Hemofilia A

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação caracterizado por um aumento

do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), fácil aparecimento de hematomas

e hemorragias dentro de articulações e músculos. Sua incidência no sexo masculino

é de aproximadamente 1 para cada 5000 indivíduos. Por ser uma doença de herança

recessiva ligada ao X (gene localizado em Xq28), mulheres raramente são afetadas

e, quando carreadoras, dificilmente apresentam evidências clínicas da doença. Aproximadamente

30% dos casos surgem de mutação nova. A etiologia básica desta

patologia é a deficiência de fator VIII da coagulação, sendo o tratamento baseado na

reposição deste através de derivados plasmáticos ou fator VIII recombinante.

DISPLASIA CAMPOMÉLICA

http://nossaluizavitoria.comunidades.net/index.php DISPLASIA CAMPOMÉLICA

Títulos alternativos; símbolos

CMPD CMD1; CMPD1 CMPD1/SRA1

Outras entidades representadas nesta reportagem:

DISPLASIA CAMPOMÉLICA COM autossômica reversão sexual, INCLUÍDOS

ACAMPOMELIC DISPLASIA CAMPOMÉLICA, INCLUÍDOS ACAMPOMELIC DISPLASIA CAMPOMÉLICA COM autossômica Reversão do Sexo INCLUÍDOS camptomélica DISPLASIA, INCLUÍDOS

Fenótipo Gene Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo Número MIM Gene / Locus Gene / Locus Número MIM 17q24.3 Displasia Campomélica com reversão sexual autossômica 114290 SOX9 608160 17q24.3 Displasia Campomélica 114290 SOX9 608160 17q24.3 Acampomelic displasia Campomélica 114290 SOX9 608160

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usada com esta entrada porque displasia Campomélica, bem como acampomelic Campomélica dysplaia, com ou sem inversão sexual é causada por uma mutação heterozigótica no gene SOX9 ( 608160 ) no cromossoma 17q24. Ver 602.196 para uma desordem relacionada com CMPD associado com a translocação a montante do gene SOX9.

Descrição

Displasia Campomélica é uma doença do recém-nascido caracterizada pela curvatura congênita e angulação dos ossos longos, juntamente com outros defeitos esqueléticos e extraesqueléticas. Até dois terços dos indivíduos XY afetadas têm uma gradação de defeitos genitais ou pode se desenvolver como as fêmeas fenotípicas ( Wagner et al., 1994 ).

