Adrenoleucodistrofia

Adrenoleucodistrofia

A adrenoleucodistrofia, também conhecida pelo acrônimo ALD, é uma doença genética rara, incluída no grupo dasleucodistrofias, e que afeta o cromossomo X, sendo uma herança ligada ao sexo de caráter recessivo transmitida pormulheres portadoras e que afeta fundamentalmente homens.O filme Lorenzo's Oil ("O óleo de Lorenzo") trata da manifestação da doença e da busca pela cura por parte dos pais de Lorenzo Odone, menino portador de ALD, sendo baseado em fatos reais.Como ocorreNa ALD, a atividade anormal dos peroxissomos leva a um acúmulo excessivo deácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML) constituídos de 24 ou 26 átomos de carbono em tecidos corporais, sobretudo no cérebro e nas glândulas adrenais. A conseqüência desse acúmulo é a destruição da bainha de mielina, o revestimento dos axônios das células nervosas, afetando, assim, a transmissão de impulsos nervosos.O gene defeituoso que ocasiona a doença está localizado no lócus Xq-28 do cromossomo X. Tal gene é responsável pela codificação de uma enzima denominada ligase acil CoA gordurosa, que é encontrada na membrana dos peroxissomos e está relacionada ao transporte de ácidos graxos para o interior dessa estrutura celular. Como o gene defeituoso ocasiona uma mutação nessa enzima, os AGCML ficam impedidos de penetrar nos peroxissomos e se acumulam no interior celular. Os mecanismos precisos através dos quais os AGCML ocasionam a destruição da bainha de mielina ainda são desconhecidos.A incidência de ALD é de cerca de 1 para cada 10.000 indivíduos. As possibilidades de descendência a partir de uma mulher portadora da ALD são[1]:25% de chances de nascer um filho normal;25% de chances de nascer um filho afetado;25% de chances de nascer uma filha normal;25% de chances de nascer uma filha portadora heterozigota.As chances de descendência para um homem afetado, por sua vez, são:Se tiver filhas, serão todas portadoras do gene, porém normais;Se tiver filhos, serão todos normais;Formas básicas da doençaNeonatalManifesta-se nos primeiros meses de vida. Os genes anormais que causam a forma neonatal da ALD não estão localizados no cromossomo X, o que significa que pode afetar tanto meninos quanto meninas.Período de sobrevida: 5 anos.Sintomas: Retardo; disfunção adrenal; deterioração neurológica; degeneração retinal; convulsões; hipertrofia do fígado; anomalias faciais; músculos fracos.Clássica ou infantilForma mais grave da ALD, desenvolvida por cerca de 35% dos portadores da doença. Manifesta-se no período de 4 a 10 anos de idade.Período de sobrevida: 10 anos.Sintomas: Problemas de percepção; disfunção adrenal; perda da memória, da visão, da audição, da fala; deficiência de movimentos de marcha; demência grave.Adulta (AMN)Forma mais leve que a clássica. Manifesta-se no início da adolescência ou no início da idade adulta.Período de sobrevida: Décadas.Sintomas: Dificuldade de ambulação; disfunção adrenal; impotência; incontinência urinária; deterioração neurológica.ALD em mulheresEmbora a doença se manifeste principalmente em homens, mulheres portadoras também podem desenvolver uma forma leve da ALD, com sintomas como ataxia e fraqueza ou paralisação dos membros inferiores.Cura e tratamentoNão existe terapia definitiva para a ALD até o momento. No seu tratamento, alimentos ricos em AGCML, como espinafre,queijo e carne vermelha, devem ser restringidos na dieta. Segundo estudos, a dieta baseada no “azeite ou óleo de Lorenzo” tem obtido êxito, especialmente quando administrada antes da aparição dos sintomas. O “óleo de Lorenzo” é uma composição obtida através da mistura de ácido erúcico e ácido oléico. O tratamento da disfunção adrenal, através da administração de hormônios, por exemplo, e os transplantes de medula também são outros tipos de medidas adotadas no tratamento da ALD.

Adrenoleucodistrofia; ALD

adrenomieloneuropatia; AMN  SIEMERLING doença de Creutzfeldt-  BRONZE Schilder DOENÇA  Leucodistrofia melanodermas

Descrição

Adrenoleucodistrofia é uma desordem X-linked que é secundário para uma mutação no gene ABCD1 e resulta em o defeito aparente em beta-oxidação peroxissomal ea acumulação dos ácidos saturados de cadeia muito longa gordos (VLCFA) em todos os tecidos do corpo. As manifestações da doença ocorrem principalmente no córtex adrenal, a mielina do sistema nervoso central, e as células de Leydig dos testículos. ABCD1 é uma ATPase da proteína de ligação da cassete na mesma categoria de proteínas transportadoras tais como o CFTR e proteínas MDR.Identificação de X-ALD como uma doença de armazenamento de lípidos, como um defeito na capacidade para degradar VLCFAs, e sua caracterização como uma desordem peroxissomal foi avaliado pelo Moser (1997) . Moser et ai. (2005) apresentou uma revisão clínica de ALD.

