma Doppler. Trinta e cinco dos pacientes (58%) tinham defeitos cardíacos congênitos. Os defeitos mais comumente observados foram coarctação da aorta (23%), defeito do septo atrial (20%) e defeito do septo ventricular (17%). Kurosawa et al. (2002) relataram 4 pacientes com síndrome de Kabuki e luxação da patela e revistas 6 pacientes previamente relatados com esta combinação. Em seus 4 pacientes, a idade ao diagnóstico da luxação da patela variou de 11 a 23 anos. Dos pacientes em quem gênero era conhecido, 7 eram do sexo feminino e 2 do sexo masculino. Os autores concluíram que a luxação da patela pode ser freqüente entre as crianças mais velhas e adultos jovens com síndrome de Kabuki, especialmente entre os pacientes obesos do sexo feminino com articulações dos joelhos frouxos. Fryns e Devriendt (1998) descreveu uma menina de 8 anos de idade, com sinais e sintomas pensado para ser consistente com a síndrome de Kabuki.Ela também tinha bilaterais defeituosos, clavículas bipartidos. Hinrichs et al. (2002) descreveram 2 pacientes não relacionados com este tipo de defeito clavicular em associação com a síndrome de Kabuki. Mihci et al. (2002)descreveu um menino de 7 anos com síndrome de Kabuki cuja cabeça MRI demonstrou defeitos de migração, incluindo a presente heterotopia periventricular nodular ao longo das paredes de ambos os ventrículos laterais e um corpo caloso subdesenvolvido. Ming et al. (2003) relataram 3 crianças com síndrome de Kabuki que também teve coloboma da retina. Um diagnóstico de associação CHARGE ( 214.800 ) foi inicialmente sugerida em 2 dos pacientes antes de as características típicas da síndrome de Kabuki facial surgiram. Uma revisão dos casos relatados mostraram que a incidência de coloboma é grandemente aumentada na síndrome de Kabuki. White et al. (2004)documentou o fenótipo de 27 crianças e adultos com síndrome de Kabuki da Austrália e Nova Zelândia. Os pais relataram um fenótipo de comportamento caracterizado pela evitação de contato visual, o amor pela música, e uma memória de longo prazo excelente. Não houve correlação entre a circunferência da cabeça e gravidade da deficiência intelectual. Seis de seus pacientes apresentaram um perfil de crescimento característica, com déficit de crescimento na infância evoluindo com obesidade ou sobrepeso na infância ou adolescência meio. Wessels et al.(2002) analisou as características da síndrome de Kabuki em 300 pacientes. Os achados típicos incluídos leve a moderado retardo mental, almofadas fetais, fenda palatina, e facies característica com longas fendas palpebrais, inferior evertido pálpebras laterais, e as sobrancelhas arqueadas. Retardo do crescimento pós-natal e anomalias esqueléticas e viscerais estavam presentes em uma grande porcentagem dos pacientes. Genevieve et al. (2004)descreveu 8 pacientes de uma série de 20 que tiveram resultados atípicos na síndrome de Kabuki. Características raras ou atípicas incluíram o seguinte: diarréia crônica e / ou grave (4/20), incluindo a doença celíaca, defeitos diafragmáticos (3/20), pseudartrose das clavículas (2/20), vitiligo (2/20), e persistentes hipoglicemia (2/20). Outros achados ocasionais foram trombocitopenia auto-imune grave, atrofia vermis cerebelar, e miopáticas. Um paciente apresentou com uma sobreposição clínica com síndrome CHARGE ( 214.800 ). Adão e Hudgins (2004) apresentou uma revisão detalhada das características clínicas, critérios diagnósticos, e anormalidades citogénicas relatados na síndrome de Kabuki. Turner et al. (2005) relataram 7 pacientes com a síndrome de Kabuki. Três pacientes apresentaram alterações oculares não detectados anteriormente, incluindo miopia, ptose, estrabismo e discos inclinados. Quatro pacientes tiveram lagoftalmo noturno (dormindo com os olhos abertos). Não houve evidência de uma duplicação 8p em qualquer um dos pacientes. Hoffman et ai. (2005) realizou avaliação imunológica de 19 indivíduos consecutivos com síndrome de Kabuki e encontraram diminuição dos níveis de IgA em 15 dos 19 pacientes (79%), 2 dos quais tinham níveis indetectáveis. Oito pacientes (42%) também apresentaram baixos níveis de IgG total, subclasses e anormalidades IgG específicos foram encontrados em 6 dos 13 pacientes avaliados, os níveis de IgM foram menos freqüentemente diminuição. Um paciente falhou para gerar anti-tétano anticorpos apesar da imunização. Hoffman et ai. (2005) sugeriu que hipogamaglobulinemia é um achado freqüente na síndrome de Kabuki e observou que o padrão de anomalias de anticorpos se assemelha a deficiência imune variável comum (ICV; 240.500 ).

