Oportunidade de tratamento Gratuito para Artrite Reumatoide.

CEPIC “Centro Paulista de Investigação Clínica” seleciona pessoas com Artrite Reumatoide, para estudos clínicos de novos e inovadores medicamentos.

A CEPIC está com 3 protocolos de tratamento para Artrite Reumatoide.

Para participar, basta ter Artrite Reumatoide e preencher um dos critérios abaixo, porém, se você deseja ser voluntário na Pesquisa Clínica, ligue e agende uma avaliação é gratuito e sem nenhum custo para você.

PROTOCOLO 1:

• Artrite Reumatoide
• Que não estão respondendo ou são intolerantes a qualquer DMARD (Levuflonamida, Azatioprina, Sulfasalazina, MTX, Cloroquina e Hidroxicloroquina)
• Que tenham usado 1 ou 2 medicamentos biológicos Anti-TNF (Anti-TNF: Adalimumabe, Infliximabe, Etanercepte, Rituximab, Abatacept)

PROTOCOLO 2:

• Artrite Reumatoide
• Que não estão respondendo ou são intolerantes a qualquer DMARD (Levuflonamida, Azatioprina, Sulfasalazina, MTX, Cloroquina e Hidroxicloroquina)
• Que nunca tenham utilizado Medicamento Biológico.

PROTOCOLO 3:

• Artrite Reumatoide
• Que não estão respondendo ou são intolerantes a Medicamentos Biológicos Anti-TNF.
• Que estejam usando apenas Metrothexate

A pessoa com Artrite Reumatoide que se inscreve como voluntária na pesquisa clínica, recebe desde o momento da triagem, toda a assistência médica e multidisciplinar necessária, assim como o medicamento do tratamento proposto de forma gratuita e com garantia de continuidade de tratamento.

O Blog Artrite Reumatoide e Grupo EncontrAR apoia a Pesquisa Clínica na CEPIC desde Outubro/2010 e nunca tivemos nenhum tipo de problemas com as pessoas que foram encaminhadas.

Seja um paciente voluntário nos estudos clínicos de novos medicamentos, participar de pesquisa clínica, não é ser cobaia, é ser um paciente colaborativo com  a evolução da tecnologia médica.

Inscreva-se:

CEPIC - Centro Paulista de Investigação Clínica

E-mail:vinicius.finardi@cepic.com.br

Vinicius Finardi

Coordenador de Estudos

Tel.:(11) 2271-3493 / (11) 2271-3456

BEBE SELECIONADO GENETICAMENTE

Clara nasce para salvar a irmã
14 de fevereiro de 2012 | 23h30 | Tweet este Post
Categoria: Saúde
FERNANDA BASSETTE
Nasceu no sábado passado, no Hospital São Luiz, o primeiro bebê brasileiro selecionado geneticamente em laboratório para não carregar um gene doente e ser totalmente compatível com sua irmã. Maria Vitória Reginato Cunha, de 5 anos, sofre de talassemia major, uma doença no sangue que pode levar à morte. Ela passa por transfusões sanguíneas a cada três semanas e toma uma medicação diária desde os 5 meses.
Nos pacientes com talassemia major, a forma mais grave da doença, a medula óssea produz menos glóbulos vermelhos e não consegue fabricar sangue na frequência necessária, podendo causar anemias graves. A cura, no caso de Vitória, pode estar em um transplante de sangue do cordão umbilical de Maria Clara, de apenas 4 dias. A compatibilidade entre as meninas deve ser em relação aos antígenos leucocitários humanos (HLA), proteínas presentes nas células.
Selecionar embriões saudáveis para tentar salvar a vida de um outro filho não é novidade. A diferença, neste caso, é que além de não carregar o gene da talassemia major, o embrião selecionado também é 100% compatível com Maria Vitória, o que vai facilitar a realização do transplante. As chances de um casal gerar embriões que sejam compatíveis e não carreguem o gene doente são de apenas 18%, diz o geneticista Ciro Dresh Martinhago.
Martinhago afirma que analisar a compatibilidade, no campo da biologia molecular, requer mais conhecimento específico do que apenas selecionar embriões sadios. “A gente coleta uma única célula do embrião para fazer a análise molecular. Ao todo, verificamos 11 regiões do DNA da célula, sendo duas relacionadas ao gene alterado e nove relacionadas à compatibilidade, que é mais complexa”, diz o médico, diretor da RDO Diagnósticos e responsável pela análise genética.
A coleta das células do cordão foi feita pela equipe do Hospital Sírio-Libanês, onde será realizado o transplante. “Há outros relatos na literatura e tem tudo para dar certo. Vamos esperar alguns meses porque, se não der certo com o cordão, podemos coletar a medula do bebê”, diz o hematologista Vanderson Rocha.
A dificuldade para aplicar a técnica e a falta de profissionais experientes nessa área são alguns dos motivos que fazem com que o método seja pouco usado. O primeiro caso de seleção de embrião 100% compatível no mundo ocorreu em 2004. Antes de decidir fazer a fertilização, o casal Jênyce Carla Reginato Cunha e Eduardo Cunha entrou em contato com pelo menos 30 médicos do Brasil e do exterior.
Tentativas
Na primeira tentativa feita pelo casal, os seis embriões gerados no processo de fertilização foram descartados ou porque tinham a doença ou porque eram incompatíveis com Maria Vitória. Na segunda tentativa, o casal conseguiu produzir dez embriões, dos quais apenas um não tinha a doença e era 100% compatível. Um segundo embrião compatível tinha apenas traços da doença (de modo que ela não se manifestaria) e também foi implantado na mãe.
“Concluímos 90% do nosso objetivo. Os 10% que faltam são o transplante, que vamos deixar nas mãos de Deus. Se não tivéssemos persistência, fé e coragem, não estaríamos aqui”, conta Jênyce. Presidente da Associação Brasileira de Talassemia, Merula Steagall diz que a entidade está comemorando a conquista. “É uma porta que se abre e representa uma esperança para outras doenças.”
O presidente da Sociedade Brasileira de Reprodução Humana, Artur Dzik, também considera o nascimento de Maria Clara uma conquista. “É mais um avanço da ciência na área da medicina reprodutiva que só veio para o bem. E também é uma forma de medicina preventiva.”

