ALFA 1 ANTITRIPSINA - Atualizado

Alfa-1 antitripsina (alfa-1) é uma condição que é transmitida de pais para os filhos através de genes. Essa condição pode resultar em graves pulmonares e / ou doença hepática em diferentes idades da vida. Alpha-1 antitrypsin is a protein that is produced mostly in the liver. Alfa-1 antitripsina é uma proteína que é produzida principalmente no fígado. Its primary function is to protect the lungs from neutrophil elastase. Sua principal função é proteger os pulmões de neutrófilo elastase. Neutrophil elastase is an enzyme that normally serves a useful purpose in lung tissue-it digests damaged or aging cells and bacteria to promote healing. Elastase neutrofílica é uma enzima que normalmente serve a um propósito útil em tecido pulmonar, que digere células danificadas ou envelhecimento e bactérias para promover a cicatrização. However, if left unchecked, it will also attack healthy lung tissue. No entanto, se não for devidamente controlado, mas também irá atacar saudáveis do tecido pulmonar. Alpha-1 antitrypsin, in sufficient amounts, will trap and destroy neutrophil elastase before it has a chance to begin damaging the delicate lung tissue. Alfa-1 antitripsina, em quantidades suficientes, irá interceptar e destruir neutrófilo elastase antes de ter uma oportunidade para começar a danificar o delicado tecido pulmonar. Consequently, if an individual doesn't have enough alpha-1 antitrypsin, the enzyme goes unchecked and attacks the lung. Consequentemente, se um indivíduo não tem o suficiente alfa-1 antitripsina, a enzima é desmarcada e ataca o pulmão. Most people have two normal copies of the alpha-1 antitrypsin gene that make the protein. A maioria das pessoas normais têm duas cópias do gene alfa-1 antitripsina que compõem a proteína. Some people may have one normal copy and one damaged copy of the gene; they are considered Alpha-1 Carriers. Individuals with two damaged copies of the gene have the severe deficiency of the alpha-1 antitrypsin protein and considered to have "Alpha-1" and are referred to as "Alphas". Algumas pessoas podem ter uma cópia normal e uma cópia danificada do gene, são considerados Alfa-1 Carriers. Indivíduos com danificado duas cópias do gene têm a grave deficiência da proteína alfa-1 antitripsina e considerou que "Alpha-1 "e são referidos como" Alphas Embora Alfa-1 é uma das doenças genéticas mais comuns no mundo, é muitas vezes mal diagnosticados. Many times patients are told they have asthma, bronchitis, symptoms related to stress, emphysema caused by smoking, or simply chronic obstructive pulmonary disease of unknown cause. Muitas vezes os pacientes são disse que têm asma, bronquite, sintomas relacionados ao estresse, enfisema causado pelo tabagismo, ou simplesmente doença pulmonar obstrutiva crônica de causa desconhecida. The most common indicators of Alpha-1 include shortness of breath, a chronic cough, and abnormal liver test results. A maioria dos indicadores comuns de alfa-1 incluem falta de ar, uma tosse crônica, fígado anormais e os resultados do teste. If you have any of these symptoms there is a simple blood test that can detect alpha-1 antitrypsin levels. Se você tiver qualquer destes sintomas, há uma simples análise de sangue que pode detectar níveis de alfa-1 antitripsina. This test is also recommended if you have relatives, especially siblings, who have been diagnosed with alpha-1, or if there is a family history of early emphysema, with or without smoking. Este teste também é recomendado se você tem parentes, especialmente irmãos, que foram diagnosticados com alfa-1, ou se houver um histórico familiar de enfisema precoce, com ou sem fumo. The laboratory test measures alpha-1 antitrypsin levels in the blood, which are reported using two units of measurement: milligrams per 100 ml (mg%) and micromoles per liter (µM/L). O laboratório de ensaio medidas alfa-1 antitripsina níveis no sangue, que são relatados usando duas unidades de medida: miligramas por 100 ml (mg%) e micromoles por litro (M / L). Both measurements provide the same basic information on how much alpha-1 antitrypsin is in the blood. Ambas as medições fornecem a mesma informação básica sobre a quantidade de alfa-1 antitripsina está no sangue. People with two healthy copies of the alpha-1 gene produce the most alpha-1 antitrypsin, and people with no copies of the gene at all produce the least. Pessoas com duas cópias saudáveis do gene alfa-1 produzem a maior parte alfa-1 antitripsina, e não as pessoas com cópias do gene em todos os produzir o mínimo. In addition, environmental factors can affect how much alpha-1 antitrypsin is in the blood. Além disso, fatores ambientais podem afectar a quantidade de alfa-1 antitripsina está no sangue. An individual's genetic makeup (genotype) combines with environmental factors to determine their phenotype. Uma composição genética do indivíduo (genótipo) combina com fatores ambientais para determinar o seu fenótipo. Here are the more common phenotypes and their corresponding blood alpha-1 levels. Aqui estão os mais comuns e os seus correspondentes fenótipos sangüíneos níveis de alfa-1. ". Alpha-1 Carriers with only one abnormal gene can produce enough protein to stay healthy, especially if they do not smoke. However, people with two damaged copies of the gene can't produce enough alpha-1 antitrypsin, which can cause several conditions. Alfa-1 Carriers com apenas um gene anormal pode produzir proteína suficiente para se manter saudável, especialmente se eles não fumo. Contudo, as pessoas com duas cópias do gene danificado pode não produzir o suficiente alfa-1 antitripsina, que pode causar várias condições. They are often diagnosed with emphysema as their primary disease. Eles são frequentemente diagnosticada com enfisema como principal doença. Other common diagnoses include COPD (chronic obstructive pulmonary disease), asthma, chronic bronchitis, and bronchiectasis. Outros diagnósticos comuns incluem DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica), asma, bronquite crônica e bronquiectasias. Alphas are usually quite susceptible to lung infections. Alphas são geralmente muito sensíveis a infecções pulmonares. In the Alpha-1 patient, any of these conditions can cause further damage if they aren't treated right away. No Alfa-1 paciente, qualquer uma destas condições podem causar mais danos, se não forem tratadas imediatamente. Another disease that some Alpha patients develop is cirrhosis of the liver. Outra doença que alguns pacientes desenvolvem Alpha é cirrose do fígado. This scarring of healthy liver tissue affects Alpha-1 infants, as well as 12% to 15% of adult Alphas. Esta cicatriz do tecido saudável fígado afecta Alfa-1 lactentes, bem como 12% a 15% dos adultos Alphas. Unfortunately, there is no cure for cirrhosis of the liver, regardless of its cause. Infelizmente, não há cura para a cirrose do fígado, independentemente da sua causa. Cirrhosis can be managed as a chronic condition if caught early and protective steps are taken. Cirrose pode ser gerido como uma condição crônica se capturado precoce e de protecção que sejam tomadas medidas. Still, a liver transplant is currently the only option available for advanced disease. Ainda assim, um transplante de fígado é actualmente a única opção disponível para a doença avançada. More rarely, Alphas may also have a disease known as panniculitis. Mais raramente, Alphas também pode ter uma doença conhecida como paniculite. Panniculitis is an inflammation in the fatty tissue under the skin. Panniculitis é uma inflamação no tecido adiposo sob a pele. It can occur in both children and adults. Isso pode ocorrer tanto em crianças e adultos. Alphas and physicians regularly speak of a patient's "primary disease." Alphas e os médicos falam regularmente de um paciente "da doença primária". This means the principal way the deficiency is manifested in a given patient, whether in the lungs , the liver , or the skin. Isto significa que o principal caminho a deficiência se manifesta em um determinado paciente, quer na pulmões, o fígado, ou da pele