Genética de Populações

A síndrome de Kabuki é estimada para ocorrer em pelo menos 1 por 32.000 indivíduos japoneses ( Niikawa et al., 1988 ).

Citogenética

Li et al. (1996) excluídos microdeleção 22q11.2 dentro como um fator causador da síndrome em 5 pacientes (3 crianças japonesas, uma rapariga alemã, e um menino colombiano). A região foi escolhida para o estudo por causa da presença de defeitos cardíacos congênitos em pacientes com síndrome de Kabuki e especulações de que a condição pode ter uma causa comum molecular com as síndromes 22q11.2 exclusão, síndrome de DiGeorge (188.400 ) e velocardiofacial ( 192.430 ). Lo et ai. (1998) encontrou uma duplicação intersticial do braço curto do cromossomo 1 com pontos de interrupção envolvendo 1p13.1 e 1p22.1 em um paciente com algumas características que sugerem síndrome de Kabuki, ou seja, retardo mental, cabeça pequena, eversão da parte lateral da parte inferior pálpebras, dobras epicânticas, o brilho lateral das sobrancelhas, columela curta, e persistentes as pontas dos dedos fetais. Outras anormalidades cromossômicas descritas nesta doença, geralmente como casos isolados, foram revisados. Usando a hibridização genômica comparativa (CGH), Milunsky e Huang (2003) encontrou uma duplicação 8p23.1-p22 em 6 pacientes não relacionados com a síndrome de Kabuki. Eles delimitada da região duplicada em todos os casos a cerca de 3,5 Mb por BAC-FISH análise. Não duplicação desta região foi encontrado em 2 pais ou 20 controles por qualquer CGH ou BAC-FISH. Porque os 6 pacientes com síndrome de Kabuki representado raças diferentes, os autores sugeriram que a duplicação pode representar uma base comum etiológico para o distúrbio. por FISH com 15 clones BAC cobrindo 8p23.1-p22, Miyake et al. (2004) não detectaram qualquer duplicação em 26 japoneses e 2 pacientes tailandeses com síndrome de Kabuki. Com base no exame das fotografias faciais dos casos 1 e 2 do Relatório de Milunsky e Huang (2003) , Miyake et al. (2004) sugeriram que as populações de pacientes estudados podem diferir clinicamente, com os pacientes anteriormente relatados com uma 'síndrome de Kabuki atípico. " Usando baseada em array de hibridização genômica comparativa e FISH, Hoffman et al.(2005) não conseguiram detectar uma duplicação de 8p23.1-p22 em 15 pacientes com síndrome de Kabuki e sugeriu que a duplicação 8p não pode ser um mecanismo comum para a síndrome de Kabuki.