VÍDEO EM PORTUGUÊS DOENÇAS RARAS COPIE E DIVULGUE

DIA MUNDIAL DE DOENÇAS RARAS

Síndrome de lise tumoral

Síndrome de lise tumoral:
ARTIGO DE REVISÃO
INTRODUÇÂO
Lesão renal aguda (LRA) é uma complicação freqüente, associada à alta mortalidade e morbidade em pacientes críticos com câncer.
1-6
 Múltiplas etiologias
de lesão renal aguda são frequentemente associadas, sendo à sepse e hipoperfusão as mais comuns.
4,6
 Todavia, vários fatores especificamente associados com a
malignidade subjacente podem ser esperados.
4,6
A síndrome de lise tumoral (SLT) é uma complicação temível que pode
ocorrer espontaneamente ou como conseqüência do início da quimioterapia
Michael Darmon MD1
; Sandra
Malak, MD2
; Isabelle Guichard,
MD3
; Benoit Schlemmer, MD4
1. Assistance des Hôpitaux de Paris;
Saint-Louis University Hospital,
Medical Intensive Care Unit, Paris,
France. Université Paris VII, Paris,
France.
2. Assistance des Hôpitaux de Paris;
Saint-Louis University Hospital,
Medical Intensive Care Unit, Paris,
France.
3. Assistance des Hôpitaux de Paris;
Saint-Louis University Hospital,
Medical Intensive Care Unit, Paris,
France.
4. Assistance des Hôpitaux de Paris;
Saint-Louis University Hospital,
Medical Intensive Care Unit, Université
Paris VII, Paris, France.
RESUMO
A síndrome de lise tumoral é caracterizada pela destruição maciça de células
malignas e conseqüente liberação do seu
conteúdo no espaço extracelular. Embora possa ocorrer de modo espontâneo, a
síndrome de lise tumoral aparece em geral, logo após o início do tratamento com
agentes quimioterápicos citotóxicos. Uma
vez liberados, estes metabólitos podem
subjugar os mecanismos homeostáticos resultando em hiperuricemia, hipercalemia,
hiperfosfatemia, e hipocalcemia. Estas alterações biológicas podem levar à ocorrência
de diversas manifestações clínicas, incluindo lesão renal aguda, convulsões e morte
súbita, que podem requerer cuidados intensivos. Como a síndrome de lise tumoral
está associada a um prognóstico reservado,
prevenção de sua ocorrência per se e também de suas conseqüências é obrigatória.
O objetivo desta revisão foi descrever os
mecanismos fisiopatológicos, e as manifestações clínicas e biológicas da síndrome
de lise tumoral aguda, e fornecer recomendações atualizadas para sua prevenção. Foram selecionados artigos sobre síndrome
de lise tumoral publicados nos últimos
20 anos no PubMed  www.pubmed.gov.
Estudos referenciados nos artigos selecionados na busca, também foram utilizados.
Resultados: A síndrome de lise tumoral é
uma complicação grave e freqüente em
pacientes com neoplasias de diagnóstico
recente. Estratégias de prevenção incluem
hidratação vigorosa, agentes uricolíticos,
identificação dos fatores que predispõem à
lesão renal aguda e, nos pacientes críticos,
a indicação profilática de métodos de substituição da função renal necessários para
prevenir ou limitar suas conseqüências. Entretanto, o momento adequado assim como
as modalidades de prevenção a serem oferecidas ainda são desconhecidos e podem
ser inclusive modificadas por alterações no
espectro de pacientes em risco de desenvolvê-la. O desenvolvimento e a validação de
estratégias baseadas no risco dos pacientes
são necessários para limitar a alta morbidade
e mortalidade desta complicação.
Descritores: Síndrome de Lise tumoral; Antineoplásicos/ efeitos adversos;
Hiperfosfatemia; Hipercalcemia, Hiperuricemia; Insuficiência renal aguda;
Leucemia; Linfoma não-Hodgkin; Unidades de terapia intensiva; Nefropatias/
induzido quimicamente; induzido; Acido úrico/efeitos adversos
Recebido de Saint-Louis University
Hospital, Medical Intensive Care Unit,
Paris, France
Submetido em 30 de março, 2008
Aceito em 10 de julho, 2008
Endereço para correspondência:
Michael Darmon
Service de Réanimation Médicale,
Hôpital Saint-Loris.
1 Avenue Claude Vellefaux, 75010
PARIS, France
Phone : 01 42499423;
Fax: 01 42499426
E-mail: michael.darmon@sls.ap-hopparis.frSíndrome de Lise Tumoral: uma revisão abrangente da literatura 279
Rev Bras Ter Intensiva. 2008; 20(3):278-285
para câncer.
7-8
 Esta síndrome é caracterizada por uma maciça destruição de células malignas e a liberação de seu
conteúdo no espaço extracelular.
7-8
 Portanto, SLT pode
levar ao desenvolvimento de uma lesão renal aguda, que
por sua vez, pode causar alta morbidade e mortalidade.
9
 A
associação entre SLT e lesão renal aguda pode aumentar os
níveis de potássio e fósforo levando possivelmente à arritmia cardíaca e morte súbita.
7-8
O objetivo desta revisão é descrever as conseqüências
clínicas e biológicas da SLT, os seus mecanismos fisiopatológicos e fornecer diretrizes atualizadas para garantir a
prevenção e tratamento imediatos de SLT.
Combinações de palavras-chave relacionadas à lesão renal aguda (p.ex. lesão renal aguda, insuficiência renal aguda, diálise, hemofiltração, unidade de terapia intensiva)
câncer ( câncer, malignidade, quimioterapia, transplante
de medula óssea) e síndrome de lise tumoral (síndrome de
lise tumoral aguda, síndrome de lise tumoral, “Síndrome
de Lise Tumoral” [MeSH], hiperuriocemia, hiperfosfatemia, nefropatia dos uratos nefrocalcinose [MeSH]) foram
usadas para a busca nas bases de dados MedLine, OVID e
a do Grupo Cochrane. A última busca foi feita em junho
2008. Verificamos as bibliografias dos relatórios e das revisões coletados. Verificamos cuidadosamente as revisões
e os artigos centrados em insuficiência renal aguda na população geral de unidades de terapia intensiva (UTI) e os
artigos tratando do paciente de câncer crítico.
Os autores selecionaram os artigos mais relevantes para
dar uma visão concisa e atualizada do problema. Contudo, é digno de nota que apenas alguns estudos clínicos e
experimentais foram feitos nesta área. Em conseqüência,
exceto para uso de rasburicase, o nível de evidência seria
de 2 a 4 [Estudos de caso-controle ou de coorte com alto
risco de fatores de confusão, series de casos e opiniões de
especialistas].
DEFINIÇÃO
Apesar de haver uma concordância geral sobre as anomalias metabólicas associadas à síndrome de lise tumoral,
atualmente não há um consenso sobre a definição ou o sistema de classificação. A primeira classificação foi desenvolvida por Hande e Garrow em 1993. Recentemente, Cairo
e Bishop modificaram esta definição Quadro 1.
7
Segundo esta definição o distúrbio metabólico (hipercalemia,
hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipercalemia) permite
diagnosticar a SLT biológica, enquanto as manifestações
clínicas (manifestações cardíacas, renais ou neurológicas) de SLT em um quadro de SLT biológica, levam ao
diagnóstico de SLT clínica. Apesar desta definição ser um
instrumento útil permitindo diagnóstico e classificação
da SLT, nenhuma das manifestações biológicas de SLT é
especifica. Por exemplo, a lesão renal aguda pode imitar
todas as manifestações biológicas de SLT. Assim, a diferenciação entre SLT complicada por lesão renal aguda (LRA),
de LRA sem SLT poderá ser um desafio.
Quadro 1 – Definições biológicas e clínicas da síndrome de
lise tumoral segundo Cairo e Bishop
7
SLT Biológica
pelo menos dois dos seguintes
Calcemia (não ionizada) < 1,75 mmol/L ou redução
de 25% do início
Calemia 6 mmol/L ou aumento de
25% do início
Uratos 476 µmol/L ou aumento
de 25% do início
Fosfatos 1,45 mmol/L ou aumento
de25% do início
SLT Clínica
Definida como SLT biológica (acima) mais um dos seguintes
Manifestação renal  Lesão renal aguda
Manifestação cardiovascular  Arritmia cardíaca ou morte
súbita
Manifestação neurológica  Convulsão
SLT – Síndrome de lise tumoral
INCIDÊNCIA E ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO
A identificação precoce de pacientes de alto risco
para SLT ou em alto risco de lesão renal aguda durante
SLT, pode levar a uma estratégia baseada no risco, visando evitar o desenvolvimento de uma lesão renal aguda.
Esta síndrome, tipicamente ocorre em pacientes com
malignidades hematológicas de alto grau (por exemplo,
linfoma não-Hodgkins de alto grau, leucemia mieloide
e linfóide agudas).
10-15
 De fato, apesar da urato-oxidase,
10% a 50% dos pacientes com malignidades de alto
grau podem desenvolver SLT.
16-19
 Até um terço destes
pacientes irá desenvolver uma lesão renal aguda, quadro associado a mau prognóstico.
17-19
 Fatores de risco
clássicos da SLT incluem alta carga tumoral, níveis de
desidrogenase láctica superiores a 1500 UI, comprometimento extenso da medula óssea e alta sensibilidade