Características Clínicas

Laurell e Eriksson (1963) descreveu a ausência de alfa-1-antitripsina do plasma em pacientes com doença pulmonar degenerativa que leva à morte na meia-idade. Mudanças enfisema envolvem principalmente os campos pulmonares inferiores ( Bell, 1970 ). Gans et al. (1969) descreveu familiar cirrose hepática infantil em homozigotos supostas de deficiência de alfa-1-antitripsina. Um adulto com antitripsina e doença de fígado e de pulmão combinado foi relatado por Gherardi (1971) . Ver o estudo de 12 casos de doença combinada por Berg e Eriksson (1972) . Aagenaes et al. (1972) descreveu o quadro clínico em crianças com deficiência severa de AAT (genótipo ZZ), como colestase neonatal. Foram descritos cinco casos. Fargion et al. (1981) encontraram um aumento da frequência de não-M fenótipos em pacientes com carcinoma hepatocelular. Além disso, os pacientes com câncer de fígado e um fenótipo não-M tinham uma idade média mais baixa do que aqueles com um fenótipo M. Cox e Smyth (1983) encontraram um risco relativamente alto para a doença de fígado em homens entre 51 e 60 anos que apresentavam deficiência de AAT. A baixa concentração de pré-albumina sérica foi um indicador sensível da função hepática. Eriksson et al. (1986) concluíram que o risco de cirrose e câncer de fígado é aumentada para os machos homozigotos para deficiência de alfa-1-antitripsina, mas não para as mulheres. A descoberta sugere que os efeitos aditivos de factores exógenos. Wiebicke et al. (1996) confirmou a ausência de alterações da função pulmonar na grande maioria das crianças com grave (homozigotos ZZ) deficiência de AAT. Rodriguez-Cintron et al. (1995) sugeriram que a bronquiectasia deve ser considerado parte do espectro de patologia pulmonar que pode ser encontrada em indivíduos com deficiência de AAT. Eles descreveram um homem de 21 anos com hemoptise maciça e (ZZ homozigoto) deficiência severa de AAT. Nem enfisema panlobular nem cirrose hepática estava presente.