Características Clínicas

Adrenoleucodistrofia pode apresentar uma variedade de idades e com diferentes manifestações, dependendo da presença e tipo de achados neurológicos. Moser et al. (2000) afirmou que há 7 fenótipos que incluem a forma cerebral infantil, adrenomieloneuropatia (AMN), adulto cerebral, insuficiência adrenal adolescente sem doença neurológica, assintomáticos e heterozigotos. A apresentação clínica pode variar dentro da mesma família. Um macho pode ter a forma infantil da doença e seu irmão pode ter a forma adulta. É evidente que nem a mutação genética, nem o nível de anormalidade bioquímica prevê a apresentação fenotípica. Davis et al. (1979) observaram uma família com 4 casos de adrenoleucodistrofia e 1 da adrenomieloneuropatia, sugerindo a identidade fundamental dos 2 desordens. O paciente com adrenomieloneuropatia estava bem até a idade de 21 anos, quando ele desenvolveu paraparesia espástica. Em seguida, ele foi pai de 2 filhas e um filho natimorto. Ele tinha 41 anos de idade na época do estudo e não apresentaram manifestações clínicas de insuficiência adrenal. Um irmão de sua paraparesia desenvolvido com a idade de 13 e evoluiu para óbito aos 19 anos. Um sobrinho ficou doente aos 4 anos e morreu aos 7 anos. A necropsia revelou adrenais atróficas, embora sem sinais clínicos de insuficiência adrenal foram observados. O'Neill et al. (1982) estudou uma tribo em que 14 membros foram afetados com uma combinação variável de manifestações neurológicas e adrenal. A anormalidade foi identificado por aumento do teor de C (26:0) de ácido gordo (ácido hexacosanóico) em fibroblastos de pele em cultura e anormais C26/C22 rácios de ácidos gordos. As razões últimas não foram proporcionais à gravidade da duração da doença, ou o caráter da síndrome neurológica. Na família relatado por O'Neill et al. ( 1980 , 1982 ), clinicamente aparente doença de Addison, sem comprometimento neurológico era a expressão de adrenoleucodistrofia no sexo masculino, e paraplegia espástica e distúrbios do esfíncter ocorreu em mulheres portadoras. Berg et al. (1989) descreveu características fenotípicas de um membro-362 parentes que mede 6 gerações. Eles observaram agrupamento de fenótipos dentro sibships individuais do pedigree. Willems et al. (1990) mostraram que os pacientes com ALD e AMN na árvore genealógica mesmo tinha haplótipos idênticos, demonstrando que não são causadas por mutações diferentes alélicas. Holmberg et ai. (1991) descreveram uma família notável na Suécia, em que não havia doença de Addison em um menino 13-year-old, adrenomieloneuropatia em um homem de 58 anos de idade, e paraparesia espástica ea neuropatia periférica em pelo menos 3 mulheres heterozigotas, incluindo os 85 anos, mãe do homem com AMN. Sobue et al. (1994) descreveu considerável heterogeneidade fenotípica entre 2 comprovadas gêmeos monozigóticos, que tinham ambos myeloneuropathy. Desmielinização extensa no cérebro só foi destaque no gêmeo mais velho, enquanto insuficiência adrenal foi o destaque da mais jovem dupla. Eles sugeriram que fatores não genéticos foram os principais determinantes da variação fenotípica do gene adrenoleucodistrofia. Korenke et al.(1996) e Di Rocco et al. (2001) também relataram pares de gêmeos idênticos do sexo masculino com diferentes expressões clínicas da ALD. Wilichowski et al. (1998) não encontraram nenhuma diferença no DNA mitocondrial nos gêmeos relatados por Korenke et al. (1996) . Di Rocco et al. (2001) afirmou que os fenótipos adrenoleucodistrofia discordantes em 3 pares de gêmeos monozigóticos indica que genes modificadores não estavam envolvidos na determinação da ocorrência de degeneração do SNC. Eles sugeriram que a identificação de fatores ambientais podem ser importantes para a efetiva prevenção da degeneração do SNC nesta desordem.Através de testes neuropsicológicos, Cox et al. (2006) encontrou a função cognitiva normal em 48 de 52 meninos neurologicamente assintomáticos com ALD (idade média, 6,7 anos). Todos os pacientes tinham estudos normais do cérebro de MRI. No entanto, houve uma correlação negativa entre idade e percepção visual, bem como habilidades de idade, viso-motoras. Cox et al. (2006) concluiu que um subgrupo de pacientes com a forma infantil de ALD têm neurodesenvolvimento normal, apesar de um defeito inerente ao gene ABCD1. Adrenoleucodistrofia Cerebral Infância A apresentação clássica da infância ALD cerebral foi analisado em grandes séries diversas ( Schaumburg et al., 1975 ; Aubourg et al, 1982. ). Esta é a forma da doença que foi originalmente descrita por Siemerling ea doença de Creutzfeldt (1923) e, até que fosse possível fazer o diagnóstico bioquímico, era a única forma da doença reconhecido como adrenoleucodistrofia. É uma condição rapidamente progressiva desmielinizante que afecta a substância branca cerebral. É, por definição, limitada aos meninos que desenvolvem comprometimento cerebral antes da idade de 10 anos. Os meninos são normais no nascimento e ter um desenvolvimento normal. A idade média de início é de aproximadamente 7 anos. A doença geralmente manifesta-se cedo com as manifestações comportamentais, incluindo a desatenção, hiperatividade e labilidade emocional. Muitas vezes se torna aparente através de dificuldades escolares. Ela progride de sintomas visuais, dificuldades de processamento auditivo e incoordenação motora. Uma vez que as manifestações neurológicas aparecem, a progressão da doença é rápida e tragicamente a criança é muitas vezes em estado vegetativo em 1 a 2 anos. A ressonância magnética é frequentemente o primeiro estudo de diagnóstico e mostra um padrão característico de envolvimento simétrico do branco posterior parietooccipital matéria em 85% dos pacientes, o envolvimento frontal em 10%, e um padrão de assimetria no descanso. Adulto / adrenomieloneuropatia Budka et al. (1976) relataram um caso eles interpretaram como uma variante do adulto de adrenoleucodistrofia. Na época, um geneticista poderia aumentar a possibilidade desta forma de ser a consequência de uma mutação alélica, mas a variabilidade fenotípica dentro de famílias tenha sido posteriormente demonstrado. O quadro neurológico foi dominada por paraplegia espástica. Clínica e patológica, a ausência de comprometimento cerebral difusa foi notável. A desordem endocrinológica foi a característica particularmente notável. Griffin et al. (1977) e Schaumburg et al. (1977) descreveram uma variante que chamaram adrenomieloneuropatia. Hipogonadismo estava presente em todos os casos adequadamente estudados. Insuficiência adrenal começou na infância e paraparesia espástica progressiva na terceira década.Características neurológicas incluídas neuropatia periférica, impotência e distúrbios do esfíncter. O'Neill et al.(1985) encontraram características bioquímicas de ALD em 2 irmãos com paraplegia espástica de início na idade de 40 e 50 anos. Um estudo mais aprofundado da família revelou 2 sobrinhos que também foram afetadas, bem como portadores assintomáticos em um padrão X-linked típico pedigree. Nenhum deles tinha sintomas de insuficiência adrenal. Cotrufo et al. (1987) relataram os casos notáveis ​​de um tio e sobrinho, que foram completamente assintomática em idades de 25 e 10, respectivamente, mas que apresentaram níveis de ácidos graxos de cadeia muito longa no plasma consistentes com o estado hemizygote ALD. Ambos foram encontrados para ter insuficiência adrenocortical como evidenciado pela libertação de ACTH compensatória elevada. Uyama et al.(1993) descreveu um homem que teve início presenile (aos 51 anos) da forma cerebral da ALD. A primeira manifestação foi a dificuldade em recordar onde tinha colocado as coisas. Pouco tempo depois, ele teve problemas de máquinas agrícolas e dificuldade operacional desenvolvido gradualmente ver claramente e escrever em velocidades normais. Ele poderia vestir-se, mas muitas vezes colocar roupas no para trás ou de dentro para fora. Ele mais tarde desenvolveu síndrome de Balint e demência. (Síndrome de Balint é um distúrbio adquirido visuospatial caracterizada por paralisia psíquica de fixação visual, ataxia óptica e perturbação da atenção visual com visão relativamente intacta ( Hecaen e De Ajuriaguerra, 1954 ).) MRI demonstrou lesões desmielinizantes na questão bilateral parietooccipital posterior branco envolvendo o esplênio do corpo caloso. A paciente não conseguia mover os olhos no comando ou acompanhar um objeto em movimento. Ele tinha dificuldade em manter a fixação central.Óptica ataxia também foi mostrado por erros freqüentes quando ele tentou agarrar um objeto em que ele estava procurando. O paciente estava de cama por 54 anos e morreu aos 55 anos. Testes de função adrenal rendeu resultados normais. Proporções de C26: 0 e C22: 0 no plasma e nas membranas de eritrócitos estabelecido o diagnóstico de ALD no probando e demonstraram que a mãe era um heterozigoto. Van Geel et al. (2001)estudaram a evolução da doença em adultos. Eles estudaram 129 homens retrospectivamente, com um período de seguimento médio de 10,1 + / - 5,0 anos. Entre 32 pacientes neurologicamente assintomáticos, 16 (50%) desenvolveram algum comprometimento neurológico. Entre os 68 homens com AMN sem o envolvimento cerebral, 13 (19%) desenvolveram clinicamente aparente desmielinização cerebral. Houve um elevado risco para pacientes adultos neurologicamente assintomáticos para desenvolver os défices neurológicos e para pacientes AMN para desenvolver desmielinização cerebral. Isto teve implicações para a classificação fenótipo, busca de fatores modificadores, eo desenvolvimento e avaliação de novas terapias. Eichler et al. (2007) Comentários exames cerebrais de ressonância magnética de série de 56 pacientes adultos com anormalidades na substância ALD e branco. Quarenta e dois (75%) destes pacientes tinha corticoespinhal envolvimento do trato, e 21 (50%) do 42 mostraram progressão da lesão ao longo de um 3-5-ano período. A progressão da doença foi mais lento em comparação com adultos que anteriormente observado em crianças afetadas. Apenas 3 pacientes adultos mostraram lesões isoladas no joelho ou no esplênio, todos que se desenvolveu na infância ou adolescência. Os achados sugerem que a desmielinização inflamatória progressiva pode ocorrer juntamente com o axonopatia conhecido da idade adulta. Eichler et al. (2007) sugeriu que a vulnerabilidade de feixes de fibras específicas em mudanças ALD com a idade. insuficiência adrenal doença de Addison em jovens do sexo masculino deve levar à consideração de ALD como a anormalidade subjacente. Veja também Sadeghi-Nejad e Sênior (1990) . Laureti et al.(1996) realizada análise bioquímica de ácidos graxos de cadeia muito longa em 14 pacientes do sexo masculino, com idade variando entre 12-45 anos ao diagnóstico) previamente diagnosticados como tendo insuficiência adrenocortical primária idiopática. Em 5 dos 14 pacientes, os níveis elevados de ácidos gordos de cadeia muito longa (VLCFA) foram encontrados no plasma; nenhum tinha anticorpos adrenocorticais. Por testes eletrofisiológicos e ressonância magnética, foi determinado que o 2 tinha ALD cerebral, 1 com adrenomieloneuropatia com envolvimento cerebral, e 2 tiveram AMN pré-clínica. Desde a insuficiência adrenal pode longo preceder manifestações neurológicas e, talvez, pode ocorrer isoladamente, o cuidado deve ser exercido em a interpretação isolada doença de Addison ligada ao X como uma entidade separada. Claro, a autópsia confirmou-hipoplasia adrenal ( 300200 ) é uma entidade bem estabelecida. A síndrome acalasia-adisonóideo (231.550 ), que parece ser autossômica recessiva, é outro exemplo de combinação adrenal e neurológico envolvimento (autônomo). A síndrome postperfusion é um evento raro após cirurgia de coração aberto com circulação extracorpórea. Ela está associada com uma idade jovem no momento da cirurgia (menos de 1 ano) e bypass com duração superior a 60 minutos. Luciani et al. (1997) observaram a síndrome em um homem de 18 anos que foram submetidos ao reparo de patch transpulmonar de um defeito do septo ventricular com circulação extracorpórea por 50 minutos. No pré-operatório, a paciente apresentou uma alteração da marcha ligeira e pouco notáveis ​​EEG e de laboratório. Doze horas após a cirurgia, ele desenvolveu hipotensão e colapso circulatório. Esta foi tratada com sucesso, mas 10 dias após a alta da paciente foi internado com achados sugestivos de doença de Addison. Ele mostrou um distúrbio piora da marcha, com ataxia e anormalidades EEG. O diagnóstico de adrenoleucodistrofia foi suportada por ressonância magnética da cabeça e confirmado por níveis plasmáticos elevados de cadeia muito longa ácidos gordos saturados. Assim, Luciani et al. (1997) concluiu que este era um caso de crise Addisonian precipitada por cirurgia em um paciente com a AMD não reconhecida anteriormente.Heterozigoto Mulheres que são portadoras, para a doença pode se desenvolver paraparesia espástica com dificuldades intestinais e da bexiga. Isto parece ser parcialmente uma função da idade. Heffungs et al. (1980)observou a esclerose cerebral e doença de Addison em uma previamente saudável irmã de 14 anos de um menino afetado. Eles sugeriram que este era o primeiro exemplo documentado da adrenoleucodistrofia em um heterozigoto. Vários outros exemplos incomuns foram publicados. Veja também O'Neill et al. (1982) . O paciente relatado por Noetzel et al. (1987) ilustra ainda mais a ocorrência de uma síndrome de medula espinal em crónica nonprogressive heterozigotas para ALD. Hershkovitz et al. (2002) relataram uma menina de 8,5 anos de idade que se apresentou com o desempenho escolar em declínio e desmielinização difusa da substância branca frontal. Ela era conhecida por estar em risco de heterozigosidade por 2 tios maternos tinha ALD. Os níveis de ácidos gordos de cadeia muito longa foram elevados. A análise do DNA do paciente ea sua mãe mostrou uma inserção citosina no codão 515 (515insC) do gene ABCD1, resultando em um frameshift após aminoácido 171 (tirosina). Estudos imunocitoquímicos mostraram que a reactividade ALDP faltava em 99% dos fibroblastos analisados. A análise citogenética mostrou uma eliminação em Xq27.2-qter. Ambos os pais eram normais. Ela foi submetida a transplante de medula óssea de uma irmã normal e em 18 meses ficou estável. Hershkovitz et al. (2002)recomendaram que estudos citogenéticos ser realizada no 1% de heterozigotos que mostram evidência de envolvimento cerebral. Jung et al. (2007) relataram 2 mulheres não relacionados com mutações em heterozigose no gene ABCD1. O primeiro paciente foi diagnosticado na idade de 8 anos com transtorno maníaco-hebefrênica e episódios psicóticos subseqüentes. Ela tinha paraparesia espástica aos 25 anos e desenvolveu déficits cognitivos, sinais cerebelares, e mais grave paraparesia espástica aos 45 anos. Ela morreu de pneumonia aos 52 anos. Seu irmão teve doença de Addison, aos 47 anos, e mais tarde desenvolveu paraparesia espástica e polineuropatia. O segundo paciente desenvolveu incapacidade de executar com a idade de 35 anos, 1 ano depois que seu filho morreu de ALD. Ela estava em cadeira de rodas por 48 anos. Mais tarde funcionalidades incluídas perda visual bilateral e polineuropatia leve. Ela era cognitivamente intactos. Outros - Espinocerebelares Kobayashi et al. (1986)descreveram 2 machos adultos primos de primeiro grau com degeneração espinocerebelar manifestada por membros progressiva e ataxia truncal, fala arrastada, e espasticidade dos membros. As varreduras do cérebro CT mostrou atrofia da ponte e cerebelo. Os ácidos gordos de cadeia muito longa foram elevados no plasma e nas membranas dos glóbulos vermelhos dos pacientes afectados e foram aumentados para níveis intermédios das portadoras.