tumoral para agentes quimioterápicos.
11
 SLT também
foi relatada em pacientes com tumores sólidos de crescimento rápido.como câncer de testículo
20-21
 Ainda, varias
malignidades hematológicas de baixo grau, incluindo
linfoma linfóide crônico, tumores sólidos ou mieloma
foram recentemente descritas como estando associados 280 Darmon M, Malak S, Guichard I, Schlemmer B
Rev Bras Ter Intensiva. 2008; 20(3):278-285
à SLT Quadro 2.
22-26
 Talvez isto seja o resultado da crescente eficiência das novas terapias anti-câncer, como as
com rituximab, bortezomib, talidomida, tamoxifeno ou
interferon α.
24-29
Por fim, a SLT espontânea pode ser mais freqüente do
que, em geral é esperado. De fato, estudos recentes relatam
que até um terço das SLT podem surgir antes do início da
quimioterapia.
18,30
Quadro 2 – Malignidades com um grau baixo de síndrome
de lise tumoral e malignidades recentemente associadas com
síndrome de lise tumoral em relato de casos ou em séries de
casos
Malignidades com Baixo Risco de SLT
Meduloblastoma
42
Carcinoma de mama
20
Carcinoma gastrointestinal
20
Relatórios Anedóticos Recentes
Rabdomiossarcoma
20
Carcinoma de vulva
20
Carcinoma de ovário
20
Timoma
21
Sarcoma de tecidos moles
20
Seminoma metastático
21
Melanoma
29
Neoplasia de próstata
46
Hepatoblastoma
20
Hepatocarcinoma
27,47
Carcinoma de colon
47
Feocromocitoma
47
SLT – Síndrome de lise tumoral
FISIOPATOLOGIA E APRESENTAÇÃO CLÍNICA
A síndrome de lise tumoral resulta de uma destruição
maciça de células malignas. Apesar de a SLT ocorrer de
forma espontânea antes do tratamento, em geral, se desenvolve pouco tempo após início de quimioterapia citotóxica.
12
Destruição maciça de células irá levar a uma rápida liberação de anions, cátions e produtos metabólicos
de proteínas e de ácidos nucléicos intracelulares, para
a corrente sanguínea.
21
 A LRA pode se desenvolver, o
mecanismo mais comum sendo a formação de cristais
de ácido úrico nos túbulos renais, subseqüente à hiperuricemia. Uma outra causa pode ser a deposição de
fosfatos de cálcio relacionada à hiperfosfatemia. Considerando que a LRA leva a um novo aumento nos
metabólitos acima descritos, será destarte iniciado um
circulo vicioso.
Apresentação clínica
Diversos sintomas podem surgir em conseqüência da
SLT, sendo a lesão renal aguda o mais comum. A lesão
renal aguda pode levar a uma sobrecarga de liquido e a
edema pulmonar; a hipercalemia ou hiperfosfatemia, intensificadas por insuficiência renal, podem induzir arritmia cardíaca e morte súbita. Finalmente, anomalias de cálcio e fosfatos não frequentemente podem levar a câimbras
musculares ou a convulsões.
7-8,18
 Apesar de até um terço
dos pacientes com SLT
18
poderem apresentar lesão renal
aguda, manifestações cardíacas ou neurológicas continuam raras.
Manifestações biológicas
Ácido úrico
Células malignas contem uma pesada carga de produtos de ácido nucléico por causa de sua alta atividade celular
e duplicação. A liberação no espaço intracelular de purinas dos ácidos nucléicos e sua subseqüente transformação
em ácido úrico levarão à hiperuricemia.
31-33
 Hiperuricemia é considerada necessária para o desenvolvimento da
nefropatia por uratos, pois os uratos são pouco solúveis
em água e poderiam induzir depósito de cristais.
34
 Fatores
adicionais poderiam modificar a taxa de precipitação de
uratos. Um destes fatores é´o pH da urina, sendo que o
pKa do ácido úrico (5,4-5,7) é um dos fatores responsáveis
por uma redução maior de sua solubilidade em presença
de um pH ácido. Ainda, o fluxo urinário está associado a
altas variações na concentração tubular de ácido úrico.
35
Portanto, estes dois fatores poderiam modificar o limiar de
precipitação do ácido úrico.
35
Hiperfosfatemia e hipocalcemia
A morte celular libera material dos núcleos inclusive
nucleotídios e fosfatos. Células malignas podem conter até
quatro vezes o fósforo intracelular contido em um linfó-
cito maduro.
13
 Esta grande carga pode saturar a capacidade renal de excretar fosfatos e pode levar à precipitação
de cristais de fosfatos de cálcio, nefrocalcinose, obstrução
urinária e depósitos em tecidos. A deposição de cristais de
fosfatos de cálcio poderia causar hipocalcemia, raramente
sintomática.
 Foi relatado que a deposição de cristais de fosfatos de
cálcio ocorre quando o produto molar [Cálcio não ionizado] X [Fosfatos] superar 4,6.
36
Contudo, o método que
leva a esta avaliação merece cuidados e este ponto de corte
deve ser interpretado com cautela. Ademais, a hipocalcemia que aparece em conseqüência da deposição de fosfatos de cálcio levará a uma subavaliação do produto molar
[Cálcio não ionizado] X [Fosfatos].Síndrome de Lise Tumoral: uma revisão abrangente da literatura 281
Rev Bras Ter Intensiva. 2008; 20(3):278-285
Hipercalemia
A alta carga de potássio liberada como conseqüência da
destruição celular pode superar a capacidade excretora dos
rins e levar à hipercalemia. Além disso, a lesão renal aguda ou a lise tumoral associada a ácidos podem aumentar
ainda mais esta hipercalemia. Ainda, pode surgir um pico
precoce na concentração sérica, pois supõe-se que o estresse devido à radioterapia ou quimioterapia pode reduzir os
níveis de ATP e resultar num vazamento de potássio, fora
das células tumorais, antes da lise completa.
21
Acidose
Acidose lática foi encontrada em associação com esta
síndrome e sua extensão foi correlacionada à gravidade
da SLT.
37
Provavelmente, os mecanismos fisiopatológicos levando a esta acidose lática são múltiplos, inclusive
insuficiência hepática e isquemia tumoral, resultantes de
uma revascularização precária dos tumores.
38
 Todavia, foi
recentemente demonstrado que a acidose lática pode ser
causada por perda do potencial da membrana mitocondrial durante a apoptose.
37
 Portanto, a apoptose maciça de
uma massa tumoral, durante a quimioterapia para câncer
pode levar a uma acidose lática e pode ser um evento patológico da síndrome de lise tumoral.
PREVENÇÃO E TRATAMENTO
Devem ser diferenciadas três etapas: a prevenção da
SLT; b prevenção das manifestações clínicas durante a
SLT biológica; e c prevenção de disfunção adicional de
órgãos em SLT com manifestações clínicas. A meta destas medidas continua sendo prevenir desenvolvimento
de uma lesão renal aguda, que irá aumentar dramaticamente as manifestações biológicas de SLT, bem como
suas conseqüências clínicas. Portanto, podem ser traçados
dois desfechos primários: o controle da hiperuricemia e a
prevenção de nefrocalcinose. Estas medidas deveriam incluir terapia de substituição renal, sempre que os distúrbios metabólicos não forem controlados até 6 horas após
início da prevenção. Além disso, se apesar da prevenção
ocorrer lesão renal aguda, deve ser rapidamente iniciada
um terapia extra renal, visando clearance do ácido úrico
e dos fosfatos para limitar um maior comprometimento
renal.
39
. Pacientes com tumores muito agressivos, podem
apresentar hipofosfatemia e hipocalemia antes do início da
quimioterapia para câncer. Essas anomalias mostram um
alto risco de SLT, portanto não deveriam ser corrigidas.
Medidas preventivas estão resumidas na Quadro 3.
Expansão de fluído
A base para tratamento continua sendo a hidratação
agressiva com solução salina isotônica e visa manter um
débito urinário permitindo eliminação do ácido úrico e
dos fosfatos pela urina.
7,35,39
 Além disso, a expansão do
volume irá diminuir o ácido úrico, os fosfatos e a concentração sérica de potássio.
8
Caso haja uma redução do
débito urinário, apesar da ingestão adequada de fluídos,
diuréticos foram propostos, às vezes em adição ao manitol.
7
Todavia, os diuréticos são pouco eficazes. Ademais, o
desenvolvimento de uma oligúria indica uma lesão renal
Quadro 3 – Prevenção e tratamento de síndrome de lise tumoral
Medidas Gerais
Evitar
Correção de hipocalemia ou hipofosfatemia antes da indução
Alcalinização da urina
Correção da hipocalcemia a não ser a sintomática
Uso de diuréticos
Prevenção de SLT Prevenção de SLTc Terapia de SLTc
Expansão de volume Expansão de volume Expansão de volume
Urato-oxidase se risco real de SLT, caso
contrário alopurinol
Urato-oxidase Urato-oxidase
Remover fosfatos, potássio e cálcio da perfusão
Remover fosfatos, potássio e cálcio da perfusão
Remover fosfatos, potássio e cálcio da perfusão
Iniciar TRR após 6 horas de tratamento se
não foi possível normalizar a fosfatemia
Iniciar TRR:
Depois de 6 horas se não foi possível normalizar a fosfatemia