Outros Recursos

Morin et al. (1975), concluiu que os heterozigotos não estão em maior risco de cirrose alcoólica. Geddes et al. (1977) verificaram que a frequência de fenótipos de AAT não-M foi aumentada de forma significativa em pacientes com esclerosante alveolite com ou sem a artrite reumatóide. Clark et al. (1982) relataram os casos de dois irmãos com paniculite de Weber-Christian eo fenótipo AAT Z. Um irmão mais novo tinha o fenótipo Z sem doença de Weber-Christian. Junto com vários casos anteriormente relatados, essas observações estabelecer um relacionamento. Hendrick et al. (1988) descreveu três pacientes nos quais paniculite era a manifestação de apresentação da deficiência de AAT. Dois eram adultos jovens e uma era uma criança. A paniculite nestes casos é com freqüência, embora nem sempre, precipitada por trauma. A paniculite é crônica, recidivante, e amplamente divulgados com novas lesões aparecem como lesões antigas resolver. Fortin et al. (1991) relataram um terço da incidência de vasculite sistêmica associada ao genótipo ZZ, que tomou a forma de poliarterite nodosa. Lieberman et al. (1979) encontraram um aumento da frequência de heterozigose para antitripsina em gêmeos e pais de gêmeos. Eles concluíram que "aumentou" a fertilidade ea geminação pode haver vantagens heterozigotos para antitripsina. Clark e Martin (1982) descobriram que a freqüência do alelo S em mães de gêmeos dizigóticos (0,088) foi o dobro que nos controles (0,044). A freqüência de S nos pais de gêmeos monozigóticos e em pais de gêmeos DZ não era maior do que nos controles. Foram observadas as freqüências normais para o alelo Z. Nenhum outro do que em si geminação índices de fertilidade estavam disponíveis. Para estudar as relações entre os tipos de Pi, fertilidade e geminação, Boomsma et al. (1992) estudaram 90 DZ e 70 pares de gêmeos MZ holandeses e seus pais. Eles descobriram que as mães de gêmeos dizigóticos tinham freqüências do alelos S e Z que eram 3 vezes mais elevados do que aqueles em uma amostra de controlo. Mães de gêmeos idênticos também apresentaram uma maior freqüência de S do que os controles. O alelo S pode, assim, tanto aumentar a taxa de ovulação e aumentar o sucesso de gravidezes múltiplas.

Diagnóstico

Kidd et al. (1983) utilizaram uma sonda oligonucleotídica específica quimicamente sintetizados (19-mer) como um teste sensível e directa para a presença ou ausência do alelo Z (E342K, 107400,0011 ). Kidd et al. (1984) relataram a utilização de tais sondas no diagnóstico pré-natal da síndroma da imunodef. Hejtmancik et al. (1986) compararam o diagnóstico pré-natal através de análise de RFLP com o diagnóstico pré-natal por análise de sonda de oligonucleótido. Eles concluíram que, embora parece razoável usar a análise de oligonucleotídeo em famílias em que há irmãos estão disponíveis para comparação, em todas as outras situações análise RFLP é preferível, porque é tão preciso e confiável como a análise de oligonucleotídeo e é tecnicamente mais fácil. Abbott et al. (1988) usaram o PCR para o diagnóstico pré-natal de deficiência de alfa-1-antitripsina relacionado com o genótipo ZZ. Para identificar com precisão o fenótipo SZ ao nível do ADN, Nukiwa et al. (1986) 19, preparou-mer sondas oligonucleotídicas sintéticas: 2 para mostrar a diferença M / S no exão 3, e 2 para mostrar a diferença M / Z no exão 5. Harrison et al. (1990) descreveu um método melhorado para detectar o que eles chamaram fenótipo "baixo Z expressor 'em heterozigotos MZ. Uma mãe portadora obrigatória que estava sendo digitado como parte de um estudo família parecia ser um PI (M) / PI (null) heterozigoto. Por isoelétrico rotina com foco, ela foi escrita como M, a criança afetada como Z, e seu marido como MZ. Anormalmente baixas concentrações de péptidos Z circulantes foram demonstrados pelo método melhorado. seco (1991) descreveu um método para a detecção da substituição de base simples em PiZ útil para o diagnóstico no mesmo dia da deficiência de AAT em ​​amostras de vilosidades córion.

