Alfa Sinucleina

Alfa-sinucleína foi a primeiro gene identificado como causador da mútação que acarreta Mal de Parkinson. É uma fosfoproteína pré-sináptica muito conservada e abundante, que se apresenta como o principal constituinte dos corpos de Lewy, e consistia numa substituição entre uma alanina e uma treonina.MutaçãoA mutação neste local e em mais dois outros pontos A53T, A30P e E46K, causa uma rara autossômica e dominante variante da doença de Parkinson. A mutação na A30P causa um tipo de Parkinson indistinguível da DP esporádica. No caso da mutação em A53T podem ocorrer fenómenos não habituais na DP como o aparecimento prematuro,menos de 45 anos, mioclono e disfunção autonómica mais severa. A mutação em E46K causa parkinsonismo, demência e alucinações.Observações clínicasPacientes que comportem uma duplicação gênica têm um fenotipo menos severo e apresentam-se com um aparecimento menos precoce da maleita que os que apresentam triplicação genica. Isto sugere que o nível de expressão da α-sinucleina está directamente ligado a um aumento da doença de Parkinson. Do mesmo modo o polimorfismo do promotor da α-sinucleina está associado com um aumento do risco de DP. A presença de grandes quantidades de α-sinucleina nos corpos de Lewy, também é notada.Recentemente em estudos com murganhos manipulados para a ausência de α-sinucleina mostraram resistência ao MPTP, permitindo concluir-se que no parkinsonismo induzido por MPTP a α-sinucleina tem um papel chave na acção desta toxina.Esta fosfoproteina encontra-se habitualmente sob um aspecto alongado e pouco estruturado em solução, mas que se agrega em filamentos insolúveis que são hiperfosforilados e ubiquitinados, como por exemplo ocorre ao nível dos corpos de Lewy, sendo provável que esta agregação conduza à morte celular.