Imediatamente se houver manifestação cardíaca ou neurológica
SLT – Síndrome de lise tumoral. SLTc – Síndrome de lise tumoral clínica. TRR – terapia de substituição renal282 Darmon M, Malak S, Guichard I, Schlemmer B
Rev Bras Ter Intensiva. 2008; 20(3):278-285
aguda e os diuréticos podem retardar o inicio da necessá-
ria terapia profilática de substituição renal. Finalmente,
ainda não foi demonstrada a inocuidade de diuréticos
em LRA.
40
Apesar de ser, em geral, recomendada para ativar a eliminação de uratos, a alcalinização da urina continua controversa. A disponibilidade de uma terapia de ação rápida
por urato-oxidase recombinante reduziu consideravelmente o risco de nefropatia.
15,41
 Além disso, a alcalinização da
urina pode induzir deposição de fosfatos de cálcio.
42-43
Por
fim, há muito tempo foi reconhecido que um alto fluxo de
líquido tubular é o principal mecanismo de proteção em
nefropatia aguda por uratos e que a alcalinização da urina
desempenha um papel menos importante na prevenção.
35
Portanto, acreditamos que este tratamento pouco eficiente
e potencialmente nocivo não deveria ser mais rotineiramente recomendado.
Agentes hipouricemiantes
Além da hidratação, vários agentes hipouricemiantes
podem reduzir os níveis de urato. A urato-oxidase não-
recombinante Uricozyme
®
, disponível na Europa, foi associado com uma alta taxa de reações alérgicas. Mais recentemente a urato-oxidase recombinante Rasburicase
®
, comprovadamente reduziu os níveis de ácido úrico, diminuindo o risco de nefropatia por deposição de ácido úrico.
15,
41
 Este agente transforma urato em alantoína muito mais
solúvel na urina.
7
Foi demonstrado que a urato-oxidase
recombinante diminui a concentração mediana de ácido
úrico de 577 para 60 µmol/L no período de 4 horas de
terapia.
14
 Além disso, a urato-oxidase recombinante tem
demonstrado reduzir de fato o tempo de exposição ao urato quando comparada ao alopurinol.
15
 Apesar de muito
eficaz, a urato-oxidase recombinante é também muito cara
e seu uso deveria ser restrito à prevenção de SLT em pacientes de alto risco ou tratamento da síndrome de lise tumoral definida.
44
 Ademais, rasburicase é contra-indicada
em pacientes com deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
45
 De fato, rasburicase degrada o ácido
úrico e acelera o catabolismo de seus precursores, levando
à produção de peróxido de hidrógenio e, em pacientes com
deficiência G6PD, a um risco maior de anemia hemolítica
e de metemoglobinemia.
Em pacientes com baixo ou moderado risco de SLT,
alopurinol pode ser usado como agente hipouricemiante. Alopurinol é um análogo da xantina que irá reduzir a
transformação de xantina em ácido úrico.
15
 Contudo, se
limita o risco de nefropatia por uratos em alguns pacientes, o alopurinol irá também induzir uma concentração
maior de xantina e hipoxantina no soro. A solubilidade
destes compostos é mais baixa do que a do ácido úrico e,
portanto, poderá ocorrer nefropatia por xantina.
43
 Contudo, esta complicação é pouco freqüente e alopurinol ainda
é indicado para esta população.
Prevenção de nefrocalcinose
A prevenção de nefrocalcinose depende do tratamento
de hiperfosfatemia e suspensão de qualquer terapia com
cálcio. No que diz respeito à prevenção ou tratamento de
hiperfosfatemia, apenas alguns tratamentos podem ser
propostos além da hidratação. Ligantes de fosfatos orais
não dão resultado. A persistência da hiperfosfatemia 4 a 6
horas após início da infusão de soro deveria levar a uma terapia de substituição renal. Além do mais, é de capital importância para o médico ter em mente que a coexistência
de uma hiperfosfatemia e de uma hipocalcemia é a marca
característica de deposição de cristais de fosfatos.
Indicação e momento adequado para as terapias de
substituição renal
Apesar de nenhum estudo ter sido feito especificamente neste campo, a terapia de substituição renal deveria ser
iniciada como emergência quando a hidratação deixar
de produzir uma melhora imediata no metabolismo ou
quando se desenvolver uma LRA. De fato, nesta situação,
o impacto prognóstico do desenvolvimento de uma LRA
foi recentemente demonstrado.
18
 A terapia de substituição
renal permite tanto o controle metabólico quanto a prote-
ção renal durante a SLT. Poucos relatos de casos e séries de
casos sugerem que o clearance dos fosfatos pode ser mais
alto com diálises seqüenciais do que com hemofiltração.
Além disso, parece que a hemodiálise está freqüentemente
associada ao efeito rebote após a diálise.
8
Além do mais,
hemofiltração pode não ser capaz de produzir controle
metabólico eficiente durante uma SLT mais grave. Portanto, o padrão de tratamento deveria ser a diálise diária prolongada ou diálise seqüencial isolada seguida por hemofiltração continua nos casos de SLT que demandem terapia
de substituição renal. Um estudo está em andamento para
definir a farmacocinética da quimioterapia para câncer durante a terapia de substituição renal.
CONCLUSÂO
Em malignidades recém-diagnosticadas, a SLT é uma
complicação freqüente e que ameaça a vida. O desenvolvimento de uma lesão renal aguda ou de distúrbios metabó-
licos pode levar a admissão na UTI. Todavia, é importante
que o médico previna a SLT clínica, quadro associado a
prognóstico precário. Medidas preventivas incluindo te-Síndrome de Lise Tumoral: uma revisão abrangente da literatura 283
Rev Bras Ter Intensiva. 2008; 20(3):278-285
rapia profilática de substituição renal são necessárias para
prevenir ou limitar as conseqüências clínicas da SLT. Contudo, a escolha ideal do momento oportuno e das modalidades de prevenção continua desconhecida e pode sofrer
alterações conforme o espectro de pacientes em risco de
desenvolver SLT. Desenvolvimento e validação de estratégias baseadas em risco são imprescindíveis para limitar a
alta morbidade e mortalidade desta complicação.
ABSTRACT
Tumor lysis syndrome is characterized by the massive destruction of malignant cells and the release in the extra-cellular
space of their content. While Tumor lysis syndrome may occur
spontaneously before treatment, it usually develops shortly after
the initiation of cytotoxic chemotherapy. These metabolites can
overwhelm the homeostatic mechanisms with development of
hyperuricaemia, hyperkalaemia, hyperphosphataemia, and hypocalcaemia. These biological manifestations may lead to clinical
manifestations including, acute kidney injury, seizure, or sudden
death that require intensive care. Since clinical tumor lysis syndrome is associated with a poor prognosis both prevention of tumor lysis syndrome and prevention of clinical consequences of
tumor lysis syndrome are mandatory. The objective of this review
is to describe pathophysiological mechanisms, biological and clinical manifestations of tumor Lysis syndrome, and to provide upto-date guidelines to ensure prevention of tumor lysis syndrome.
Review of selected studies on tumor lysis syndrome published at
the PubMed database www.pubmed.gov during the last 20 years.
Additional references were retrieved from the studies initially selected. Tumor lysis syndrome is a frequent and life-threatening
complication of the newly diagnosed malignancies. Preventive
measures, including hydration, uricolytic agents, eviction of factors predisposing to acute kidney injury and, in the more severe
patients, on prophylactic renal replacement therapy, are required
to prevent or limit clinical consequences of Tumor lysis syndrome. However optimal timing and modalities of prevention remains unknown and may be modified by the changing spectrum
of patients at risk of tumor lysis syndrome. Development and validation of risk based strategies is required to limit the high morbidity and mortality of this complication.
Keywords: Tumor Lysis syndrome; Antineoplastic agents/
adverse effects Hyperphosphataemia; Hypercalcemia; Hyperuricemia; Renal insufficiency, acute; Leukemia;, Lymphoma,
non-Hodgkin; Intensive care units; Kidney diseases/chemically
induced; Uric acid/adverse effects
Figura 1 – Fisiopatologia da síndrome de lise tumoral.
Células Tumorais
Terapia anti-neoplásica
Fosfatos Cálcio Lactato Ácidos Nucléicos Potássio
Precipitação de cristais
Cálcio/fosforo
Hiperfosfatemia
/Hipocalcemia
Acidoses
Uratos
Hipercalemia
Hiperuricemia
Lesão renal aguda284 Darmon M, Malak S, Guichard I, Schlemmer B
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GEDR Participa do "V Encontro Brasileiro da Síndrome de Williams"