Patogênese

Udall et al. (1982) especularam que um factor na patogénese da cirrose infantil pode ser a falta de um inibidor de protease para neutralizar os efeitos das proteases que atravessam a barreira intestinal no recém-nascido. Lake-Bakaar e Dooley (1982) encontrou que a alfa-1-antitripsina é um importante inibidor proteolítica na bile, proporcionando assim apoio da teoria patogênico de Udall et al. (1982) . Weitz et ai. (1992) demonstraram uma correlação entre os níveis plasmáticos de fibrinopeptídeos específicos de elastase e genótipo PI. Os níveis destes peptídeos foram maiores nos homozigotos ZZ e intermediário em heterozigotos MZ. Isto foi interpretado como evidência de que sem oposição da elastase de neutrófilos humanos (ELA2; 130130 ). é responsável para o enfisema em pacientes com deficiência de inibidor de alfa-1-proteinase Lomas et al. (1992) apresentaram uma explicação para a acumulação de inclusões intracelulares insolúveis na homozigoto ZZ. Apenas cerca de 15% da proteína AAT é secretada no plasma em homozigotos ZZ. A 85%, que não é secretada acumula-se no retículo endoplasmático (ER) do hepatócito, muito do que é degradado, mas o restante agrega para formar inclusões intracelulares insolúveis. Cerca de 10% dos homozigotos ZZ-nascidos desenvolvem doença hepática, que muitas vezes conduz a cirrose infância fatal. Lomas et al. (1992) demonstraram a patologia molecular subjacente a esta acumulação e descrita como a mutação Z em resultados antitripsina em uma interacção molecular única entre o loop do centro reactivo de uma molécula e a abertura na folha de uma-outra. Esta polimerização em lacete-folha de Z antitripsina ocorre espontaneamente a 37 ° C e é completamente bloqueada pela inserção de um péptido específico para o A-folha de a molécula de antitripsina. A polimerização em lacete-folha é concentração e dependente da temperatura. Em momentos de estresse, a formação de inclusões no hepatócito provavelmente sobrecarregar os mecanismos de degradação. Antitripsina é uma proteína de fase aguda e, como tal, sofre um aumento exponencial em associação com a elevação da temperatura durante crises de inflamação. Controlo de inflamação e a pirexia em lactentes homozigotos ZZ é importante. No longo prazo, as intervenções mais específicas pode ser possível, por exemplo, a entrega ao hepatócito de péptidos da ansa modificadas específicos para alfa-1-antitripsina. lesão do fígado em indivíduos com o genótipo ZZ presumivelmente resulta de efeitos tóxicos da molécula de AAT anormal acumulando no retículo endoplasmático das células do fígado, no entanto, apenas 12 a 15% dos indivíduos com este genótipo desenvolver doença hepática. Portanto, Wu et al. (1994) previu que outros fatores genéticos determinam a susceptibilidade à doença hepática. Para examinar essa hipótese, eles transduzidas fibroblastos da pele de indivíduos ZZ com doença hepática e de indivíduos ZZ sem doença hepática com partículas retrovirais recombinantes anfotrópicos concebidas para expressar o gene AAT * Z mutante sob a direção de um promotor viral constitutiva. Expressão do gene da AAT foi atribuído a cada uma linha de células de fibroblastos. Em comparação com a mesma linha de células transduzidas com o gene do tipo selvagem, havia acumulação intracelular selectiva da proteína mutante em cada caso. No entanto, houve um atraso marcado na degradação da proteína mutante após ter acumulado nos fibroblastos de indivíduos ZZ com doença hepática ('hospedeiros suscetíveis'), em comparação com aqueles sem doença hepática ('hosts protegidos'). Controlos de doença apropriados mostraram que o atraso na degradação em hospedeiros susceptíveis é específico para a combinação do genótipo ZZ e doença hepática. As características bioquímicas da ATT * Z degradação nos hospedeiros protegidas foi encontrado para ser semelhantes aos de uma via de degradação ER comum anteriormente descrito para as subunidades alfa do receptor de células T e subunidades do receptor de asialoglicoproteina, por conseguinte, aumentando a possibilidade de que o atraso na degradação no hospedeiro suscetível é um defeito neste caminho comum degradação ER. Como revisado por Lomas (1996) , as inclusões na causa mais freqüente de antitripsina, a mutação Z (glu342lys; 107.400,0011 ), é acompanhada pelo acúmulo de proteínas no retículo endoplasmático de o fígado. Estas inclusões hepáticas, por sua vez resultar de uma interacção proteína-proteína entre a malha centro reactivo de uma molécula e a folha beta-pregueada de um segundo. Esta polimerização em lacete-folha é a base das deficiências associadas também com mutações de C1-inibidor ( 606,860 ), antitrombina III ( 107300 ), e alfa-1-antiquimotripsina ( 107280 ), os quais são inibidores de proteases da serina (serpinas). Sigsgaard et ai. (1992) mostraram que, em trabalhadores de algodão a concentração no ar de endotoxina respirável foi associada com a bissinose. Endotoxina pode induzir bissinose através da liberação de mediadores bioquímicos na superfície bronco. Alfa-1-antitripsina, que neutraliza as enzimas liberadas por granulócitos, pode ter um papel de neutralização. Sigsgaard et al. (1994) descobriram que o fenótipo MZ foi associado com um aumento da prevalência da bissinose comparada com o fenótipo MM: 3/8 (38%) e 25/187 (13%). Uma associação entre o fenótipo MZ e alergia na família também foi encontrada, embora a associação foi um pouco mais fraco. Carrell e Lomas (2002) sugeriram que a deficiência de alfa-1-antitripsina é um modelo para doenças conformacionais. São doenças devidas a agregação intermolecular aberrante de proteínas. Além disso, a deficiência de alfa-1-antitripsina fornece um protótipo para as doenças associadas a anomalias de vários Serpins, conhecidos coletivamente como os serpinopathies. O conhecimento do mecanismo subjacente conformacional compartilhada de deposição de proteína nos tecidos neuronais aumentou consideravelmente a compreensão do que tinha sido previamente um conjunto assustador de síndromes de neurodegeneração. Estes encefalopatia incluídos com corpos de inclusão neuroserpina ( 604,218 ), a variante de Lewy-body da doença de Alzheimer (ver 127750 ) com depósitos de alfa-sinucleína ( 163,890 ), a proteína prião ( 176640 ) de deposição na doença de Creutzfeldt-Jakob ( 123400 ), da proteína tau associada a corpos escolha de demência frontotemporal (Pick doença; 172700 ) e as inclusões de huntingtina ( 613004 ) em Huntington doença ( 143100 ).