Características bioquímicas

Uma observação importante foi que de Igarashi et al. (1976) . Eles descobriram que os ésteres de colesterol no cérebro e glândulas supra-renais de estes pacientes tinham uma proporção invulgarmente elevada de ácidos gordos com um comprimento de cadeia de 24-30 átomos de carbono, em vez do que o comprimento usual de menos do que 20. Isto pode interferir com a formação de mielina no SNC e esteroidogênese na supra-renal. estudos bioquímicos da matéria branca cerebral mostraram aumento da quantidade de saturados de cadeia longa de ácidos gordos em ésteres de colesterol. ALD é caracterizada pela acumulação de ácidos gordos saturados não ramificados com um comprimento de cadeia de 24 a 30 átomos de carbono, particularmente hexacosanoato (C26), nos ésteres de colesterol de matéria branca do cérebro e no córtex adrenal e em certas esfingolípidos do cérebro. Acumulação também ocorre em fibroblastos de plasma de cultura de pele e este facto pode ser utilizado para o diagnóstico (incluindo o diagnóstico pré-natal) e para o estudo dos mecanismos básicos da doença ( Moser et ai., 1980 ).Afigura-se que o defeito é no catabolismo das os muito longos ácidos graxos de cadeia (ver 603314 ) próprios. Um paralelo a Refsum doença ( 266,500 ), em que um ácido gordo de origem dietética acumula por causa da deficiência de uma enzima para o seu catabolismo é sugerido pela constatação de que as que se acumulam ácidos gordos de cadeia longa são, pelo menos em parte, de origem exógena ( Moser , 1980 ). Este achado e analogia sugerem que a modificação da dieta pode ser benéfico na ALD. Moser et ai. (1981) investigaram um possível defeito em um sistema de beta-oxidação peroxissomais. O trabalho de Hashmi et al. (1986) e de Singh et al. (1988) sugeriram que o defeito de base em X-linked ALD é deficiente actividade de lignoceroyl-CoA-ligase. Singh et al. (1988) e Lazo et al. (1988) apresentaram dados que demonstram que a acumulação de ácidos gordos de cadeia muito longa em ALD é o resultado de actividade deficiente peroxissomal ligase lignoceroyl-CoA. Que tinha anteriormente sido pensado que a ligase mesmo foi responsável pela activação de C16: 0 (ácido palmítico) e C24: 0 (ácido lignocérico).Mais tarde dados indicaram que eles são enzimas distintas. Wanders et al. ( 1987 , 1988 ) tinha interpretado os seus resultados como indicativos de que o defeito de base em X-linked ALD reside no peroxissomal muito longa cadeia de sintetase acil-CoA gordo. Esta enzima está presente não só em peroxissomas, mas também em microssomas. A identificação do defeito genético e proteína anormalidade no ALD resultou, no entanto, em diferentes conclusões. O defeito não está em uma enzima, mas em uma proteína, ABCD1, que tem um papel na peroxissomal beta-oxidação. Tem sido sugerido que a proteína tem um papel no transporte. beta-oxidação de ácidos gordos ocorre através de uma via dependente de carnitina nas mitocôndrias e uma via independente-carnitina nos peroxissomas.Em culturas de células e tecidos do mouse, McGuinness et al. (2003) mostraram que o transportador de proteína ALDP pode facilitar uma interacção entre peroxissomas e mitocôndrias, o que é perturbado de X-linked ALD.Stradomska e Tylki-Szymanska (2001) descreveram os resultados de medição de soro de cadeia longa muito concentrações de ácidos gordos em 59 fêmeas de várias idades com risco elevado do estado de portador de ALD.Nos portadores do sexo feminino entre 22 a 50 anos, eles encontraram concentrações séricas VLCFA em uma característica gama de heterozigotos; níveis VLCFA foram normais em mulheres portadoras de 55 a 64 anos. Em mulheres com idades entre 37 a 50 anos em quem repetir os estudos de concentrações VLCFA foram realizadas após 5 anos, uma redução na VLCFA foi observada. Stradomska e Tylki-Szymanska (2001) sugeriram que o ponto de resultados a uma redução das concentrações séricas VLCFA como X- ALD heterozigotos idade.