NOSSOS PARABÉNS A JÓ NUNES E TODA A EQUIPE DE VOLUNTÁRIOS 

A Síndrome de Williams, ou Síndrome Williams-Beuren, é uma desordem genética, raramente com manifestação hereditária, e que ocorre em aproximadamente uma criança a cada vinte e cinco mil nascimentos; apresentando impactos nas áreas comportamental, cognitiva e motora. Descrita na década de 60, ocorre em ambos os sexos e grupos étnicos, e nem sempre é diagnosticada com facilidade.

Tais pessoas, na maioria dos casos, apresentam alterações no lócus do gene da elastina, em um braço do cromossomo sete. A diminuição dessa proteína, portanto, justifica o porquê de geralmente apresentarem alterações cardiovasculares, voz rouca, genitália pequena, face característica, necessidade frequente de urinar e envelhecimento prematuro. Aproximadamente outros trinta genes, desse mesmo cromossomo, resultam nas outras características atribuídas à síndrome.

Suas faces tendem a seguir certos traços, como nariz pequeno e empinado, lábios grandes, dentes pequenos, bochechas proeminentes e queixo pequeno; apresentando-se sempre sorridentes. Apesar de nascerem com peso mais baixo, e terem crescimento mais retardado, a puberdade geralmente se inicia mais cedo.

Portadores dessa síndrome, apesar de demorarem um pouco mais a falar, se expressam de forma bastante articulada e fluente, sendo muito sociáveis, entusiasmados e comunicativos. Têm dificuldades em reconhecer ironias ou intenções não verbais de outras pessoas. As crianças tendem a apresentar maior facilidade em lidar com adultos do que com pessoas da sua idade.

Geralmente utilizam frases estereotipadas, gravam com facilidade nomes de pessoas e locais, e tendem a ter comportamento ansioso e hiperativo. Têm medo de altura e superfícies irregulares, possuem dificuldade de locomoção e equilíbrio, e também dificuldades de aprendizagem, principalmente no que se diz respeito a cálculos numéricos e orientação espacial. Considerando que a maioria dos educadores não é devidamente preparada para lidar com alunos em condições especiais, tais dificuldades podem se apresentar bem maiores do que são, de fato.

Por serem hipersensíveis a sons, podem se assustar com determinados ruídos e barulhos; mas, em contrapartida, possuem grande facilidade e desenvoltura com a música.

Diagnóstico:

Em muitos casos, a análise clínica do paciente já oferece resultados conclusivos. Entretanto, pode ser necessária a realização de exames de cariótipo dos glóbulos brancos e análise dos genes da elastina e L1Mquinase por uma técnica conhecida como FISH.

Como lidar com o portador?

A Síndrome de Williams não tem cura. Entretanto, o diagnóstico precoce e acompanhamento desde criança permitem com que determinados aspectos cognitivos, comportamentais e motores sejam trabalhados, oferecendo excelentes resultados.

Estimulados e treinados desde a infância, são capazes de conquistar relativa autonomia e, inclusive, exercer uma profissão. Na escola e em casa, a criança pode acompanhar, juntamente com outras de sua idade, aquilo que é capaz, sendo necessário atendimento diferenciado somente em situações nas quais seu aprendizado precise desse tipo de ajuda.

Além disso, o acompanhamento precoce permite o alívio de sintomas e prevenção de doenças cujos portadores se apresentam predispostos. Assim, pode ser importante a realização periódica de exames cardiológicos, de audição, visão e de dosagem de cálcio; acompanhamento de peso e nutricional (já que 30% dos adultos com essa síndrome tendem a ser obesos); avaliação de problemas digestivos e urinários, ortopédicos, neurológicos e odontológicos.

Com esses cuidados, a expectativa de vida dos portadores é normal. 

Convite Doenças Raras Apoio GEDR São Paulo

Reunião

 CONVITE

CONVIDAMOS V. SRa PARA PARTICIPAR DO TERCEIRO DIA MUNDIAL DE DOENÇAS RARAS – BRASIL

DIA 25 DE FEVEREIRO A PARTIR DAS 9:00 Câmara Municipal de Mauá Av. João Ramalho , 305 – Vila Noêmia –Mauá – SP Cep 09371-520  

PAUTA

1-) Abertura com a presença de  Autoridades da Área de Saúde e Direito das Pessoas com Deficiência  Parlamentares Estaduais e Municipais  e Gestores de Saúde

2-) Ciclo de Palestras ate as 15:00 horas   Abordando os Temas :

Doença de Pompe       /      Miastenia Graves      /     Síndrome de Williams

Artrite Reumatoide      /     Altismo   /  TDHA      /  Defensoria Publica “ Buscando o que é Básico para a Saúde “ Esclerose Tuberosa  /Doença de Huntington / Prevenção de Doenças Raras com o Teste do Pezinho   /    Angioedema Hereditário

Evento Gratuito Aberto a Toda  Sociedade

estudandorara@hotmail.com

http://estudandoraras.blogspot.com

Estiveram presentes na reunião os Srs

José Carlos Orosco  Representando o GEDR

Antonio Bertucci - Chefe de Gabinete da Deputada Vanessa Damo 

Vereador Edgard Grecco Filho - Câmara Municipal de Mauá

Vereador Manoel Lopes - Câmara Municipal de Mauá  

ENVENENAMENTO ANTIMÔNIO

Direitos Autorais © 2010 pelos autores; licenciado Molecular Diversity Preservation International, Basel, Suíça.

Toxicidade de antimônio

Shyam Sundar ^* e Jaya Chakravarty

Departamento de Medicina, Instituto de Ciências Médicas, Benares Hindu University, Varanasi 221 005, India; E-Mail: tapadar@gmail.com

^* Autor a quem correspondência deve ser endereçada; E-Mail: drshyamsundar@hotmail.com Tel:. +91-542-236-7795; Fax: +91-542-2367568.

Recebido 15 novembro de 2010; Aceito 15 de dezembro de 2010.

Este artigo é um artigo de acesso livre distribuído sob os termos e condições da licença Creative Commons Attribution ( http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/ ).

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Abstrato

Toxicidade antimônio ocorre tanto devido à exposição ocupacional ou durante o tratamento. Exposição ocupacional pode causar irritação respiratória, pneumoconiose, spots de antimônio na pele e sintomas gastrointestinais. Além disso trióxido de antimônio é possivelmente cancerígeno para os seres humanos.Melhorias nas condições de trabalho têm diminuiu consideravelmente a incidência de toxicidade antimônio no local de trabalho. Como um antimónio, terapêutica tem sido usado principalmente para o tratamento de leishmaniose e esquistossomose.Os principais efeitos secundários tóxicos de antimoniais como um resultado da terapia são cardiotoxicidade (~ 9% dos pacientes) e pancreatite, o que é visto comumente em HIV e leishmaniose visceral co-infecções. O controle de qualidade de cada lote de medicamentos produzidos e acompanhamento regular de toxicidade é necessária quando antimoniais são usadas terapeuticamente.

Palavras-chave: antimônio, toxicidade, leishmaniose perigo, ocupacional

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1. Introdução

Antimônio (Sb símbolo da stibium latim) é um metal branco prateado, com número atômico 51, que é encontrado na crosta terrestre. Suas principais aplicações são industriais. Antimónio elementar pode ser usado para os semicondutores que produzem, detectores de infravermelhos e diodos. Devido à sua relativa falta de flexibilidade, é geralmente misturado em ligas de aplicação posterior, por exemplo, o fabrico de acumuladores de chumbo, de chapa de metal de solda, e tubo, rolamentos, vazadas e de estanho, óxido de antimónio, etc podem ser usados ​​em formulações retardadoras do fogo para plásticos, borrachas, têxteis, papel e tintas, enquanto que trisulfureto antimónio é usado na produção de explosivos, pigmentos, sais de antimónio e de vidro rubi [ 1 - 3 ]. Compostos de antimônio foram usadas como medicamentos desde a sua introdução por João alquimista da Rupescissa no século 14 [ 4 ], principalmente no tratamento de duas doenças parasitárias, leishmaniose e esquistossomose.