Gestão Clínica

Wewers et al. (1987) relataram sobre o tratamento de pacientes com deficiência de alfa-1-antitripsina com intravenosa AAT derivada do plasma, uma vez por semana. Embora admitindo que um estudo totalmente rigoroso era impossível, os autores concluíram que as infusões de AAT são seguros e podem reverter as alterações bioquímicas no soro e no fluido do pulmão e, ainda, que vida prevenção de tabagismo em conjunto com tal substituição pode ser uma abordagem lógica para terapia a longo prazo. George et al. (1984), testaram a eficácia de um mutante geneticamente manipulado met358-a-val no centro reactivo da AAT como um inibidor da degradação de tecido conjuntivo, em um modelo de inflamação. A degradação do colagénio da membrana basal foi eficientemente inibida por uma concentração da substância mutante que era dez vezes menor do que a da antitripsina normal. George et al. (1984) sugeriram a possibilidade de utilização deste mutante na profilaxia de displasias pulmão, especialmente enfisema. do fígado representa uma excelente órgão para a terapia de gene uma vez que muitas doenças genéticas resultam da deficiência de produtos genéticos específicos do fígado. Kay et al. (1992) demonstraram o transplante autólogo de hepatócitos canino transduzidas com um vector retroviral contendo o cDNA de alfa-1-antitripsina humana sob o controlo transcricional do promotor de citomegalovírus. Pelo menos 1 bilhão de hepatócitos ou 5% da massa de fígado pode ser transplantado pela vasculatura do portal. Humana alfa-1-antitripsina é demonstrável no soro de dois cães durante 1 mês. Apesar de os níveis séricos de AAT humano finalmente caiu devido à inactivação do promotor de citomegalovírus, análise de PCR demonstrou que uma fracção significativa dos hepatócitos transduzidos migrado para o fígado e continuaram a sobreviver, in vivo. Como um modelo para a terapia genética, Garver et al. (1987) utilizaram um vector retroviral para inserir ADNc de alfa-1-antitripsina humana no genoma de fibroblastos de rato. Depois de demonstrar que o clone produzido antitripsina humana após mais de 100 duplicações da população na ausência da pressão de selecção, que transplantado o clone no interior das cavidades peritoneais de ratinhos nus. Quando os animais foram avaliados 4 semanas mais tarde, antitripsina humana foi detectado em ambos os soros e a superfície epitelial dos pulmões. Lemarchand et ai. (1992) relataram experiências apoiam a possibilidade de transferência de genes in vivo humana recombinante humana de ADNc de AAT às células endoteliais através de vectores de adenovírus de deficiência de replicação. Song et al. (1998) descreveu experiências em ratos nos quais recombinante do vírus adeno-associado (AAV) foram utilizados para a transdução do músculo esquelético como uma plataforma para a secreção de alfa-1-antitripsina e outras proteínas terapêuticas. A utilidade desta abordagem para o tratamento da deficiência de AAT foi testado em miócitos murinos in vitro e in vivo. As concentrações séricas eram de 100.000 vezes mais elevados do que os anteriormente observados com os vectores de AAV no músculo e em níveis que seriam atingidos terapêutico se em seres humanos. Expressão de alto nível foi adiada por várias semanas, mas foi mantida por mais de 15 semanas. As respostas imunes eram dependentes da cepa do mouse, a dosagem vetor. Estes dados sugerem que a transdução de vector de AAV recombinante de músculo esquelético poderia proporcionar um meio para substituir a AAT ou outras proteínas séricas essenciais, mas que as respostas imunitárias podem ser induzidas, sob certas condições. Wilcke et al. (1999) analisou as atitudes sobre a divulgação da identidade dos membros da família de um médico para garantir a difusão de informação sobre o risco genético dentro das famílias afetadas, por meio de um estudo de questionário de pacientes dinamarqueses com deficiência de alfa-1-antitripsina (simbolizado A1AD), seus parentes, e um grupo de cidadãos dinamarqueses controle. Apenas 2,8% se opuseram à divulgação da identidade das crianças, 9,1% se opuseram à divulgação da identidade dos pais, e 6,7% se opuseram à divulgação da identidade de irmãos. Quando os testes genéticos foram oferecidos a uma irmã, 75,4% dos indivíduos rastreados com A1AD grave (fenótipo 'Piz') e 66,8% dos probandos Piz achava que o médico deve dizer que estava doente. Razões importantes para informar uma irmã em risco foram, para 58%, a oportunidade de prevenir a doença e, para 41% das piz-probands, a oportunidade de manter a abertura na família e para evitar a incerteza. As mulheres eram menos propensas a revelar a identidade de irmãos. Wilcke et al. (1999) concluíram que o conselheiro genético deve assegurar que os familiares sejam devidamente informados sobre o risco de uma doença genética grave, como A1AD, em que a deficiência pode ser prevenida pela mudança de estilo de vida ou por uma gestão cuidadosa. Por causa de uma certa quantidade de ambivalência encontrada em famílias afetadas, que reconheceu a necessidade de exercitar a flexibilidade e capacidade de resposta às circunstâncias individuais ao pedir a identidade dos parentes e ao se aproximar de parentes. Hidvegi et al. (2010) demonstraram que a carbamazepina drogas que aumentam a autofagia diminuiu a carga hepática do mutante de alfa-1-antitripsina Z (ATZ) proteína e fibrose hepática em um modelo de rato de AAT doença hepática associada à deficiência. O mouse é usado o mouse PiZ, desenvolvido pela Dycaico et al. (1988) , em que o gene ATZ humano é um transgene. Embora o PiZ rato tem níveis circulantes normais de murino endógena de alfa-1-antitripsina, é um modelo robusto de doença hepática associada à deficiência de AAT, como caracterizado por glóbulos intra-hepatocíticas contendo ATZ, inflamação e aumento da atividade regenerativa, displasia, e fibrose. Hidvegi et al. (2010) concluíram que os seus resultados neste modelo animal proporcionou uma base para testes de carbamazepina, que tem um grande perfil de segurança clínica em pacientes com deficiência de AAT, e também proporcionou uma prova de princípio para a utilização terapêutica de potenciadores autofagia. Yusa et al. (2011) demonstraram que uma combinação de nucleases de dedos de zinco e tecnologia piggyBac em células estaminais pluripotentes humanas induzidas (iPSCs) pode alcançar correcção bialélico de um ponto de mutação (glu342 para lys; 107400,0011 ) no gene de alfa-1-antitripsina que é responsável pela deficiência de alfa-1-antitripsina. Correcção genética de iPSCs humanos restaurou a estrutura e função de alfa-1-antitripsina, em células do fígado, subsequentemente derivadas in vitro e in vivo. Yusa et al. (2011) referiu que esta abordagem era significativamente mais eficaz do que qualquer outra tecnologia de direccionamento de genes e, em seguida, disponível contaminação crucialmente impedido de o genoma do hospedeiro com sequências não humanas residuais. Os autores concluíram que os seus resultados desde a primeira prova de princípio para o potencial de combinar iPSCs humanos com correção genética para gerar células clinicamente relevantes para as terapias à base de células autólogas.