Fanconi et al. (1963) sugeriu ligada ao X herança recessiva de uma síndrome de doença de Addison e esclerose cerebral. Todos os casos tinha sido masculina, e em muitos casos, um irmão e / ou um tio materno do probando foi igualmente afectados. Usando o conteúdo de ácidos gordos C26 em cultura de fibroblastos, Migeon et al. (1981)demonstraram dois tipos de clones em heterozigotos, corroborando X-ligação e demonstrando lyonization do locus ALD. A presença de mais do que os clones de tipo selvagem mutante em culturas da maioria dos heterozigotos sugeriu uma vantagem proliferativa das células mutantes. Esta vantagem parece existir in vivo também porque a maioria dos heterozigotos mostraram aumento dos níveis de ácidos gordos no plasma e, em 1 família, as mulheres heterozigotas para ambos ALD e G6PD mostrou um excesso de glóbulos G6PD do tipo A (em vez de B), o qual foi em engate com o gene mutante. (Em Lesch-Nyhan ( 308,000 ), é o tipo selvagem precursores de células vermelhas que gozam de uma vantagem selectiva de modo que nos heterozigotos os níveis de HPRT em células vermelhas são normais.) Utilizando a sonda M27-beta, Watkiss et al. (1993) não encontraram nenhuma evidência para inativação distorcida X-em 12 mulheres portadoras de ALD. A sonda de M27-beta detecta lócus DXS225, que contém uma sequência VNTR altamente polimórficos. Além disso, o locus contém sítios MspI que são metilados no cromossoma X activo mas não metilados no cromossoma X inactivo. Como esses sites são vulneráveis ​​a digestão pelo HpaII isoesquisômero apenas quando eles são não metilado, ou seja, quando mentem no cromossomo X inativo, beta-M27 pode ser usado para diferenciar entre os cromossomos X ativos e inativos. Nos 5 famílias, eles observaram 3 heterozigotos manifestando que apresentaram a um neurologista, independentemente da doença em homens afetados na família. Apenas um dos transportadores 3 manifestando mostrou inclinação, mas 2 de 9 transportadoras nonmanifesting fez também. Maestri e Beaty (1992) examinaram as implicações de um modelo de 2-locus para explicar heterogeneidade na ALD, isto é, a ocorrência de forma a infância grave (ALD ) e da forma mais branda na idade adulta (AMN) na mesma família, ou mesmo a sibship mesmo. Eles consideraram 2 modelos.Sob um modelo dominante epistática, um alelo M único, com um lugar geométrico modificador autossómica melhora os efeitos mais graves do alelo doença, levando assim à fenótipo mais suave AMN; apenas machos com genótipo milímetros teria ALD. Sob um modelo recessivo epistática, 2 cópias do alelo M seria necessário ter o fenótipo mais suave AMN. Maestri e Beaty (1992) mostrou que o risco de recorrência para um segundo macho afectado dependia da frequência do alelo de protecção neste locus modificador . Sugeriram amostragem discordantes pares de irmãos afetados como uma estratégia para a detecção de ligação entre um marcador de DNA polimórfico e um gene modificador possível.

Mapeamento

Ligação estreita de ALD e G6PD foi indicado pela ausência de recombinação em 18 oportunidades. Isto significa que o locus ALD é no segmento terminal do braço longo do X, isto é, Xq28. Que o locus não está intimamente ligada à Xg tinha sido mostrado por Spira et ai. (1971) . Feche a ligação DXS52 (máximo lod score = 4,17 na teta = 0,0) foi encontrado por van Oost et al. (1987) . ligação estreita de ALD para o aglomerado de genes Colorblindness é indicado pelo aumento da frequência de daltonismo em machos e afectadas pela demonstração de deleção de genes de pigmento de cone com o uso de sondas de DNA ( Aubourg et al., 1988 ). Aubourg et al. (1988) estudou os vermelhos e verdes genes pigmentos visuais em 8 famílias com ALD e demonstrou freqüentes mudanças estruturais, incluindo deleções e recombinações intragênicos. Sack et al. (1989) encontraram aumento da frequência de visão de cores anormais em homens com adrenomieloneuropatia e apontou para estes resultados como suportar ligação muito próxima da ALD e os loci daltonismo, dando assim a oportunidade de defeitos genéticos contíguos.Aubourg et al. (1990) relataram estudos sobre um grande número de pacientes com ALD. Não foi encontrada deleção com sondas que estão 3-principal dos genes de pigmentação verde. Um dos 8 pacientes previamente relatados ALD tinha uma deleção de comprimento 5-prime do gene pigmento vermelho, uma deleção causando monocromacia cone azul. Este achado ea descoberta anterior de uma frequência de 45% de defeitos de cor fenotípicas visão em pacientes com AMN sugerido para Aubourg et al. (1990) que o gene ALD / AMN pode estar 5-primordial para o gene do pigmento vermelho e que as freqüentes anomalias fenotípicas visão de cores devem sua origem ao DNA excluído que inclui genes reguladores de visão de cores. Em estudos de um paciente que também tinha ALD monocromacia cone azul, Feil et al. (1991) caracteriza-se um rearranjo cromossômico complexo na banda Xq28. Duas ilhas de CpG foram mapeados, aos 46 e 115 kb a montante dos genes pigmento visual, um ou o outro dos quais pode marcar a localização do gene ALD. Sack et al. (1993) proporcionou uma análise molecular do rearranjo cromossómico em parentes 'O' relatado por Aubourg et al. (1988) . Alpern et al. (1993) caracterizou o defeito fisiológico na visão de cores. O DNA de um macho hemizigótico mostrou tamanhos de restrição alterado fragmento compatíveis com uma deleção que se estende desde a extremidade 5-principal do aglomerado de genes de cor pigmento. A mudança de DNA tinha removido o gene do pigmento vermelho e justapostas uma sequência de ADN 15-kb para o gene do pigmento remanescente. Sack et al. (1993) demonstraram ligação com o gene ALD, localizado centromérica para o agrupamento de genes de cor pigmento; máximo LOD = 3,19 em teta = 0,0. No teste fisiológico, Alpern et al. (1993) descobriu que a correspondência de cor interpretada como indicando a presença de um pigmento rudimentar anormal visual. Eles sugerem que esta poderá reflectir a presença de um visual regulação pigmento proteína recombinante ou alterados de genes de pigmento residuais devido à mudança de ADN:. Deleção do gene de pigmento de onda longa e sequências reorganizados 5-primordial para o agrupamento de genes de pigmento Em várias grandes famílias com ALD, Oost van et al. (1991) estendeu o vínculo de ALD a DXS52 e chegou a um escore LOD máximo de 22,5 a 1 cm. Eles também encontraram ligação estreita de ALD a F8C e mostrou que tanto ALD e F8C são distal para DXS52. N rearranjo estrutural importante em Xqter foi observado, em particular, não houve alterações nos genes de visão a cores. A ocorrência de vários casos nos quais ambos distrofia ALD e Emery-Dreifuss ( 310,300 ) foram pensados ​​para ser presente sugerido que estes loci estão intimamente situado ( Moser, 1987 ), no entanto, o diagnóstico de ALD não foi confirmada nestes pacientes, e em testes de pacientes adicionais com EMD, nenhum foi encontrado para ter ALD ( Moser, 1989 ).Usando sonda ST14 (DXS52), Boue et al. (1985) e Aubourg et al. (1987) encontrou um lod score total de suas famílias combinadas de 13,766 em theta = 0. Em uma análise de 59 famílias ALD, Sack e Morrell (1993) encontrou hibridização normal usando uma sonda situado a 30 kb centroméricas para os genes de pigmentos de cor. No entanto, usando uma sonda localizado a 100 kb mais centromérica, eles encontraram 2 supressões que se sobrepõem em 2 pacientes. Estudo adicional indicou que as extremidades telomérica do 2 deleções foram 8 kb de intervalo. Assim, a localização do gene ALD parecia ter sido definida como cerca de 150 kb centroméricas dos genes de pigmento de cor. Mosser et al. (1993) identificou o gene ALD por clonagem posicionai. Sarde et al. (1994)determinaram que o gene ALD é de 720 kb proximais aos genes R / GCP e outros genes situar-se entre os dois.Assim, a ocorrência de anormalidades da visão de cores em ALD não é secundária à localização.