Antimónio e seus compostos são naturalmente presente na crosta da Terra e são liberados no ambiente por descargas naturais, tais como a poeira trazida pelo vento, erupções vulcânicas, água do mar, incêndios florestais, e fontes biogênicas. A concentração de antimónio em intervalos de ar a partir de um nanograma por metro cúbico (ng / m ³⁾ a cerca de 170 ng / m ^3. A concentração de antimónio que se encontra dissolvido em rios e lagos é geralmente inferior a 5 partes de antimónio em 1 mil partes de água (ppb) e encontra-se ligado a partículas de sujidade. Antimônio ocorre predominantemente no estado pentavalente em água doce e água do mar aeróbica eo estado trivalente é mais comum em condições anaeróbias, assim como alguns resultados de atividades antrópicas. Um EUA Geological Survey mostraram que as concentrações de solo variar de menos de 1-8,8 ppm, com uma média de 0,48 ppm [ 5 ]. O consumo médio de antimónio a partir de alimentos e água foi estimada em cerca de 5 ug / dia num estudo [ 6 ]. Estes dados mostram que a população em geral é exposto a baixos níveis de antimónio. A toxicidade pode surgir durante a exposição ocupacional, o uso doméstico ou quando é usada como uma terapia. Esta revisão discute toxicidade antimónio resultante de exposição ocupacional e quando é usada como uma terapia.

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2. Resultados e Discussão

2,1. Antimônio como um risco ocupacional

A exposição ocupacional ao antimônio ocorre principalmente em trabalhadores envolvidos nas indústrias produtoras de antimônio e trióxido de antimônio, metal de mineração, fundição e refino, as plantas a carvão, recusar-se a incineração, ou aqueles que trabalham em escalas de tiro indoor. A maioria dos dados de toxicidade de antimónio vem do tempo, quando as condições de trabalho primitivas prevaleceu e não houve uma protecção adequada para os trabalhadores. Outro problema na avaliação da sua toxicidade industrialmente é que o arsénio e chumbo são frequentemente encontrados com ele, e outros materiais tóxicos podem também ser produzido no decurso do processo, e separação de exposições pode ser difícil ou impossível.

2.1.1. Exposição por inalação

Os efeitos na saúde foram observadas após exposição por inalação a vários compostos de antimónio por exemplo, trióxido de antimónio, stibine (hidreto de antimónio) e trisulfureto antimónio, pentóxido de antimónio, tricloreto de antimónio pentassulfureto de antimónio antimónio metálico, etc A absorção de antimónio a partir do tracto respiratório é um função do tamanho da partícula. Aerossóis contendo pequenas partículas compostas de compostos de antimónio com baixa solubilidade em água (por exemplo, as partículas de óxidos de antimónio) são retidos nos pulmões por um período mais longo de tempo do que aqueles contendo partículas maiores com elevada solubilidade em água (por exemplo, partículas de tartarato de antimónio) [ 7 , 8 ].

2.1.1.1. Efeitos respiratórios

A exposição crónica ao antimónio trióxido e / ou pó de pentóxido (8,87 antimónio mg / m ³ ou superior) foi observada para causar pneumoconiose, no entanto, estes trabalhadores também foram expostos a uma variedade de outros compostos como o óxido de arsénio, óxido de ferro, sulfureto de hidrogénio, e hidróxido de sódio [ 9 ,10 ]. Pneumoconiose antimônio também foi descrita por Karajovic em uma população de mineiros de antimônio e fundições na Iugoslávia com base difusa de raios-x opacidades mas este também foi confundido por silicose simultânea [ 11 ].Outros efeitos relatados respiratórios em trabalhadores incluem bronquite crônica, enfisema crônico, tuberculose inativa, aderências pleurais e irritação das vias respiratórias (caracterizada por tosse crônica, chiado e inflamação das vias aéreas superiores) [ 10 ]. Dados semelhantes foram obtidos em estudos com animais [ 12].

2.1.1.2. Efeitos Cardiovasculares

Efeitos cardiovasculares em seres humanos são suportados pela constatação de que os efeitos cardíacos após a administração parenteral de antimónio para os seres humanos. Aumento da pressão arterial e ECG alterados (eletrocardiograma) leituras na maior parte das ondas T foram observadas em trabalhadores expostos a 2,15 mg antimônio / m ³ como trisulfureto antimônio durante 8 meses a 2 anos, no entanto estes trabalhadores também tinham sido expostos a resina de fenol-formaldeído. Exposição por inalação ao antimonial poeira trisulfureto também foi visto a resultar em alterações degenerativas no miocárdio e alterações relacionadas com o ECG em variedade de espécies animais [ 13 ]. No entanto, evidência de doença cardíaca da exposição industrial de antimônio não é muito forte.

2.1.1.3. Efeitos gastrointestinais

Repetida exposição prolongada ao ar tricloreto de antimónio [ 14 ], trisulfureto antimônio [ 13 ] ou óxido de antimônio [ 15 ] foi visto a causar dor abdominal, diarréia, vômitos e úlceras. Uma relação causal com a exposição de antimónio não foi definitivamente estabelecido porque os trabalhadores foram expostos a uma variedade de outros agentes para além de antimónio que podem causar ou contribuir para efeitos gastrointestinais (por exemplo, cloreto de hidrogénio, hidróxido de sódio).

2.1.1.4. Efeitos dérmicos

Antimônio Airborne tem efeitos na pele descritas como "pontos de antimônio", que são pústulas e erupções no tronco e membros perto de glândulas sudoríparas e sebáceas. Esta dermatite é mais comumente visto em associação com o tempo quente e em trabalhadores expostos a altas temperaturas [ 10 e 16 e 17 ]. Transferir o trabalhador a um ambiente mais frio, muitas vezes resultou na erupção limpar dentro de 3-14 dias.

2.1.1.5. Efeitos na reprodução

Dois terços ratos expostos a 209 antimónio mg / m ³ como o trióxido de antimónio por 63 dias falhou para conceber. Um aumento da incidência de abortos espontâneos e distúrbios na menstruação, foram notificados em mulheres que trabalham em uma fábrica metalúrgica de antimônio, em comparação com um grupo controle. As mulheres foram expostos a uma mistura de trióxido de antimónio, pentassulfureto de antimónio, e antimónio metálico [ 18 ].

2.1.1.6. Carcinogenicidade

Não há evidência inadequada de carcinogenicidade de trióxido de antimônio e trissulfeto em seres humanos, mas trióxido de antimônio e trisulfureto antimônio foram vistos por causar tumores do pulmão em ratos. Trióxido de antimônio é classificado como possivelmente carcinogênico para humanos (Grupo 2B) pela Agência Internacional para Pesquisa sobre o Câncer [ 3 ].

2.1.1.7. Genotoxicidade

Os resultados de estudos de genotoxicidade in vitro têm mostrado resultados positivos para a quebra cromossoma em leucócitos humanos [ 19 ]. Em um estudo para avaliar o risco genotóxico e dano oxidativo em trabalhadores expostos ao antimónio trióxido, não houve diferença na troca irmã cromatídeos e micronúcleos entre os expostos e controlos no entanto, aumentou o dano oxidativo ao DNA foi observada no grupo exposto [ 20 ]. Em um estudo recente, antimônio mostrou genotoxicidade em ambos os testes de mutação bacteriana e testes de aberrações cromossômicas em culturas de células de mamíferos [ 21 ]. Devido à falta de in vivogenotoxicidade estudos em seres humanos não pode ser determinado no momento.