Herança

Estudos de famílias indicaram herança recessiva da deficiência de antitripsina. Nos estudos iniciais, heterozigotos, que podem ser detectados quimicamente, não foram afetados clinicamente; estudos posteriores sugeriram que a heterozigosidade pode predispor à doença pulmonar ( Lieberman, 1969 ). Por exemplo, dos 12 pacientes com doença pulmonar obstrutiva presentes antes dos 40 anos, dois foram julgados por Tarkoff et al. (1968) a ser homozigótica para a deficiência e um heterozigoto. Entre 103 pacientes, Kueppers et al. (1969) encontraram 5 homozigotos e 25 heterozigotas para a deficiência do gene. Eles sugeriram que, especialmente nos machos, heterozigosidade pode predispor à doença pulmonar obstrutiva crônica. Stevens et al. (1971) concluíram que os heterozigotos podem desenvolver enfisema qualitativamente como que em homozigotos, mas numa idade mais avançada. A importância do tratamento imediato de infecções respiratórias e evitar aerossóis proteolíticas, tabagismo e emprego que impliquem a exposição a irritantes respiratórios são medidas preventivas importantes nestas famílias. Para estudar a questão do papel da alfa-1-antitripsina heterozygosity na etiopatogenia da obstrutiva crônica doença pulmonar (COPD) e para obviar as dificuldades de diagnóstico preciso, Klasen et al. (1986) utilizou um subgrupo bem definida sofrendo de chamada "pulmão flácida. ' Nestas pessoas, existe uma perda de elasticidade do parênquima pulmonar com elevado grau de adesão. Pulmão flácida pode ser encontrado com uma capacidade vital de altura, com pneumotórax espontâneo, em pacientes com bolhas gigantes, e em todos os pacientes com enfisema pulmonar. Klasen et al. (1986) encontraram um risco relativo de 12,5 para PI ZZ pessoas e 1,8 para MZ pessoas. Eles concluíram que o risco de MZ pessoas em relação a MM de pessoas é quase insignificante e que se a pessoa MZ desenvolve doença pulmonar é, provavelmente, muito influenciada por fatores genéticos e ambientais, talvez outros. Dahl et al. (2002) relatou em um estudo em Copenhague para determinar se a deficiência de alfa-1-antitripsina intermediário MZ afeta a função pulmonar e doença. Eles selecionaram aleatoriamente 9.187 adultos da população geral dinamarquês e seguiu-os ao longo de um período de 21 anos; 451 (4,9%) realizaram o genótipo MZ. Níveis antitripsina plasma foram 31% menores em heterozigotos MZ do que em pessoas com o genótipo MM. Eles descobriram que os heterozigotos MZ tinha um pouco maior taxa de diminuição da medida FEV1 da função pulmonar e foram modestamente representados entre pessoas com obstrução das vias aéreas e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC; 606.963 ). Eles estimaram que na população em geral, a MZ heterozigose pode ser responsável por uma fração dos casos de DPOC (da ordem de 2%), semelhante ao percentual de pessoas com DPOC que têm o genótipo ZZ grave, mas raro. Como a incidência de heterozigosidade é muito maior do que a de homozigose, alfa-1-antitripsina heterozigosidade é tão importante problema de saúde pública como homozigose. Desde estudo de gêmeos de 60 anos de idade com deficiência ZZ-1-antitripsina alfa, um a fumante que desenvolveu enfisema grave eo outro um não-fumante ao longo da vida, que era assintomático, com apenas leve evidência de doença pulmonar obstrutiva, Kennedy e Brett (1985) demonstrou a importância do fator ambiental. Um irmão morreu aos 40 anos de enfisema.