Patogênese

Hoefnagel et al. (1962) descreveu os achados histológicos nas glândulas endócrinas, especialmente a hipófise e adrenal. Ropers et al. (1977) descreveu típicas alterações morfológicas em cultura de fibroblastos em microscopia de luz. As alterações, visto apenas 4 ou 5 dias após a subcultura, consistiu de expansão das células, que apareceu anormalmente grande. Lyonization foi demonstrada em culturas de fibroblastos da mãe. Ho et al. (1995) previu que os efeitos perturbadores da acumulação de cadeia muito longa de ácidos graxos saturados na estrutura da membrana celular e função pode explicar as manifestações neurológicas de pacientes de ALD. Especialmente o ácido 26-carbono, ácido hexacosanóico, está envolvido. Eles estudada a interacção de ácido hexacosanóico radiomarcada com membranas de modelo e de soro de albumina bovina por espectroscopia de RMN para comparar as propriedades do ácido hexacosonoic com os de típicos dietéticos de ácidos gordos. Dessorção de ácido hexacosanóico das membranas foi ordens de grandeza mais lenta que a de menor ácidos graxos de cadeia e ligação à albumina sérica foi ineficaz. Federico et al. (1988) adicionado à evidência de fatores autoimunes na patogênese da ALD pela descrição de um homem 53-year-old com desmielinização do SNC substância branca e evidência de uma desordem imunológica multissistêmica incluindo tireoidite auto-imune, os anticorpos antigástrica mucosa, e anticorpos musculares antismooth . O líquido cefalorraquidiano mostrou um aumento acentuado no índice de IgG e de várias bandas oligoclonais com um ponto isoeléctrico alcalina. Em uma revisão de material de autópsia de cérebros dos 9 casos de ALD, Eichler et ai. (2008) observaram lesões marcadas demyelinative na substância branca, com preservação da matéria branca subcortical. Um caso adicional de adrenomieloneuropatia puro não mostrou desmielinização da substância branca. As bordas da lesão foram as regiões de desmielinização activo com macrófagos contendo grânulos constituídos por inclusões lipídicas consistentes com detritos de mielina. Densos agregados perivasculares de macrófagos e linfócitos estavam mais próximos à lesão, mas macrófagos eram menos proeminentes dentro dos núcleos de lesões. Estes achados sugerem que os macrófagos desempenhado um papel fagocítica, mas não um papel na destruição da mielina activo. Outros estudos mostraram que as áreas de substância branca para além da borda activamente desmielinizante eram essencialmente desprovida de microglia devido à apoptose, enquanto que a densidade da microglia foi normal em tecido cerebral remoto normal. Injeção de lisofosfatidilcolino em cérebros de camundongos induziu apoptose microglial. Eichler et al. (2008) concluíram que a apoptose microglial resultante da acumulação de ácidos de cadeia longa muito-gordos pode ser uma alteração precoce na patogénese da ALD que ocorre antes de desmielinização, e que a perda da microglia os impede de proteger os oligodendrócitos e axónios. Hein et al. (2008) descobriram que os oligodendrócitos e astrócitos de ratos expostos a VLCFA em cultura morreram dentro de 24 horas, com o maior efeito sobre produtoras de mielina oligodendrócitos. VLCFA causada aumento do cálcio intracelular em oligodendrócitos, astrócitos, e neurónios.VLCFA também induziu a despolarização da permeabilidade mitocôndrias e promoveu da membrana mitocondrial interna. Hein et al. (2008) concluiu que VLCFAs são potentemente citotóxicos devido à disfunção mitocondrial e desregulamentação de cálcio. Fourcade et al. (2008) constataram que os fibroblastos XLD apresentaram diminuição de potencial mitocondrial e aumento da sensibilidade ao estresse oxidativo. In vitro, o alfa-tocoferol analógico Trolox foi capaz de reverter estes defeitos oxidativas, como medido por diminuição dos níveis de danos proteína lipoxidative.