Características Clínicas

Caffey (1947) relataram uma síndrome congênita com curvatura pré-natal e espessamento dos ossos tubulares com várias ondulações cutâneas nos braços e pernas. Angle (1954) relatou curvatura congênita e angulação dos ossos longos. Weller (1959) observou que curvatura congênita do pernas ocorre em congênita osteogênese imperfeita (OIC; 166.210 ) e em hypophosphatasia com covinhas congênitas ( 241.500 ). Dimpling cutânea pode ocorrer com qualquer curvatura pré-natal (ver 264050 ). Campomélica A designação (ou camptomélica) nanismo, proposto por Maroteaux et al. (1971) , vem do arqueamento das pernas, especialmente as tíbias. As escápulas são muito pequenos e da pelve e coluna vertebral mostram mudanças. Onze pares de costelas estão normalmente presentes. A parte inferior da escápula é hipoplásico. Fenda palatina, micrognatia, face plana e hipertelorismo também são características. A maioria dos pacientes morrem no período neonatal de desconforto respiratório. Desalinho do cabelo (cabelo 'rebelde') está presente em alguns pacientes. Anomalias graves da coluna cervical inferior pode levar a um aparecimento de pterígio colli. Síndrome Pterígio foi um diagnóstico de referência em pelo menos um caso. Stuve e Wiedemann (1971) observaram duas irmãs com 'curvatura congênita dos ossos longos. Lee et al. (1972) descreveram 3 casos, enfatizando a hipoplasia traqueobrônquica como um fator significativo nas mortes por problemas respiratórios neonatais. Consangüinidade foi observado por Cremin et al. (1973) em apenas 1 dos 11 casos relatados. Hovmoller et al. (1977) apontou a associação de reversão sexual. Em 9 casos anteriormente relatados cariótipo foram estudadas e em um desses casos, uma menina foi encontrado para ter um cariótipo 46, XY. Genitália externa anormais foram descritos em outros casos. Hovmoller et al. (1977) descreveu em detalhes 2 meninas não relacionados com cariótipo XY que morreram em idades de 4 dias e 11 meses. Hoefnagel et al. (1978) descreveu dois recém-nascidos do sexo feminino com displasia camptomélica e XY disgenesia gonadal. Municipal e Spranger (1980) comentou sobre o fato de que alguns homens afetados têm órgãos genitais femininos externos e da vagina, útero e trompas de falópio. Dagna Bricarelli et al. (1981) descreveu uma família em que o irmão de um caso típico tinha características que sugerem uma anormalidade, mas cujos membros mostraram muito pouca curvatura. Na verdade, todos os ossos longos dos braços e pernas eram pequenas e em linha reta. Houston et al. (1983) relataram 17 casos de síndrome Campomélica e um follow-up de um dos pacientes originais (então 17 anos de idade) de Maroteaux et al. (1971) . Sua revisão foi baseada em 97 pacientes, incluindo a sua própria. Eles enfatizaram o valor diagnóstico dos muito pequenos, escápulas bladeless e pedículos hipoplasia de vértebras torácicas. Os quadris eram geralmente deslocado e pés deformados equinovarus deformidades estavam presentes. O chondrocranium era pequeno eo neurocranium desproporcionalmente grande. Dificuldade respiratória foi causada por pequena caixa torácica, vias estreitas de cartilagens traqueobrônquicas defeituosos, e às vezes micrognatia, fenda palatina, retroglossia e pulmões hipoplasia. Ausência dos bulbos olfatórios e folhetos, e coração e malformações renais têm sido observados. A maioria dos pacientes morreram na primeira infância. Sua paciente sobrevivente de 17 anos de idade, tinha um QI estimado de 45 e perda de audição. Houston et al. (1983) relataram irmãos afetados. Outros relatórios de irmãos afectados referenciados por eles incluem aqueles de Shafai e Schwartz (1976) , Mellows et al. (1980) , Dagna Bricarelli et al. (1981) , e Fryns et al. (1981) . Moedjono et al. (1980) descreveu concordante afetado gêmeos monozigóticos do sexo feminino. Duas fêmeas XY relatados por Dagna Bricarelli et al. (1981) foram HY negativo. Lynch et al. (1993) relataram uma mãe e filha com os achados clínicos e radiológicos compatíveis com o diagnóstico de displasia Campomélica. Eles observaram que a doença havia sido pensado para ser autossômica recessiva por causa da recorrência em pares de irmãos e também a presença de consangüinidade em algumas famílias. Milder arqueamento da tíbia e encurtamento significativo das falanges em ambas as mãos e os pés foram sugeridas como características distintivas da forma clássica da doença. Lynch et al. (1993) apontou o relatório Thurmon et al. (1973) de displasia Campomélica em meios-irmãos, a mãe de quem teve leve curvatura tibial. Eles sugeriram que este poderia ser um exemplo de herança autossômica dominante com penetrância reduzida ou mosaicismo gonadal materna. Mansour et al. (1995) coletaram informações sobre 36 pacientes com displasia Campomélica dos centros genéticos, radiologistas