Genética Molecular

Ng et ai. (2010) realizou o seqüenciamento exome de 10 pacientes não relacionados com síndrome de Kabuki, 7 de ascendência européia, 2 de ascendência hispânica e 1 de ascendência européia e haitianos mista e absurdo identificado ou mutações frameshift no gene MLL2 em 7 pacientes. Follow-up seqüenciamento Sanger detectado MLL2 mutações em 2 dos 3 indivíduos restantes com síndrome de Kabuki e em 26 dos 43 casos adicionais. Ao todo, foram identificados 33 distintos MLL2 mutações em 35 de 53 famílias (66%) com síndrome de Kabuki (ver, eg,602113,0001 - 602113,0004 ). Em cada um dos 12 casos para os quais o DNA de ambos os progenitores estava disponível, a variante MLL2 foi encontrada para ter ocorrido de novo. MLL2 mutações foram também identificadas em cada um dos 2 famílias nas quais a síndrome de Kabuki foi transmitida de pai para filho. Nenhum dos adicionais MLL2 mutações foi encontrada em cromossomos de controle de 190 indivíduos de ancestralidade geográfica correspondente. Ng et al. (2010) sugeriram que as mutações em MLL2 são uma causa principal da síndrome de Kabuki. Hannibal et al. (2011) identificaram 70 mutações no gene MLL2 em 81 (74%) de 110 famílias com síndrome de Kabuki. Em casos simplex para o qual o DNA estava disponível a partir de ambos os progenitores, 25 mutações foram confirmados para ser de novo, enquanto que uma mutação transmitida foi encontrada em 2 de 3 casos familiares. A maioria das variantes eram mutações sem sentido ou frameshift predito para resultar em haploinsuficiência. Mutações ocorreu durante todo o gene, mas eram particularmente comum em exons 39 e 48. As características clínicas das pessoas com ou sem mutações foram semelhantes, exceto para as anomalias renais, que ocorreram em 47% dos portadores da mutação em comparação com 14% daqueles que não têm uma mutação. Li et al. (2011) seqüenciou todos os 54 exons codificantes do gene MLL2 em 34 pacientes com síndrome de Kabuki e identificaram 18 mutações diferentes em 19 pacientes, 11 dos 12 testados de novo. As mutações foram localizados por todo o gene e incluiu 3 mutações sem sentido, 2 mutações no local de splice, 6 pequenas deleções ou inserções, e 7 mutações missense. Li et al. (2011) comparadas as freqüências de sintomas clínicos em portadores da mutação MLL2 contra não portadores. MLL2 portadores da mutação mais frequentemente apresentados com estatura baixa e anomalias renais (p = 0,026 e 0,031, respectivamente), e, além disso, MLL2 mostrou uma gestalt mais típica facial (17 de 19) em comparação com não portadores (9 de 15), embora este resultado não foi estatisticamente significativa (p = 0,1). correlações genótipo-fenótipo Banka et al.(2012) analisaram o gene MLL2 em uma coorte de 116 pacientes com síndrome de Kabuki, incluindo 18 pacientes previamente relatados por Hannibal et al. (2011) , e identificou MLL2 variantes em 74 (63,8%). Sistemática a síndrome estudo morfologia facial sugerido que quase todos os pacientes com características típicas da síndrome de Kabuki faciais têm patogénicos MLL2 mutações, embora a desordem pode ser phneotypically variável. Além disso,Banka et al. (2012) mostrou que KABUK1 pacientes estavam mais propensos a ter problemas de alimentação, anomalias renais, mama precoce Desenvolvimento da gema, luxações articulares, e malformações palatinas em comparação com MLL2 mutação-negativos. Banka et al. (2012) concluíram que a heterogeneidade genética da síndrome de Kabuki não é tão extenso como anteriormente sugerido, no entanto, dada a variabilidade fenotípica da desordem, o teste de MLL2 deve ser considerada mesmo em pacientes atípicos. Exclusão Estudos Bottani et al.(2006) examinaram os TGFBR1 ( 190.181 ) e TGFBR1 ( 190.182 genes) em 14 pacientes Kabuki típicos e não encontraram mutações. Em uma menina com síndrome de Kabuki, Maas et al. (2007) identificaram um heterozigoto de novo deleção 250-kb do gene MACROD2 ( 611,567 ) no cromossomo 20p12.1. Não deleções ou mutações patogênicas nos MACROD2 ou FLRT3 ( 604.808 ) genes foram identificados em 19 pacientes adicionais com síndrome de Kabuki. Entre 43 pacientes japoneses com síndrome de Kabuki, Kuniba et al. (2008) não encontraram mutações ou deleções nos MACROD2 ou FLRT3 genes. Dos 34 pacientes com síndrome de Kabuki, Li et al. (2011) não encontraram mutações no gene MLL2 em 15. Mutação-negativas pacientes foram subsequentemente testadas para mutações em 10 genes candidatos funcionais, mas sem mutações convincentes causadores puderam ser identificados. Li et al. (2011) concluíram que MLL2 é o maior gene para a síndrome de Kabuki com um amplo espectro de mutações de novo, mas que não está ainda contabilidade heterogeneidade genética para MLL2 mutação-negativas pacientes.

Nomenclatura

Vários autores, incluindo Hughes e Davies (1994) e Burke e Jones (1995) , têm recomendado que o termo «make-up 'seja removido da designação da síndrome porque algumas famílias considerado o censurável prazo.