Diagnóstico

Moser et ai. (1981) desenvolveram um método de plasma para a detecção de ácidos gordos de cadeia muito longa que fornecem para o diagnóstico de indivíduos afectados e ajudar na identificação transportador. Moser et ai.(1999) relataram os resultados de testes com este ensaio, o procedimento mais amplamente utilizado para o diagnóstico de X-ligados ALD e outros distúrbios peroxissomais, em 3.000 e 29.000 pacientes controles. VLCFA níveis são elevados ao nascimento, eo ensaio é altamente preciso em hemizigotos. Oitenta e cinco por cento de heterozigotos obrigatórios terá um nível elevado, mas um resultado normal não exclui estado de portador. Uma variedade de outros distúrbios peroxissomais, incluindo a síndrome de Zellweger e outros defeitos única enzima em beta-oxidação peroxissomal, também partilham uma elevação dos níveis de VLCFA, mas podem facilmente ser discernidas de ALD com a situação clínica. Moser e Moser (1999) proporcionou um discussão autorizada do diagnóstico pré-natal de X-ALD ligada. Eles concluíram que a medição dos níveis de VLCFA em amniócitos cultivadas e células de vilo corial (o procedimento mais utilizado) é fiável desde que se tenha o cuidado para minimizar o risco de resultados falso-negativos pelo desempenho das subculturas em mídia apropriada. O procedimento pode ser complementado por ensaios de oxidação VLCFA, e sob certas circunstâncias, ensaios imunocitoquímicos para a expressão de ALDP. A análise da mutação é o procedimento de diagnóstico mais fiável quando a natureza da mutação na família em risco é conhecido. Inoue et ai. (1996) encontrou a oxidação de ácidos anormal lignocérico em 19 dos 19 pacientes ALD e em 3 de 3 obrigatórios mulheres portadoras heterozigotas. Entre as 10 mulheres em risco de ser portador, 3, com níveis normais de VLCFA teve a oxidação de ácidos anormal lignocérico. Inoue et al. (1996) sugeriram que este procedimento combinado bioquímica poderia melhorar a precisão da detecção de transportador em ALD. Diversas técnicas têm sido desenvolvidas para identificar portadores de ALD com mais precisão. Boehm et ai. (1999) desenvolveram e validaram um teste de DNA diagnóstico robusto envolvendo a amplificação do genoma não aninhados do gene ALD, seguido por seqüenciamento corante-primer fluorescente e análise. Lachtermacher et al. (2000) observou que uma percentagem muito pequena (0,1%) de machos afectados tiveram plasma C26: 0 níveis que são limítrofe normal, e 15% de obligate portadoras ter resultados normais. Detecção de mutações eficaz nessas famílias é, portanto, fundamental para a determinação inequívoca de status genético. De particular interesse são membros do sexo feminino de famílias segregantes X-ALD mutações, porque os níveis normais VLCFA não garantem ausência do estado de portador. Lachtermacher et al. (2000) descreveram um método rápido para a detecção de X-ALD mutações. O método foi baseado na análise de fragmentos de SSCP nested PCR seguido por determinação seqüência de reações.Usando este método, eles encontraram X-ALD mutações em 30 famílias, incluindo 15 não relatado anteriormente.Usando registros do Instituto Kennedy Krieger, entre 1981 e 1998, e da Mayo Clinic Rochester 1996-1998, Bezman et al. (2001) estimou que a freqüência mínima de X-ALD ligados hemizigotos em os EUA é 1:42,000, e que de hemizigotos mais heterozigotos é 1:16,800. Cinco por cento dos probandos do sexo masculino foram estimados para ter novas mutações. Testes de família alargada identificado hemizigotos assintomáticas, que poderiam se beneficiar da terapia, e heterozigotos, que poderiam beneficiar do aconselhamento genético.

Gestão Clínica

Kolodny (1987) concluíram que indivíduos assintomáticos, com o gene adrenomieloneuropatia, bem como pacientes com este transtorno e heterozigotos, podem beneficiar de um ácido oleico combinado, VLCFA dieta restrita. Moser (1993) Comentários 'Óleo de Lorenzo', o filme de ficção conta de pesquisa de uma família de um tratamento de ALD, que aflige, neste caso, um rapaz chamado Lorenzo Odone. Moser (1993) concluíram que exagerada o sucesso que pode ser alcançado com o óleo, inventado conflitos entre os pais e do estabelecimento médica , e apresentou um retrato impreciso e mal-intencionado da Fundação Leucodistrofia Unidos. 'Dr. Nicolai ", interpretada no filme por Peter Ustinov, copiado Moser" aparência e fala com uma precisão notável. " Em um ensaio aberto em 14 homens com adrenomieloneuropatia, 5 sintomáticos mulheres heterozigotas, e 5 meninos (idade média de 13 anos) com pré-clínico adrenomieloneuropatia, Aubourg et al. (1993) conseguiu encontrar nenhuma evidência de um benefício clinicamente relevante de tratamento dietético com ácidos oléico e erúcico (gliceril trierucate e óleo trioleato; "óleo de Lorenzo"). Trombocitopenia assintomática foi observada em 6 pacientes.Poulos et al. (1994) analisou a composição de ácidos graxos do cérebro pós-morte e do fígado de um paciente adrenoleucodistrofia que receberam óleo de Lorenzo para 9 meses. Houve melhora na composição de ácido gordo do plasma e do fígado, mas não no cérebro. Isto indicou que muito pouco ácido erúcico atravessou a barreira sangue-cérebro. Estes resultados sugerem aos autores que a suplementação dietética com óleo de Lorenzo é de valor limitado para corrigir o acúmulo de saturados ácidos de cadeia muito longa graxos no cérebro de pacientes com adrenoleucodistrofia. O tratamento com óleo de Lorenzo normaliza o nível de VLCFA no plasma dentro de 4 semanas. Apesar deste efeito bioquímico promissora, os resultados clínicos têm sido decepcionantes quando os óleos foram alimentados para doentes sintomáticos ( Aubourg et al., 1993 ). Moser et al. (1994) relataram um resultado positivo em pacientes nos quais a terapia foi iniciada antes que os sintomas neurológicos estavam presentes, sugerindo que o ácido graxo anormalidade é de significado patogênico. No entanto, um 3-anos de follow-up com somatossensorial-potenciais evocados e potenciais evocados motor de 8 pacientes por Restuccia et al. (1999) não mostrou nenhuma evidência de qualquer benefício de tratamento dietético, mesmo quando iniciada no início da doença antes do aparecimento de lesões inflamatórias. Moser et ai. (2005) identificou os meninos assintomáticos com adrenoleucodistrofia ligada ao X, que teve uma ressonância magnética normal e avaliou o efeito do óleo de Lorenzo (4:1 gliceril trioleato-glicerilo trierucate) na progressão da doença. Por um plasma muito de cadeia longa de ácidos graxos ensaio utilizado para rastrear em risco meninos, 89 affecteds foram identificados, e todos foram tratados com óleo de Lorenzo e restrição moderada de gordura. Ácidos graxos plasmáticos e estado clínico foram acompanhados por 6,9 + / - 2,7 anos. Dos 89 meninos, 24% desenvolveram anormalidades de ressonância magnética e 11% desenvolveram anormalidades neurológicas e ressonância magnética. Moser et al. (2005)concluíram que a redução do ácido hexacosanóico por óleo de Lorenzo foi associado com um risco reduzido de desenvolver alterações à RM. Eles recomendaram o tratamento com óleo de Lorenzo em meninos assintomáticos com adrenoleucodistrofia ligada ao X, que tiveram resultados normais do cérebro MRI. A sua experiência com outros pacientes ALD eo de Rizzo et ai. (1989) indicaram que a ingestão de gordura total em excesso de 30 a 35% do total de calorias pode neutralizar ou anular o efeito C26 :0-redução de óleo de Lorenzo. Esses pacientes que desenvolveram progressivas anormalidades de ressonância magnética devem ser considerados para o transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) tal como recomendado por Peters et al. (2004) . Função adrenal deve ser monitorada, já que 80% pacientes assintomáticos com ALD desenvolvem evidência de insuficiência adrenal (Dubey et al., 2005 ) e terapia de reposição hormonal adrenal deve ser fornecida quando indicado por exames laboratoriais. Assim, uma abordagem 3-pinos terapêutico é recomendado. Aubourg et al. (1990) apresentou reversão da neurológico precoce e neurorradiológicas dos dois em um menino de 8 anos que recebeu transplante de medula óssea (TMO) de seu irmão gêmeo fraternal. Malm et al. (1997) descreveu a experiência com o transplante de medula óssea em 3 crianças com ALD. Eles concluíram que o TMO deve ser considerado muito cedo, mesmo em uma criança sem sintomas, mas com sinais de desmielinização na ressonância magnética, se um dador adequado está disponível. Shapiro et ai. (2000) discutiu a experiência de TMO em 12 pacientes durante um período prolongado de tempo e chegaram à conclusão de que resultou em resultado melhorada se for realizada no início do curso da doença sintomática. Kruse et ai. (1994) sistematicamente estudaram 25 pacientes com adrenoleucodistrofia. Usando multislice espectroscopia de ressonância magnética de protões, que demonstrou uma redução em N-acetil aspartato, um aumento na colina, e, ocasionalmente, um aumento de lactato. Eles concluíram que a ressonância magnética espectroscópica é um indicador mais sensível de envolvimento neurológico mais cedo do que é a ressonância magnética e, portanto, um indicador mais útil de desmielinização pelo qual abordagens terapêuticas poderiam ser julgados. Por causa da evidência circunstancial de que fatores imunológicos contribuir para a patogênese da as lesões do SNC em ALD, Naidu et al. (1988) administrado ciclofosfamida durante 5 a 11 dias a 4 pacientes com ALD infância e para um paciente com a forma adulta cerebral. A taxa de progressão neurológica nos 4 pacientes com doença da infância não diferiu do que em 167 pacientes não tratados com doença da infância pesquisados ​​anteriormente. Cappa et al. (1994) deu intravenosas altas doses de imunoglobulinas a 6 pacientes com adrenoleucodistrofia que já estavam em uma longa cadeia de dieta restrita ácido graxo suplementado com trioleato glicerol / ácido erúcico. A ressonância magnética e os sintomas se deteriorou neste grupo com a mesma taxa, como fizeram em 6 pacientes de controle sobre a mesma dieta restrita / complementados que não receberam imunoglobulinas. El-Deiry et al. (1997) estudaram a prevalência de disfunção adrenal em 71 mulheres que eram portadores obrigatórios do traço X-linked por análise do pedigree e cujo plasma muito de cadeia longa níveis de ácidos graxos foram consistentes com um estado heterozigoto. Os autores concluíram que, em heterozigotos ALD, insuficiência adrenal cortical raramente se desenvolve, embora insuficiência mineralocorticóide isolado pode ocorrer nestes indivíduos. Além disso, eles inferir que heterozigotos ALD pode estar predisposto para hipoaldosteronismo relacionada com a utilização de agentes anti-inflamatórios não esteróides.Uma diminuição na reserva subclínica glucocorticóide, tal como medido por sintético ovina testes hormona corticotropina libertando, pode estar presente na maioria destas mulheres. Os autores sugeriram que os níveis de aldosterona ser incluídas no teste de estimulação do ACTH feito para detectar insuficiência adrenal em mulheres afetadas. Não esteróides anti-inflamatórios deve ser considerado um fator de risco para o desenvolvimento de hipoaldosteronismo em mulheres heterozigotos para ALD. Peters et al. (2004) analisou resultados em 126 meninos com X-ALD, que recebeu transplante de células hematopoiéticas 1982-1999. Os dados completos estavam disponíveis e analisados ​​por 94 meninos com X-ALD cerebral. A estimativa de 5 - e 8 anos de sobrevivência foi de 56%. A principal causa de morte foi a progressão da doença. Dador derivado enxerto ocorreu em 86% dos pacientes. Desmielinização envolveu-parietal occipital em 90%, levando a visual e distúrbio de processamento auditivo em muitos meninos. Peters et al. (2004) concluiu que os meninos com estágio inicial de benefício doença transplante de células hematopoiéticas, enquanto os meninos com doença avançada podem ser candidatos a terapias experimentais. Schonberger et al. (2007) relatou um menino com ALD infância, submetido a transplante de células-tronco hematopoéticas, mas morreu de complicações relacionadas ao transplante de 76 dias depois.Exame post-mortem mostrou quimerismo misto dos alelos mutantes e do tipo selvagem em 23 amostras de tecidos examinadas, incluindo 12 amostras do sistema nervoso central. Proteína ALD normal foi localizada dentro de peroxissomos vários tipos de células, incluindo neurônios. Schonberger et al. (2007) observou que a detecção da proteína ALD, logo após transplante pode indicar que as células de doadores saudáveis ​​assistida células receptoras afetadas em função metabólica. Amostras de sangue periférico de um primo afetada do sexo masculino que teve transplante bem sucedido mostrou o alelo tipo selvagem exclusivamente ALD. Não houve progressão da doença clínica após o transplante. Os resultados em ambos os pacientes indicaram que HSCT pode resultar na restauração e presença generalizada de proteína intacta doador ALD em tecidos receptores diferentes. Cartier et al. (2009)iniciou um estudo de terapia gênica em 2 pacientes de ALD para quem não havia doadores pareados para o transplante de células tronco hematopoiéticas. Células autólogas CD34 (+) foram removidos a partir dos pacientes, geneticamente corrigidos ex vivo com um vector lentiviral codificação do tipo selvagem ABCD1 e, em seguida reinfundidas os pacientes após terem recebido tratamento mieloablativa. Durante um período de 24 a 30 meses de follow-up, Cartier et al. (2009) detectado reconstituição policlonal, com 9 a 14% de granulócitos, monócitos e linfócitos T e B expressando a proteína de ALD. Cartier et al. (2009) concluíram que os seus resultados sugerem fortemente que as células estaminais hematopoiéticas foram transduzidas nos pacientes. Começando a partir de 14 a 16 meses após a infusão das células geneticamente corrigidas, desmielinização cerebral progressiva das 2 pacientes parado, um resultado clínico comparável ao atingido por alogénica transplante de células tronco hematopoiéticas. Assim, Cartier et al. (2009) concluíram que a terapia de gene mediada por lentivirus de células-tronco hematopoiéticas podem proporcionar benefícios clínicos em ALD. Engelen et al. (2010) relataram os resultados de um ensaio clínico aleatório de 40 lovastatina mg por dia em 14 pacientes com ALD. O tratamento com lovastatina resultou em uma pequena diminuição de plasma C24: 0 e C26: 0, provavelmente devido a uma diminuição no colesterol LDL. Os níveis de C18: 1, foram também ligeiramente reduzido. No entanto, não houve qualquer efeito sobre C26: 0 em eritrócitos ou linfócitos ou em VLCFAs na fracção de lipoproteína de LDL. Estes dados indicam lovastatina não deve ser fixado como uma terapia para níveis mais baixos de VLCFAs em pacientes com ALD. Não foram observados efeitos adversos.