e patologistas no Reino Unido. A proporção entre os sexos cromossómico da ordem de 1:1. Houve um predomínio do sexo feminino fenotípicas devido à reversão sexual. Reversão de sexo ou genitália ambígua foi encontrado em três quartos dos homens cromossômicas. Três pacientes ainda estavam vivos, 2 com rearranjos cromossômicos envolvendo 17q. A maioria dos pacientes morreram no período neonatal. Os casos de índice 36 teve 41 irmãos dos quais apenas 2 foram afetados. Análise de segregação formal deu uma razão de segregação de 0,05, 95% CI = cerca de 0,00-0,11. Isto foi considerado para excluir herança autossômica recessiva e sugerem que esta doença é uma esporádica, autossômica dominante. Os pacientes com um rearranjo cromossômico envolvendo 17q23.3-q25.1 mostrou um fenótipo mais leve. Como no caso de outras doenças autossômicas dominantes letal neonatal que foram pensados ​​para ser autossômica recessiva (por exemplo, a osteogênese imperfeita congênita), os pais de crianças com displasia Campomélica provavelmente tinha sido frequentemente dissuadidos de ter mais filhos. Mansour et al. (1995) forneceu os critérios de diagnóstico. Mansour et al. (2002) descreveu cinco pacientes com displasia Campomélica que tinha sobrevivido a faixa etária de 7 a 20 anos. Todos os cinco tinham características faciais, incluindo a face plana, hipertelorismo, filtro longo, ponte nasal deprimida, micrognatia, e macrocefalia relativa. Dentre as complicações, perda auditiva condutiva, atraso no desenvolvimento, cifoescoliose, e outros problemas ortopédicos. Os autores comentaram que sobreviver Campomélica displasia é uma entidade reconhecível. Velagaleti et al. (2005) resumiu as características clínicas da Campomélica displasia, notando a presença característica de anomalias esqueléticas, como fêmur e tíbia dobraram, escápulas hipoplasia, 11 pares de costelas, malformações pélvicos, seqüência de Pierre Robin, e batido pés. Em dois terços dos indivíduos afetados com um cariótipo 46, XY, reversão sexual masculino-feminino foi descrito. Watiker et al. (2005) relataram 2 pacientes originalmente diagnosticados como tendo síndrome de Cumming ( 211890 ), que foram subsequentemente encontradas mutações no gene SOX9, solicitando a reavaliação dos casos e reclassificação como Campomélica displasia. Características consistentes com síndrome Cumming incluído campomelia de início pré-natal, higroma cístico, e um pequeno baú, um paciente também tinha uma fenda palatina e rins multicísticos, eo outro tinha um defeito cardíaco congênito complexo. Os pacientes também apresentaram, colunas de condrócitos irregulares curtas, enquanto que a morfologia chondroosseous parece normal na displasia Campomélica exceto na curva da diáfise. Watiker et al. (2005) concluíram que a presença de um estreito, pélvis altos, escápulas hipoplasia e reversão sexual são as principais conclusões de displasia Campomélica que lhe permitem ser diferenciada da síndrome de Cumming. Acampomelic Displasia Embora campomelia é uma das características clínicas mais comuns deste desordem e da característica que lhe dá o nome, casos sem campomelia (acampomelic CMPD) foram relatados ( Macpherson et al, 1989. ; Friedrich et al, 1992. ). Em estudos angiográficos em 4 pacientes com a síndrome Campomélica, Rodriguez (1993) anormalidades marcantes encontradas, especialmente ausência ou deficiência acentuada da artéria tibial anterior. Um dos quatro, uma fêmea fenotípica com um cariótipo 46, XY, faltou menor curvatura dos membros e do pé torto congênito equinovarus típico de síndrome Campomélica. Esta criança foi pensado para constituir mais um exemplo da síndrome Campomélica sem campomelia. Neste caso, as outras características da síndrome estavam presentes: disgenesia ovariana, alterações craniofaciais e cartilagem brônquica traqueal defeituosa, resultando em dificuldade respiratória e morte. O paciente tinha um padrão arterial normal nas pernas. Rodriguez (1993) concluiu, assim, que houve uma associação de desenvolvimento entre os defeitos e anomalias vasculares dos membros inferiores nessa desordem. O padrão arterial aberrante pode afetar o desenvolvimento muscular. A falta de músculos femoral posterior e panturrilha, por sua vez corrigir o joelho e as articulações do tornozelo, e curvando osso pode estar relacionado com as forças mecânicas anormais aplicada aos em desenvolvimento ossos longos dos membros inferiores. Vidro e Rosenbaum (1997) apresentou duas irmãs com CMPD acampomelic entre os quais havia algumas diferenças clínicas e radiográficas e também variações do clássico Campomélica displasia. Eles descreveram órbitas rasas, um achado radiográfico, que anteriormente não tinha sido descrito neste displasia. Ozkilic et al. (2002) observou nove casos de displasia acampomelic e acrescentou um outro caso.