2.1.2. Exposição Oral

Historicamente, antimónio foi conhecida pelas suas propriedades eméticas.Quantidades tão baixas como 0,529 mg / kg pode resultar em vómitos. Exposição oral de antimônio predominantemente afeta o sistema gastrointestinal. Setenta pessoas tornou-se gravemente doente depois de beber limonada contendo antimônio 0,013%. A limonada foi preparada e deixada durante a noite em baldes revestidos com esmalte contendo trióxido de antimônio 2,88%. Cinqüenta e seis pessoas foram levadas para o hospital com a queima dores de estômago, cólicas, náuseas e vômitos. A maioria recuperado no prazo de 3 horas, mas em alguns casos a recuperação não estava completa por vários dias [ 22 ]. Estima-se que uma pessoa 300 mL de consumo da limonada teria recebido uma dose de aproximadamente 36 mg de antimónio, ou aproximadamente 0,5 mg / kg para um adulto de 70 kg. Nenhuma outra toxicidade foi registrada em seres humanos para a exposição oral de antimônio.

2.1.3. Outra exposição a partir de compostos de antimónio

Antimônio foi implicada na causa de morte súbita, ou Síndrome da morte infantil súbita (SIDS) por Richardson em 1990 [ 23 ]. Alegou-se que os compostos de antimônio utilizados no mobiliário berço à prova de fogo entre outros aditivos foi o principal responsável por SIDS devido à ação de um fungo (Scopulariopsis brevicaulis) crescendo em capas de cloreto de polivinil berço colchão. Emexperimentos in vitro apareceu para demonstrar a liberação de stibine e fosfina , hidretos de antimônio retardante de fogo de óxido de fósforo e plastificantes de capas de cloreto de polivinil colchão que tinham sido tratados com essas substâncias e alegou-se que haviam causado as mortes por sua toxicidade. No entanto, a concentração da urina de antimônio de antimônio em crianças a morrerem de SIDS foram semelhantes aos valores encontrados em crianças e bebês saudáveis ​​de controle [ 24 ]. Este papel causal de antimônio em SIDS foi finalmente refutada devido à falta de provas.

Recentemente, o Instituto Nacional para a Segurança e Saúde Ocupacional investigou um possível surto de toxicidade antimônio onde 30 bombeiros relataram níveis elevados de antimônio em análises capilares como alguns uniformes de incêndio da estação de caça conter o trióxido de antimônio retardador de chama. No entanto, não houve diferenças nos níveis de urina de antimônio entre os departamentos de desgaste e não usar este uniforme foram detectados. Foi, portanto, concluiu que o uso de antimônio contendo uniformes não representa um risco de toxicidade antimônio [ 25 ]. O CDC indicou no seu relatório que apenas métodos validados deve ser usado para a determinação da toxicidade de antimónio.Testes de urina é a mais precisa, o método de teste de confiança, e válido para medir os níveis de antimónio no corpo. CDC estabeleceu intervalos para os níveis de urina de antimônio na população dos EUA: 0.120-0.364 microgramas / grama de creatinina. Testes de cabelo não é um método validado para testes de metais pesados ​​(que inclui antimónio), e não é recomendado [ 26 ].

2.1.4. Prevenção da Exposição ao antimonial

Para salvaguardar o público em geral nos EUA, a Agência de Proteção Ambiental (EPA) permite que 0.006 peças de antimônio por milhão de partes de água potável [27 ]. Nas orientações para a água potável de qualidade, a OMS estabeleceu uma dose diária tolerável (TDI), de 6 de peso corporal mg / kg / dia de antimônio [ 28 ].

A EPA exige que as descargas ou derramamentos para o ambiente de 5.000 libras ou mais de antimônio ser relatado. A Occupational Safety and Health Administration (OSHA) estabeleceu um limite de exposição ocupacional de 0,5 miligramas de antimônio por metro cúbico de ar (0,5 mg / m ³⁾ para uma jornada de trabalho de 8 horas, 40 horas semana de trabalho [ 5 ].

2,2. Antimônio em Therapeutics

Antimônio tinha uma reputação de ser uma panacéia universal de todos os tipos de doenças na idade média. Em 1631, o alquimista alemão Adrian Von Mynsicht descrito com sucesso tartarato de antimônio de potássio [ 29 ]. Uma vez que os antimoniais século passado têm sido utilizados para o tratamento de duas esquistossomose doenças parasitárias e leishmaniose.

2.2.1. Esquistossomose

Um número de compostos de antimónio têm sido utilizados para o tratamento de, por exemplo esquistossomose, tartarato de antimónio de sódio, dimercaptosuccinate de sódio antimónio (stibocaptate, Astiban) gluconato antimonial de sódio, etc [ 30 , 31 ]. Num ensaio comparativo de três antimoniais utilizados na esquistossomose, os pacientes 78% tinham sintomas gastrointestinais vómitos, por exemplo, anorexia. Artralgia foi comum em todos os três grupos, mas a gravidade dos sintomas eram mais em doentes a tomar tartarato de antimônio de sódio (AST) e gluconato de sódio antimonial (TSAG). Complete inversão ou achatamento franca de ondas T no ECG foi observada em 68%, 67% e 42% de TSAG, AST e TWSb (antimônio dimercaptosuccinate), respectivamente. Embora a dor subesternal era comum apenas três casos de tartarato de antimônio iv de sódio teve um colapso agudo vascular. A tosse foi um sintoma comum no entanto pneumonia ocorreu em dois pacientes e hepatotoxicidade foi observada em pacientes de 1,9% [ 31 ]. Com o advento do praziquantel alternativa mais eficaz e menos tóxico, os antimoniais trivalentes foram eliminadas a partir do tratamento da esquistossomose nos anos 1970.

2.2.2. Leishmaniose

Em 1912, Vianna utilizado com sucesso tártaro emético para curar a leishmaniose tegumentar, pela primeira vez [ 32 ]. Em 1915, foi utilizado para a leishmaniose visceral, pela primeira vez. Tártaro emético, embora extremamente eficaz no tratamento da leishmaniose, foi abandonado devido à sua toxicidade. Injeções levou a vómitos e náusea, além de que a pneumonia, dor nas articulações, complicação nos rins, pulmão e intestino também foi relatada [ 33 ]. Em 1923, o primeiro antimonial pentavalente stibamine uréia composto foi descoberto que apresentaram toxicidade muito menor do que seu antecessor trivalente. Mais tarde, foi substituído por estibogluconato de sódio, que até à data continua a ser a droga de escolha para o tratamento de leishmaniose visceral em todo o mundo, excepto em Bihar norte onde um elevado nível de resistência de antimónio existe.

O tratamento com gluconato de sódio antimônio na dose terapêutica pode resultar em efeitos colaterais menores, como artralgia, mialgia, elevação transitória dos níveis das enzimas hepatocelulares, e pequenas alterações no ECG [ 34 e 35 ].Uma diminuição na altura das ondas T e inversão da onda T é visto em cerca de 50% dos pacientes [ 35 ]. Embora cardiotoxicidade grave é raro, ocorrendo em menos de 9% dos casos, pode ocorrer morte nesses pacientes [ 34 , 36 - 38 ].Características de cardiotoxicidade perigoso incluem um segmento ST côncava e prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc), que é medido pela divisão do intervalo QT pela raiz quadrada do intervalo anterior entre os últimos dois complexos QRS (intervalo RR) [ 39 ]. Valores normais de QTc são menos de 0,37 s e 0,44 s para machos e fêmeas, respectivamente, enquanto que um aumento de 0,03 s, ou um valor absoluto superior a 0,50 s são considerados sinistro [ 34 , 35 ].

Em um cluster de casos com cardiotoxicidade devido ao gluconato de sódio antimônio, o primeiro sinal perigoso de cardiotoxicidade foi prolongada QTc, seguido por ectópicos ventriculares múltiplas, em seguida, taquicardia ventricular, torsades de pointes, fibrilação ventricular e, potencialmente, a morte. Neste cardiotoxicidade série ocorreram com uma dose muito menor do que anteriormente relatado cumulativa, e foi associado com maior osmolaridade do lote de drogas.Osmolaridade elevada reflecte um aumento da concentração de partículas, e, assim, reflectir tanto a concentração da droga e do seu estado de agregação. No entanto, neste estudo tinha muito implicada conteúdo de antimónio comparáveis ​​como o lote eficaz, o que implica uma outra causa para o aumento da sua osmolaridade. Por exemplo, formulação incorrecta, antimónio incorrecta em gluconato proporção ea presença de antimónio trivalente numa preparação também pode resultar em aumento da osmolaridade, Este estudo sugere que superior osmolaridade esperado pode servir como um indicador não específica de um problema na formulação [ 40 ]. Outro surto de cardiotoxicidade fatal ocorreu no Nepal entre pacientes com leishmaniose visceral tratados com um lote recentemente introduzida de estibogluconato de sódio genérico. Oito (36%) de 23 pacientes tratados com este lote morreu, e cinco mortes (23%) foram atribuídos ao cardiotoxicidade da droga [ 41 ].