Veja também:

Kuroki et ai. (1981) ; Niikawa et al. (1982)

Referências

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A síndrome de Kabuki - pessoas com doenças muito raras «Quando estava grávida da Victoria, estava bastante confiante de que as coisas iriam correr tão bem como na minha primeira gravidez. Não houve quaisquer sinais específicos de que ela iria ter uma doença muito rara», recorda-se Kathy Beuzard-Edwards. Victoria nasceu prematura em Agosto de 1999. Logo que nasceu foi posta na incubadora e, mais tarde, levada à pressa para os cuidados intensivos do Hospital Pediátrico Necker, em Paris. «Não fazíamos ideia do que se estava a passar e esperávamos trazê-la para casa connosco», continua Kathy. Mas Victoria ficou no Hospital Necker durante seis meses... «Antes dela ter alta, os médicos apresentaram-nos um cenário bastante desolador e cheio de incertezas: ficámos sem saber se a Victoria iria ser capaz de falar ou de andar. Foi-nos recomendado um centro especializado porque a Victoria precisava de cuidados médicos constantes, incluindo alimentação forçada e tratamento com hormona de crescimento.» Só quando Victoria tinha quase quatro anos, em 2003, é que lhe foi finalmente diagnosticada a síndrome de Kabuki. A síndrome de Kabuki é uma doença genética normalmente caracterizada por expressões faciais pouco comuns, anomalias do esqueleto e atraso mental ligeiro a moderado. Esta síndrome foi assim designada por causa da semelhança das expressões faciais provocadas pela síndrome com a maquilhagem usada no teatro tradicional japonês, o teatro Kabuki. A dificuldade do diagnóstico deve-se ao facto de ainda não haver exames para identificar definitivamente esta doença muito rara e da sensibilização pública em relação à síndrome de Kabuki ainda ser muito escassa. O Dr. David Geneviève do Hospital Pediátrico Necker, um especialista conceituado na síndrome de Kabuki na Europa, estima que existam cerca de 15 000 doentes com a síndrome de Kabuki na Europa. «Foi um alívio enorme quando a Victoria foi diagnosticada e eu fui imediatamente procurar grupos de doentes e famílias na Internet», prossegue Kathy. Na altura Kathy descobriu uma associação francesa recém-criada, a ASK, da qual ela é agora uma associada activa. A ASK conta actualmente com 70 associados, incluindo 38 famílias afectadas directamente pela síndrome de Kabuki. Para os pais e para as famílias que convivem com esta doença rara, está praticamente tudo por fazer. «Tive que procurar constantemente ao longo de dois anos até finalmente descobrir o centro especializado em que a Victoria está agora, tendo chegado a enviar cartas para os responsáveis pela tomada de decisões, incluindo o próprio Presidente da República francês! Tornei-me uma mãe militante» continua Kathy. «Um dos principais objectivos da ASK é a investigação sobre a síndrome ao nível nacional e europeu. Os médicos do Hospital Pediátrico Necker candidataram-se ao financiamento da Agence Nationale de la Recherche (ANR) para um projecto de investigação especificamente sobre a síndrome de Kabuki. Um projecto destes iria ajudar-nos no trabalho para conseguir um diagnóstico precoce da síndrome. Já é a segunda vez que eles se candidatam e desta vez esperamos que consigam mesmo!» Kathy e outros pais têm falado sobre a síndrome de Kabuki em encontros com geneticistas, com o público em geral e através da televisão e de notícias na imprensa. «O nosso objectivo é fazer passar a palavra», refere Kathy. A maioria das crianças com esta doença muito rara consegue andar e falar, mas infelizmente Victoria tem uma forma mais grave da síndrome, daí que viva com a mãe apenas durante algum tempo e o resto num centro especializado. «Graças a um programa intensivo de fisioterapia e de terapia da fala, Victoria já aprendeu a movimentar-se na cadeira de rodas e utiliza pictogramas e fotografias para comunicar.» Kathy acredita que o mais difícil para uma mãe trabalhadora na situação dela é tentar conciliar todas as necessidades «especiais» próprias da família resultantes da doença rara de Victoria, sem esquecer que ela tem uma irmã mais velha. Actualmente, Kathy trabalha na área das doenças raras, uma área em relação à qual ela sente um forte comprometimento pessoal. Quanto ao que o futuro reserva, Kathy é cautelosa: «É muito difícil imaginar o que nos espera, mas uma coisa é certa: a Victoria tem vindo a pouco e pouco a conseguir uma certa autonomia, assim como uma verdadeira qualidade de vida. Ao acelerar avanços sociais e médicos, incluindo a muito esperada Lei da Deficiência de 2005, em França, está a contribuir-se para o aumento das oportunidades para crianças como a Victoria.»