Citogenética

Cooke et al. (1985) descreveu um caso típico de displasia Campomélica com reversão sexual em uma única família com um t equilibrada (5, 8) (q33.1, q21.4) em 4 gerações. A criança tinha herdado a translocação do pai. A criança teve a genitália externa feminina e XY constituição cromossomo sexual. Folículos primários, cada um com um óvulo central, foram demonstrados nas gônadas disgenéticas. O útero e ambos os trompas de falópio eram morfologicamente normal. Maraia et al. (1991) observou-se uma inversão paracêntrica de novo de 17q em um lactente com Campomélica displasia, e postularam o envolvimento do gene COL1A1 ( 120150 ) ou o gene HOX2 ( 142960 ). Young et al. (1992) descreveram um caso típico de Campomélica displasia num feto fenotipicamente feminina com uma translocação recíproca de novo, 46, XY, t (2, 17) (q35; q23-24). Em função do relatório também por Maraia et al. (1991) de um rearranjo envolvendo o braço longo do cromossomo 17, em associação com displasia Campomélica, consideraram provável que um gene para esta doença encontra-se em 17q. Tommerup et al. (1993) indicaram que existem 5 casos conhecidos de Campomélica displasia com uma pausa em 17q25, de novo ou cosegregating. Eles propuseram que 17q24.3-q25.1 é o local de um gene autossômico reversão sexual, a que chamavam SRA1, que é transformado em CMPD. Ninomiya et al. (1996) investigaram um paciente no qual acampomelic CMPD e sexo reversão foram associados com um t de novo (12, 17) de translocação. O ponto de interrupção em 17q estava localizada na mesma região que a observada em pacientes de translocação relatados por outros. Pacientes com displasia acampomelic Campomélica não têm curvatura dos ossos longos. As crianças afetadas têm um perfil facial característica plana e presente com desconforto respiratório. Todos eles têm escápulas marcadamente hipoplasia. Savarirayan e Bankier (1998) descreveu uma criança com uma forma grave de displasia acampomelic que teve um de novo translocação recíproca, 46, XX, t (5; 17) (q15; q25.1). A criança morreu com 11 dias de idade, devido a complicações respiratórias. Savarirayan e Bankier (1998) notou a semelhança entre o seu caso e que a relatada por Maraia et al. (1991 ). Os autores também observaram que, ao contrário relatórios anteriores, esta criança com displasia acampomelic associada a rearranjos cromossômicos foi severamente afetada. Pfeifer et al. (1999) apresentou três casos novos da CMPD associados com translocações e características resumidas dos 11 casos relatados de translocação desse tempo, elevando o total para 14 casos. Eles observaram a tendência de pacientes translocação de ter uma expectativa de vida maior do que os pacientes com mutações na região de codificação do SOX9. Eles também observaram que, enquanto apenas 1 dos 22 relataram pacientes com mutações SOX9 teve acampomelia, 7 de 14 pacientes translocação demonstraram acampomelia ou apenas curvatura suave dos membros. Leipoldt et al. (2007) relataram um paciente com sintomas característicos da CMPD e 46, XY, uma t (1, 17) (q42.1, q24.3) cariótipo em quem eles mapearam os 17q ponto de interrupção 375 kb a montante da SOX9 usando o padrão e de alta PEIXES fibra resolução. Outro paciente com 46, X, uma t (Y; 17) (q11.2, q24.3) cariótipo tinha a forma de acampomelic CMPD e XY reversão sexual completa, usando FISH e análise híbrida de células somáticas, os autores mapearam o 17q breakpoint 789 kb de SOX9. Combinando os dados publicados anteriormente com breakpoints translocação CMPD, Leipoldt et al. (2007) definiu dois conjuntos a montante do gene SOX9: Um conjunto de pontos de interrupção proximal entre 50 e 375 kb a montante e um conjunto de pontos de interrupção distal entre 789 e 932 kb a montante.