O mecanismo exacto para a cardiotoxicidade não é conhecida, mas antimoniais prolongar o potencial de acção de miócitos ventriculares de cobaias em concentrações terapeuticamente relevantes para o tratamento da leishmaniose por meio de um aumento nas correntes de cálcio cardíacas. No coração, as correntes de cálcio regulam a fase de plateau do potencial de acção cardíaca e amplitudes aumento produzir um atraso na repolarização cardíaca, o que pode explicar a propensão dos doentes tratados com compostos antimoniais para desenvolver prolongamento QT e arritmias que ameaçam a vida [ 42 ]. É agora geralmente aceite de que todos os antimoniais pentavalentes são pró-fármacos que requerem redução biológica para a forma trivalente [Sb (III)] para a actividade leishmanicida. O site (amastigota ou macrófago) e mecanismo de redução (enzimática ou não enzimática) permanece controverso [ 43 ]. Embora o mecanismo exacto molecular (s) subjacente ao aumento nas correntes de cálcio observados com antimónio trivalente não é conhecida, é postulado que afinidade elevada para grupos sulfidrilo podem afectar os canais de cálcio por resíduos de cisteína localizados oxidantes, quer directamente sobre a proteína de canal ou em um estreitamente proteína associada [ 44 ].

A pancreatite é um outro efeito adverso de antimoniais pentavalentes. A incidência de todos os eventos adversos e, especialmente, de pancreatite é bastante elevada em HIV e co-infecção VL. Em um estudo de 25 HIV-VL pacientes co-infectados, foram observados efeitos adversos em 56%. Em sete (28%), o tratamento com meglumina (MA) foi interrompido permanentemente devido a efeitos adversos graves que incluíam pancreatite aguda (5), insuficiência renal aguda (1), e leucopenia (1).Três (12%) pacientes morreram durante o tratamento devido a pancreatite aguda grave atribuível ao MA. Os pacientes que desenvolveram pancreatite aguda não bebiam álcool, os níveis de triglicerídeos não foram elevados e vias biliares era normal no exame de ultra-som abdominal [ 45 ]. As razões por trás pancreatite aumentado nesses pacientes poderiam ser múltiplas. Quantidade de antimônio tem sido visto a variar de acordo com diferentes lotes que podem levar ao uso de doses mais elevadas de Sb ^V do que o pretendido [ 46 ]. Pancreatite subclínica ocorre freqüentemente em pacientes com AIDS que possam predispor a doença pancreática [ 47 , 48 ]. Elevação de enzimas pancreáticas e hepáticas foram também observados em um estudo da leishmaniose cutânea novo mundo em que antimoniais pentavaalent foram dadas na dose de 20 mg / kg / dia durante 20 dias.As queixas mais proeminentes, mialgia e dor abdominal, foram observados em 29-56% e 4-25% dos pacientes, respectivamente. Outra 46-69% apresentaram depressão leve a moderada e elevações 2-19% tinham grau 3 elevações de enzimas pancreáticas, que, 44-75% apresentaram depressão leve a moderada e elevações 4-12% tinham grau 3 elevações de enzimas hepáticas [ 49 ].

No Brasil, maior frequência de reacções cutâneas foram observadas em alguns pacientes de leishmaniose cutânea tratados com antimoniato de meglumina. Este lote de drogas tinha um pH mais baixo e osmolaridade e concentrações mais elevadas de antimónio total e trivalente, chumbo, cádmio e arsénio e da reacção da pele foi atribuído à contaminação por metais pesados ​​[ 50 ].

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3. Conclusões

Com melhorias significativas nas condições de trabalho em processamento de antimônio e diretrizes rigorosas de antimônio em grande parte deixou de ser um perigo para a saúde ocupacional comum, no entanto, a vigilância constante é necessária para a toxicidade emergente.

Como para a sua utilização como um agente terapêutico, o controlo contínuo da qualidade de cada lote de drogas produzidas deve ser feito para garantir a segurança. A técnica simples de medição de osmolaridade pode ajudar a identificar drogas inapropriadamente fabricados. O acompanhamento regular de toxicidade precisa ser feito. O uso de drogas alternados menos tóxicos para o tratamento de leishmaniose especialmente em HIV co-infectados pode ser outra estratégia.Disponibilidade de drogas como miltefosina, paramomycin e anfotericina B lipossomal B (L-AMB) fazem desta uma opção viável. Além disso, um acordo de preços preferenciais com a OMS (acordo entre a Gilead ea OMS, de 14 de Março de 2007) foi recentemente reduziu o preço de L-AMB (AmBisome ®) para regiões endêmicas para US $ 20 por 50 mg frasco [ 51 ]. Esse preço preferencial ainda abre a perspectiva de qualquer tratamento de dose única ou esquemas de combinação de curto curso. Combinando múltiplas drogas não só reduz a toxicidade dos medicamentos individuais, mas também reduz a pressão de drogas, diminui a duração do tratamento levando a um melhor cumprimento, diminuição da permanência hospitalar e, em última análise custo da terapia. Paromomicina foi uma das primeira droga a ser utilizada em combinação com compostos de antimônio pentavalente na década de 1990 no Quênia, Índia e Sudão [ 52 - 54 ]. Esta combinação está atualmente em uso no Sudão [ 55 ]. Estudos bem conduzidos de terapia de combinação são a necessidade da hora de aumentar a eficácia, diminuir a toxicidade e evitar a resistência.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado pelo NIAID, NIH TMRC Grant No. 1P50AI074321.

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Antimónio e muitos dos seus compostos são tóxicos e os efeitos de envenenamento de antimónio são semelhantes ao envenenamento por arsénico . A toxicidade de antimónio é de longe mais baixa do que a de arsénio, isso poderia ser causada pelas diferenças significativas do metabolismo absorção, e excreção entre arsénio e antimónio. A captação de antimónio (III) ou de antimónio (VI) no tracto gastrointestinal é no máximo de 20%. Antimónio (VI) não é quantitativa reduzida para antimónio (III) na célula. Metilação de antimónio não ocorrer e, portanto, a excreção de antimónio (VI) na urina é a principal forma de eliminação. ^[70] Casos de intoxicação por antimónio equivalente a 90 mg de tartarato de potássio antimónio dissolvido a partir de esmalte mostrou apenas efeitos de curto prazo. Uma intoxicação com 6 g de tartarato de potássio antimónio foi mortal após 3 dias. ^[68]

A inalação de pó de antimônio é prejudicial e, em certos casos pode ser fatal, em doses pequenas, antimónio dores de cabeça e tonturas e depressão . Doses maiores, como o contato prolongado com a pele pode causar dermatite, caso contrário, pode danificar os rins eo fígado, causando violentos e freqüentes vômitos , e levar à morte em poucos dias.

Antimônio é incompatível com agentes oxidantes fortes, ácidos fortes, ácidos halogenados, cloro ou flúor. Deve ser mantido longe do calor. ^[71]

Antimônio lixivia de polietileno tereftalato (PET) em líquidos. ^[72] Embora os níveis observados para a água engarrafada estão abaixo beber água diretrizes, ^[73] suco de frutas concentrado (para o qual há diretrizes são estabelecidas) produzido no Reino Unido foram encontrados para conter-se para 44,7 mg / L de antimônio, bem acima dos limites da UE para a água da torneira de 5 mg / L. ^[74] [75] As diretrizes são:

• Organização Mundial da Saúde : 20 mg / L
• Japão: 15 mg / L ^[76]
• Estados Unidos Agência de Proteção Ambiental , Saúde do Canadá eo Ministério do Meio Ambiente de Ontário: 6 mg / L
• Ministério Federal Alemão de Meio Ambiente: 5 mg / L ^[73]