Genética de populações

Roychoudhury e Nei (1988) tabulados freqüências gênicas em todo o mundo para alelos variantes M (M1, M2, M3, M4), S, Z, F, I e V. Cox (1989) e Cristal (1989) revisou as variantes, 'normal 'e patológica, do gene PI. deficiência-1-antitripsina alfa é dito ser rara entre os japoneses. Kawakami et al. (1981) citou dois estudos em que não Pi Z foi encontrada entre 965 e 183 saudável japonês japonês com doenças pulmonares. Isso é para ser comparado com uma frequência de 1,6% para o Pi Z entre os noruegueses. Decroo et al. (1991) estudaram a freqüência de alelos alfa-1-antitripsina em brancos norte-americanos, os negros norte-americanos, e os negros africanos (que vivem na Nigéria). Enquanto o PI * S alelo estava presente em um nível polimórfico em brancos norte-americanos, ele estava presente apenas esporadicamente em negros norte-americanos e completamente ausente em negros africanos. O PI * Z alelo não foi detectado nas populações negras testados. Decroo et al. (1991) utilizou os dados de freqüência de alelos PI para calcular mistura branco em negros norte-americanos. A estimativa mistura branco médio em negros norte-americanos, com base em todos os alelos PI, foi de cerca de 13%. Este valor foi cerca de 24% quando se utilizaram apenas o alelos S e Z. Estudos sobre a distribuição do S e Z na Europa demonstraram que ocorrem principalmente entre aqueles de valores europeias. Hutchison (1998) descobriram que a freqüência do gene para PiZ é o mais alto na costa noroeste do continente e que a mutação parece ter surgido no sul da Escandinávia. A distribuição do PiS é bem diferente: a freqüência do gene é maior na Península Ibérica ea mutação é provável que tenha surgido na região. Através de uma meta-análise de 43 estudos, Blanco et al. (2001) analisaram a distribuição do PI * S e PI * alelos Z em países fora da Europa e comparou-os com os dados da Europa. Com base dados de estudos epidemiológicos genéticos publicados anteriormente, de Serres et al. (2003) estimaram a freqüência da deficiência de AAT na França, Itália, Portugal e Espanha. Em outro relatório, de Serres et al. (2003) centrou-se na distribuição de PIS e Piz alelos deficientes na Austrália, Canadá, Nova Zelândia e Estados Unidos. Entre 15.484 etnicamente diversos indivíduos selecionados para a alfa-1-antitripsina estado de portador, Lazarin et al. (2013) identificou 1.178 operadoras (7,6%), para uma frequência portadora estimado de aproximadamente 1 em 13. Foram identificadas quarenta e sete casais de transporte '. Trinta e oito indivíduos foram identificados como homozigotos ou heterozigotos compostos. Entre 8570 indivíduos de origem do norte da Europa, Lazarin et al. (2013) identificaram uma freqüência de portadora de 1 em 10. Entre 747 indivíduos de origem leste asiático, a freqüência portadora era de 1 em 249.