Genética Molecular

Em 6 de 9 pacientes com displasia Campomélica, Foster et al. (1994) identificaram as mutações nos alelos individuais do gene SOX9 (por exemplo, 608160,0001 ). Ambos os pais de dois dos pacientes não tinham a mutação. O aparecimento de novo de uma mutação em um paciente Campomélica inverteu-sexo estabelecido que alterações em ambas as anomalias causadas SOX9. Os resultados neste caso sugeriu a Foster et al. (1994) que a displasia Campomélica é uma doença autossômica dominante. Eles não detectou mutações em ambos os alelos SOX9 de qualquer paciente. Dominância parecia ser devido a haploinsuficiência vez de ganho de função. Wagner et al. (1994) também identificaram mutações inativadoras em um alelo SOX9 em nontranslocation casos CMPD-SOX9, apontando para haploinsuficiência para SOX9 como a causa de tanto displasia Campomélica e reversão sexual XY autossômico (ver 608.160,0005 ). Kwok et al. (1995) analisaram o gene SOX9 em 9 pacientes com displasia Campomélica, dois dos quais tinham cromossoma 17 rearranjos e heterozigosidade identificado por 2 mutações de sentido errado, 3 mutações frameshift, e uma mutação no local de junção, respectivamente, em 6 dos pacientes sem citologicamente aberrações cromossômicas detectáveis. Uma mutação frameshift idêntico ( 608.160,0013 ) foi encontrado em 2 independentes pacientes 46, XY, 1 expositoras um fenótipo masculino e outro exibindo um fenótipo feminino (reversão sexual XY). Kwok et al. (1995) atribuiu a diferença no fenótipo sexual destes dois indivíduos 46, XY para penetrância incompleta da doença que pode resultar de diferenças de fundo genético. Cameron e Sinclair (1997) afirmou que 14 mutações heterozigóticas em SOX9 e 10 translocações envolvendo 17q têm foram descritos em 28 pacientes com Campomélica displasia. Não tinha havido casos de pacientes que têm tanto um 17q translocação equilibrada e uma mutação no SOX9. Dez dos 14 mutações SOX9 foram associados com 46, inversão sexual XY. Olney et al. (1999) descreveu um paciente com displasia Campomélica e eliminação completa de um gene SOX9. Isso foi pensado para representar a evidência mais forte até agora para a ação dependente da dosagem da proteína SOX9 em condrogênese normal. Smyk et al. (2007) relataram 2 irmãs com displasia Campomélica que morreu nos primeiros dias de vida. A análise genética identificou uma deleção de 4,7 Mb envolvendo o gene SOX9 inteiro. O pai, que tinha características radiológicas sutis da doença, foi encontrado para ser mosaico para a eliminação, que foi detectado em 64% dos linfócitos e 46% de fibroblastos da pele. Devido à falta de material das irmãs, a exclusão foi detectado pela primeira vez usando um array hibridização genômica comparativa e mais tarde confirmada no pai por análise FISH. Lecointre et al. (2009) estudaram uma menina 46, XY de 6 anos de idade, com displasia Campomélica acampomelic e reversão sexual completa em quem de alta densidade fenótipos CGH revelou uma deleção de 960 kb no cromossoma 17q24, a montante do gene SOX9 ( 608.160,0015 ). A exclusão também estava presente em sua mãe ligeiramente afectada, que nasceu com fenda palatina e teve microretrognathia leve, gap sandália, grandes dedos curtos, e ossificação ísquio defeituoso; DNA do pai afetado foi normal. Análise FISH confirmou a presença da deleção na mãe e filha e sua ausência no pai; análise dos núcleos interfásicos em 3 diferentes tecidos da mãe demonstrou a presença da deleção em 97-98,5% dos núcleos, o que sugere que a mãe não tinha mosaicismo somático. MLPA resultados foram consistentes com a análise de FISH da interfase, novamente sugerindo fortemente que a matriz não era um mosaico para a eliminação.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Meyer et al. (1997) conseguiram identificar a mutação causal em 11 de 12 pacientes com displasia Campomélica: 10 novas mutações e uma mutação previamente relatado (Y440X; 608160,0005 ). Quando testado em experimentos de transfecção celular, a mutação nonsense recorrente Y440X, encontrada em 2 pacientes que sobreviveram para 4 e mais de 9 anos, respectivamente, apresentaram alguma capacidade de transativação residual. Em contraste, uma mutação de deslocamento do quadro que se estende à proteína de 70 resíduos no codão 507, foi encontrado em um paciente que morreu pouco depois do nascimento, demonstraram nenhuma transactivação. Isto era aparentemente devido à instabilidade da proteína mutante SOX9 como demonstrado por transferência de Western. As substituições de aminoácidos e mutações nonsense foram encontrados em pacientes com e sem inversão sexual XY, indicando que a inversão sexual nessa desordem é sujeito a uma penetrância incompleta. Meyer et al. (1997) também estudaram 18 pacientes do sexo feminino com XY disgenesia gonadal, ou síndrome Swyer ( 233420 , 400044 ) e não encontrou nenhum padrão SOX9 bandas alterado por SSCP em qualquer, fornecendo evidências de que as mutações SOX9 não costumam resultar em reversão sexual XY sem malformações ósseas. Meyer et al. (1997) afirmou que, antes de sua publicação um total de 13 mutações SOX9 tinha sido publicado como causas da CMD. Em uma criança do sexo feminino com displasia Campomélica e XY reversão sexual, que morreu de insuficiência respiratória, aos 3 meses de idade, Pop et al. (2005) identificaram homozigotia para a mutação no gene Y440X SOX9, que surgiram por um caso de conversão génica mitótica entre um alelo materno mutante de novo e de um tipo selvagem alelo paterno. Experiências de co-transfecção transitória em células Neuro2A de rato demonstraram que o mutante Y440X manteve alguma capacidade para a transactivação autênticos SOX9 responsiva promotores / intensificadores, variando de 5 a 22% da actividade do tipo selvagem. Pop et al. (2005) sugeriram que este é um hypomorphic em vez de um alelo completa perda de função, o que pode contribuir para o fenótipo mais leve e mais sobrevivência observados em alguns pacientes com essa mutação.