Genética Molecular

Veja a seção de Genética Molecular em 300371 .

Genética de Populações

Moser et ai. (1991) relataram que o laboratório tinha identificado mais de 900 hemizigotos e 1.000 heterozigotos.Aproximadamente 50% dos hemizigotos teve uma infância rapidamente progressiva ou forma adolescente da doença. Em 25% dos homens, uma paraparesia lentamente progressiva foi o quadro clínico. A doença ocasionalmente apresentados como a doença de Addison, sem envolvimento neurológico aparente.Aproximadamente 15% de heterozigotos desenvolvido moderadamente grave paraparesia espástica. Em estudos de 30 famílias holandesas, van Geel et al. (1994) fenotipado 77 homens afetados e constatou que 35 (46%) apresentaram adrenomieloneuropatia e 24 (31%) teve a infância ou ALD cerebral do adolescente. Estas percentagens diferiram significativamente a partir de relatórios anteriores, nas quais 25 a 28% dos pacientes desenvolveram AMN e 53 a 57% de infância desenvolvido ou ALD cerebral do adolescente. Em estudos em Austrália e Espanha, Kirk et al. (1998) e Ruiz et ai. (1998) , respectivamente, desde que novas informações sobre a epidemiologia da ALD e da freqüência relativa de fenótipos ALD. O primeiro estudo se originou a partir da unidade que tinha servido como o Centro de Referência ALD na Austrália nos últimos 15 anos. Com base no número de casos de ALD identificados durante este período e no número de nascidos vivos, eles chegaram a uma incidência mínima de 1,6 por 100.000 nascidos vivos, ligeiramente maior do que a 1,1 por 100.000 com base em análises semelhantes nos Estados Unidos ( Moser et ai ., 1995 ) e consideravelmente mais elevado do que o 1 estimado por 200.000 machos na Holanda ( van Geel et al., 1994 ). Dos 95 homens afetados estudados por Kirk et al. (1998) , 51 tinham adrenoleucodistrofia cerebral, 24 tinham adrenomieloneuropatia, 15 tinham doença de Addison apenas, e 5 permaneceram assintomáticos quando última examinados. Dos 60 pacientes, pertencentes a 48 famílias estudadas por Ruiz et al. (1998) , 33% tiveram infância ALD cerebral mais adolescente ALD cerebral, 16% tinham adulto ALD cerebral, 27% ​​tinham adrenomieloneuropatia, 12% tinham doença de Addison só, e 12% tinham ALD pré-sintomático. Bezman e Moser (1998) analisou a relação freqüência de fenótipos em 388 pacientes de 253 sibships dos Estados Unidos e no Canadá no qual o genótipo eo fenótipo de cada macho era conhecido. Esta determinação de todo o homem eliminou o viés de apuração introduzido por outra série em que o estatuto ALD não era conhecido. Quando o probando foi excluído, a repartição fenotípica foi de 33% com a infância cerebral ALD, 26% com adrenomieloneuropatia, 14% Addison apenas, 13% assintomáticos, 4% de adolescentes, adultos e 2% cerebral. Estes números foram muito semelhantes aos da série da Holanda em que houve uma tentativa de identificar todos no país com ALD. Bezman et al. (2001) determinou a freqüência mínima de hemizigotos nos Estados Unidos para ser 1:42,000 e que de hemizigotos e heterozigotos para ser 1:16,800. Em um estudo retrospectivo hospitalar e clínicas envolvendo 122 crianças com uma leucodistrofia herdada, Bonkowsky et ai.(2010) descobriram que os diagnósticos mais comuns foram leucodistrofia metacromática ( 250.100 ) (8,2%), Doença de Pelizaeus-Merzbacher ( 312.080 ) (7,4%), doenças mitocondriais (4,9%) e adrenoleucodistrofia (4,1%). N diagnóstico final foi relatada em 51% dos pacientes. O transtorno foi grave: epilepsia foi encontrada em 49%, a mortalidade foi de 34%, ea idade média no momento da morte foi de 8,2 anos. A incidência população de leucodistrofia, em geral, foi considerado 1 em 7,663 nados-vivos.