Genética Molecular

A deficiência da actividade do inibidor de protease está associada com várias das variantes electroforéticos de soro de alfa-1-antitripsina; Axelsson e Laurell (1965) . primeiro sugeriu que os genes para as variantes electroforéticos são alélicas com deficiência do gene 'normal' alelos de cristal (1989) listado 10 alelos AAT normais que tinham sido sequenciados ( 107400.0001 - 107400.0010 ). Nukiwa et al. (1988) afirma que os alelos mais comuns são as duas formas de M1, que, com a valina na posição 213 (M1V; 107400,0002 ) e que, com a alanina na posição 213 (M1A; 107400,0001 ). "Risk" alelos de cristal (1989) dividido AAT "em risco" de alelos em alelos 'deficiência' e alelos 'null'. Ele afirmou que, exceto para o alelo raro Pittsburgh ( 107400,0026 ), que está associada a um distúrbio de sangramento, apenas os fenótipos que compreendem 2 "em risco" alelos colocar o indivíduo em risco para o desenvolvimento da doença. Alelos na classe "de risco" são encontrados quase exclusivamente entre os caucasianos de descendência européia, com maior freqüência no norte da Europa. Negros e asiáticos são raramente afetados. alelo A deficiência mais comum AAT é o alelo Z (glu342 de lis; 107.400,0011 ), que ocorre em um M1A (ala213; 107.400,0001 ) Fundo de haplótipos ( Nukiwa et al, 1986. ). O fenótipo ZZ homozigoto está associada com um risco elevado de ambos enfisema e doença do fígado. O alelo Z atinge freqüências polimórficas em caucasianos e é rara ou inexistente em asiáticos e negros ( Decroo et al, 1991. ; Hutchison, 1998 ). Outra alelo comum deficiência de AAT é o alelo S (glu264-a-val; 107.400,0013 ), que ocorre em um M1V (val213; 107.400,0002 ) Fundo de haplótipos. PI * S homozigotos não estão em risco de enfisema, mas heterozigotos compostos com um Z ou um alelo nulo ter um ligeiramente maior risco ( Curiel et al., 1989 ). O alelo S atinge freqüências polimórficas em caucasianos e é rara ou inexistente em asiáticos e negros. Ele não está associada com doença hepática. Outros alelos AAT deficiência rara pode resultar em risco aumentado para tanto do fígado e doença pulmonar (por exemplo, Pi M (Malton); 107400,0012 ) ou apenas enfisema (por exemplo, Pi H (Procida); 107400,0016 ). Alguns dos alelos deficientes raros têm sido encontrados em japonês (por exemplo, Pi S (Iiyama); 107400,0039 ). por meio de focagem isoeléctrica, Weber e Weidinger (1988) encontraram uma variante PI que chamado PI S (Colónia). Um pai e uma filha eram heterozigotos. As concentrações de alfa-1-antitripsina estavam dentro da gama normal. alelos nulos AAT são raras, mas foram encontradas em todas as populações. Garver et al. (1986) investigaram a base molecular da Pi nulo nulo AAT fenótipo. O gene parecia estar intacta, sem exclusão discernível ou outra anormalidade estrutural, ainda não havia mRNA detectável produzido. A região do promotor de 5-prime também pareciam normais. Não foi detectada evidência de hipermetilação de nucleótidos de citosina na região promotora. O defeito pode ser comparável à que, em algumas formas de talassemia, em que uma alteração, a um local de emenda, por exemplo, pode levar à produção de mRNA muito reduzida. O fenótipo nulo nulo é acompanhado por enfisema é como os fenótipos ZZ e SZ, mas uma diferença importante é que a cirrose e doença hepática não ocorrem com o fenótipo nulo nulo, não há antitripsina anormal produzida, que é excretada com dificuldade a partir de células de síntese. Nukiwa et al. (1987) identificaram uma forma nula de alfa-1-antitripsina, resultante de uma mudança de enquadramento causando um codão de paragem a ser formado aproximadamente de 44% a partir do terminal N da proteína precursora (Nulo (granito cai); 107040,0020 ). Embora a base molecular da antitripsina era muito diferente do que no haplótipo Z, as conseqüências fenotípicas foram semelhantes:. Deficiência grave associada a alto risco de enfisema Bamforth e Kalsheker (1988) discutiu um alelo nulo Pi raro que em homozigose leva a enfisema pulmonar em uma idade precoce. Em três famílias, todos os indivíduos afetados apresentaram na primeira infância com infecções pulmonares recorrentes e chiado, presumivelmente relacionados ao tabagismo passivo. Mesmo que não houve AAT detectável, sem deleção parcial ou completa do gene pode ser identificado. Seixas et al. (2002) relataram dois alelos nulos do gene PI em doentes portugueses com enfisema. Estes alelos foram associados com a total ausência de proteína de circulação, como indicado pela ausência da focagem isoeléctrica padrões de bandas. Um dos alelos, designado Q0 (Ourém), era idêntico ao Q0 (Mattawa) sobre uma base normal M3 ( 107400,0022 ). O segundo alelo, Q0 (Porto), teve uma nova mutação que restringiu transcrições fagócitos mononucleares para espécies de mRNA resultante da junção direta do exon IA para exon II. A ausência desta alternativa splicing normal no fígado, onde PI é principalmente sintetizada, forneceu a base para os efeitos patogénicos deste mutação. Pittsburgh PI O PI Pittsburgh alelo (M358R; 107400,0026 ), que ocorre no centro activo de AAT, é um exemplo de uma mutação que conduz a função alterada do produto do gene. AAT torna-se um potente inibidor da trombina e fator XI ao invés de elastase e resulta em uma alteração da coagulação ( Lewis et al, 1978. ; , 1983 Owen et al. ). SERPINA1 Haplotypes Associated com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica O gene candidato mais reconhecido na DPOC (ver 606,963 ) é SERPINA1, embora tenha sido sugerido que SERPINA3 ( 107280 ) pode também desempenhar um papel. Chappell et al. (2006) identificou 15 polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) marcas de haplótipos de alta densidade mapas SNP dos dois genes e avaliados esses SNPs no maior estudo genético de caso-controle da DPOC realizados para esse tempo. Para SERPINA1 6 haplótipos recentemente identificados com uma espinha dorsal comum de cinco SNPs foram encontrados para aumentar o risco de doença por 6 - a 50 vezes, o mais elevado risco de DPOC que tinha sido relatado. Em contraste, não foram identificadas associações haplótipos para SERPINA3. Comentários de Cristal (1990) fez uma revisão abrangente da relação entre a deficiência de AAT patogênico e enfisema e doença hepática, incluindo uma lista detalhada das diversas mutações que foram identificados e uma discussão sobre a possibilidades para terapia.

Modelo Animal

O (pa) (pálido 604.310 ) rato desenvolve enfisema tarde na vida. Martorana et al. (1993) demonstraram que ratinhos pálidos ter níveis de soro de alfa-1-antitripsina associados com deficiência grave em elastase sérica capacidade inibidora acentuadamente reduzida. No entanto, elas têm níveis normais de mRNA de alfa-1-antitripsina no fígado. Green et al. (2003) mostraram que as mutações (nco) 'necróticas' Drosophila pode imitar a deficiência de alfa-1-antitripsina. Eles identificaram duas mutações nec homólogas a uma mutação pontual antitrombina que é responsável pela trombose neonatal. Moscas transgénicas que transportam uma substituição de aminoácido equivalente à encontrada em Siiyama antitripsina variante ( 107400,0039 ) não conseguiu complementar mutações ne-nulo e demonstrou uma inactivação dependentes de temperatura dominantes do alelo de tipo selvagem, ne. Green et al. (2003) concluiu que o sistema de Drosophila, ne pode ser usado como um sistema poderoso para estudar serpina polimerização in vivo.

História

Eriksson (1989) fez um relato histórico interessante, incluindo o pedigree de sua primeira família ( Eriksson, 1965 ). Vários relatórios ( Bell e Carroll, 1973 ; . Kuhlenschmidt et al, 1974 ; Eriksson e Larsson, 1975 ) havia sugerido que o defeito pode estar em uma sialiltransferase e que a deficiência de antitripsina no sangue é o resultado de uma diminuição na secreção de hepatócitos, o aumento da eliminação da proteína undersialated, ou ambos. É difícil ver como isso poderia causar herança ou codominantes conta para os diferentes tipos que parecem ser os produtos de pelo menos 30 alelos diferentes, a menos que uma substituição de aminoácido interfere com sialidation.

Veja também:

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