Síndrome Poliglandular Autoimune tipo 1 (APS-1)

A síndrome poliglandular autoimune tipo 1 (APS-1) (OMIM 240300), também chamada de síndrome com poliendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodérmica (APECED), é uma doença autossômica recessiva rara, com destruição de tecido endócrino imuno-mediada (2,3). O diagnóstico é firmado na presença de pelo menos duas das seguintes manifestações maiores: candidíase, hipoparatireoidismo e IAP. Outras manifestações clínicas podem estar presentes, incluindo hipogonadismo hipergonadotrófico, hepatite crônica ativa, gastrite atrófica, má absorção e doença autoimune da tireóide.

Candidíase é a primeira manifestação na maioria dos pacientes, sendo seguida de hipoparatireoidismo e posteriormente de doença de Addison (2,3). A primeira manifestação da doença ocorre durante a infância, e o aparecimento das outras manifestações maiores ocorre até os 20 anos de idade. O acometimento de outros órgãos pode ocorrer até a quinta década. A candidíase mucocutânea ocorre em 73 a 100% dos pacientes com APS-1, podendo aparecer nos primeiros meses de vida até a quarta década de vida e pode acometer unhas, derme, mucosa oral e esôfago, e em alguns casos pode evoluir com estenose esofágica (3).

Hipoparatireoidismo é o componente endócrino mais freqüente na APS-1, ocorrendo em 80 a 90% dos pacientes, com apresentação a partir dos dois anos de idade até a quarta década de vida (3,4). A adrenalite autoimune, levando à IAP, é observada em 60 a 100% dos pacientes com APS-1. Os autoanticorpos envolvidos no desenvolvimento de adrenalite autoimune são os anticorpos anti-córtex adrenal (ACA), cujo autoantígeno principal é a 21-hidroxilase, e os anticorpos contra outras células produtoras de esteróides (StCA), tais como células de Leydig, células da teça e sinciotrofoblastos (5). A detecção de ACA varia com a duração da doença de Addison, estando presente em 100% dos pacientes no diagnóstico, com redução para 78% após 8 anos de doença (6). A prevalência de StCA entre os pacientes com APS-1 e doença de Addison tem sido relatada entre 60 a 80%, sendo considerada marcador sorológico de hipogonadismo hipergonadotrófico nesses pacientes (5).

A APS1 é uma doença autoimune monogênica rara, porém a sua ocorrência é relativamente comum em algumas populações como na Finlândia (1:25000), judeus iranianos (1:9000) e Itália (1:14400) (7-9). O estudo de linkagede 14 famílias da Finlândia com APS-1 conduziu à localização do gene APS-1 no cromossomo 21 (21q22.3) (7). Este achado foi, posteriormente, confirmado para outras populações (10,11). Subseqüentemente, o gene AIRE (autoimmune regulator) foi identificado nesta região, possibilitando a identificação de mutações neste gene em segregação com a APS1 (12,13). Este gene consiste de 14 exons, e codifica uma proteína de 545 aminoácidos, sendo expressa no timo, linfonodo, baço e células mononucleares do sangue periférico (12-15). No timo a proteína AIRE está expressa principalmente nas células epiteliais da medula, estando presente no núcleo bem como em filamentos do citoesqueleto (14,16). A proteína AIRE não é expressa nos tecidos envolvidos pela destruição autoimune. Esta proteína apresenta em sua estrutura vários domínios como a presença de dois anéis de zinco, que indicam o seu papel como fator de transcrição gênica (12,17,18). Acredita-se que a proteína AIRE esteja envolvida na tolerância imune. Até o momento, mais de 40 diferentes mutações do gene AIRE, presentes ao longo da região codificadora, foram descritas em diferentes estudos (4). Algumas dessas mutações ocorrem mais comumente, como as mutações R257X, Y85C, W78R, R139X e C322fs372, predominando em algumas populações definidas, sugerindo um efeito fundador (4,19). Não se observou correlação genótipo e o fenótipo da APS-1, sugerindo que outros fatores devem influir na apresentação e progressão da doença (20). Adicionalmente, cerca de 6% dos pacientes com diagnóstico definido de APS-1 não apresentam mutações do gene AIRE, indicando que outros fatores podem estar envolvidos na patogênese desta doença (4).