Modelo Animal

Forss-Petter et ai. (1997) e Lu et ai. (1997) camundongos gerados deficientes em ALDP por rompimento alvejado.Funções motoras em camundongos deficientes Aldp desenvolvidos dentro do cronograma, e inesperadamente, apareceu animais adultos afetados por sintomas neurológicos até 6 meses de idade. As análises bioquímicas demonstraram prejudicada beta-oxidação em fibroblastos mutantes e de acumulação anormal de ácidos gordos de cadeia muito longa no SNC e nos rins. Em 6 meses de idade mutantes, as células do córtex adrenal exibida uma morfologia inchou e agulha-como inclusões lipídicas, também encontrado no testículo e ovários. No entanto, as inclusões lipídicas e lesões desmielinizantes do sistema nervoso central não eram uma característica.Contrariamente à sugestão original que não houve fenótipo associado com estes ratinhos, Pujol et al. (2002)determinou que os ratos mais velhos têm alterações semelhantes AMN. Mais velhos Aldp camundongos deficientes apresentaram um fenótipo anormal neurológico e comportamental, a partir de cerca de 15 meses. Este foi correlacionada com condução lenta do nervo e com mielina e axônios anomalias detectáveis ​​na medula espinhal e do nervo ciático, mas não no cérebro. "bubblegum" O Drosophila mutante recessivo (BGM) exibe neurodegeneração adulto, com dilatação marcada de axônios fotorreceptoras. Este mutante mostra níveis elevados de VLCFAs, como visto em ALD. Min e Benzer (1999) descobriu que alimentar a uma mosca mutante dos componentes do "óleo de Lorenzo", de glicerina do óleo trioleato, bloqueou o acúmulo de VLCFAs excesso, bem como desenvolvimento de a patologia. Em Abcd1 knockout-ratos, Pujol et al. (2004) demonstraram que dano axonal foi o primeiro evento patológica neste modelo, seguido por uma degeneração de mielina. O fenótipo pode ser modulada através de níveis de expressão de Abcd2 ( 601,081 ). A superexpressão de Abcd2 em Abcd1 knockout-ratos impediu a acumulação VLCFA e características neurodegenerativas, enquanto Abcd1/Abcd2 duplos mutantes apresentaram um início mais precoce e mais grave da doença. Oezen et al. (2005) relataram níveis normais VLCFA na mitocôndria de Abcd1 camundongos deficientes. Análise polarográfico da cadeia respiratória, bem como ensaios enzimáticos de músculo mitocôndrias isoladas não revelaram diferenças entre ratinhos deficientes em Abcd1 e de controlo. Análise ultraestrutural revelou tamanho normal, estrutura e localização das mitocôndrias no músculo de ambos os grupos. Atividade da enzima mitocondrial em homogeneizados de cérebro de animais Abcd1 com deficiência e do tipo selvagem também não diferiram entre si, e estudos sobre a fosforilação oxidativa mitocondrial em permeabilizadas fibroblastos da pele humana de pacientes ALD e controles não revelou anormalidades. Oezen et al. (2005) concluiu que a acumulação de VLCFA por si só não causa anormalidades mitocondriais, e vice-versa anormalidades mitocondriais não são responsáveis ​​pela acumulação de VLCFA em Abcd1 camundongos deficientes. Fourcade et al. (2008) encontraram evidências de danos proteína lipoxidative na medula espinhal de ratos Abcd1 nulos tão cedo quanto 3,5 meses de idade antes do início de sintomas neurológicos. Aos 12 meses, Abcd1 nulos ratos tinham acumulado proteínas adicionais afetados por dano oxidativo. Abcd1 nulos ratos, fatias de medula espinhal de ratos, esses humanos e fibroblastos ALD todos mostraram uma resposta antioxidante defeituoso para VLCFA. No início de sintomáticos Abcd1/Abcd2 duplo knockout-ratos, Mastroeni et al. (2009)demonstraram que a injecção intracisternal de um vector viral adeno-associado manipuladas para expressar humano IGF1 ( 147,440 ) e NTF3 ( 162,660 ), 2 indutores potentes da mielina formação e sobrevivência de oligodendrócito, resultou em efeitos de protecção contra o processo de desmielinização e melhoria de doença progressão. Estudos de CSF mostraram expressão persistente dos genes após 20 semanas, sugerindo a transdução de células eficaz leptomeninges e um efeito de longa duração.

História

Moser (1997) sugeriram que o primeiro paciente com X-ALD foi descrito por Haberfeld e Spieler (1910) . Um menino previamente normal desenvolveu distúrbios no movimento dos olhos e da visão na idade de 6 anos, tornou-se apático, e mostrou a deterioração do trabalho escolar. Quatro meses mais tarde se tornou sua marcha espástica, e isso evoluiu para uma incapacidade de andar. Ele foi hospitalizado em 7 anos de idade. Pele escura foi anotada. Ele morreu 8 meses depois. Um irmão mais velho tinha morrido de uma doença semelhante em 8,5 anos. O cérebro pós-morte foi estudada por Schilder (1913) e relatado como o segundo em 3 casos que ele se referiu como 'encefalite periaxialis diffusa ", caracterizada por envolvimento difuso dos hemisférios cerebrais em crianças com grave perda de mielina, que se assemelhou a esclerose múltipla, porque da relativa preservação dos axônios e acúmulo de linfócitos, com acúmulo de gordura fagócitos e células gliais. As descobertas na glândula adrenal não foram relatados. Envolvimento da glândula adrenal foi relatado por Siemerling ea doença de Creutzfeldt (1923) . Blaw (1970 ) cunhou o nome "adrenoleucodistrofia. Gumbinas et al. (1976) sugeriu que paraparesia espástica progressiva, com insuficiência adrenal é "uma doença distinta, diferindo importante de adrenoleucodistrofia.

Veja também:

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▸ Contributors: Cassandra L. Kniffin - updated : 1/25/2011 Creation Date: Victor A. McKusick : 6/4/1986 ▸ Edit History: terry : 01/18/2012