Modelo Animal

Bi et ai. (2001) geraram camundongos mutantes SOX9 heterozigotos que reproduziam a maioria das anormalidades esqueléticas de Campomélica displasia. Os ratinhos heterozigóticos Sox9 morreram no período perinatal com fenda do palato, bem como a hipoplasia e flexão de muitas estruturas esqueléticas derivados de precursores de cartilagem. No dia embrionário (E) 14,5 embriões, curvamento de rádio, ulna, tíbia e cartilagens já era proeminente. Em embriões E12.5, todos os elementos esqueléticos visualizadas por coloração azul Alcian eram menores. Além disso, os níveis globais de RNA colágeno tipo II em E10.5 e E12.5 foram menores do que em embriões de tipo selvagem. Bi et al. (2001) propôs que as anormalidades esqueléticas observadas nas fases embrionárias posteriores foram causados ​​por condensações precartilaginous atrasado ou com defeito. Além disso, em embriões E18.5 e em recém-nascidos, mineralização prematura ocorreu em muitos ossos, incluindo vértebras e alguns ossos craniofaciais. Porque Sox9 não é expressa na porção mineralizada da placa de crescimento, isto prematura mineralização é muito provavelmente a consequência da insuficiência alelo existente nas células da placa de crescimento que expressam Sox9. Porque a zona de hipertrofia dos mutantes heterozigotos Sox9 era maior do que a dos ratinhos de tipo selvagem, Bi et al. (2001) propuseram que Sox9 também tem um papel na regulação da transição de condrócitos hipertróficos na placa de crescimento. Apesar da hipoplasia grave das cartilagens, a organização geral e composição celular da placa de crescimento eram de outro modo normal. Os resultados sugeriram que dois passos críticos da via de diferenciação de condrócitos são sensíveis a Sox9 dosagem: um passo inicial presumivelmente na fase de condensação de mesenquimal primórdios de cartilagem e, num passo posterior anterior à transição de condrócitos em condrócitos hipertróficos.

História

Estudando o DNA de cinco casos, Ebensperger et al. (1991) não encontraram evidências de mutação no gene SRY, ZFY ( 490000 ), ZFX ( 314980 ), ou MEA1 ( 143.170 ) genes. Em adição à análise de Southern, a expressão do gene de ZFY, ZFX, e MEA1 foi considerada normal.

Veja também:

Bain e Barrett (1959) ; Fontaine et al. (1980) ; Puck et al. (1981) ; Schimke (1979)

Referências

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