| Polipose adenomatosa familiar 1; FAP1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Títulos alternativos; símbolos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Polipose adenomatosa do cólon; APC polipose do cólon; FPC polipose, adenomatosos INTESTINAL | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Outras entidades representadas nesta reportagem: | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| GARDNER SÍNDROME, incluído; GS, INCLUÍDOS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TUMOR CEREBRAL-POLIPOSE SÍNDROME 2, incluído; BTPS2, INCLUÍDOS polipose familiar adenomatosa, atenuado, incluído; AFAP, INCLUÍDOS polipose adenomatosa coli, atenuado, incluído; AAPC, INCLUÍDOS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fenótipo-Gene Relacionamentos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Sinopse Clínica | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TEXTO | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque polipose adenomatosa familial-1 (FAP1) e sua variante síndrome de Gardner são causados por mutação heterozigótica no gene APC ( 611731 ) no cromossomo 5q21. Veja também doença hereditária desmoid ( 135290 ), uma desordem alélica considerada por alguns (por exemplo, Lynch, 1996 ) para ser uma variante de FAP. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Descrição | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Polipose adenomatosa familiar é uma doença autossômica dominante caracterizada por predisposição ao câncer. Indivíduos afectados desenvolvem normalmente centenas a milhares de pólipos adenomatosos do cólon e do recto, uma pequena proporção dos quais irão progredir para carcinoma colorrectal, se não tratados cirurgicamente. Síndrome de Gardner é uma variante do FAP em que os tumores desmóides, osteomas e outras neoplasias ocorrem em conjunto com vários adenomas do cólon e do reto ( Nishisho et al., 1991 ). Rustgi (2007) revisaram os genética de câncer de cólon hereditário, incluindo APC . Ver também FAP2 ( 608456 ), um distúrbio semelhante que mostra a herança autossómica recessiva e causada por mutações no gene MUTYH ( 604933 ) no cromossoma 1p34. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Nomenclatura | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Termos iniciais para esta doença incluem múltipla polipose do cólon, polipose hereditária coli, polipose múltipla familiar e polipose familiar do cólon (FPC). A designação polipose adenomatosa familiar (FAP) é mais frequentemente usado hoje, particularmente na Grã-Bretanha, com base, em parte, a valorização que os pólipos não se limitam a dois pontos. PAF também tem sido utilizada como um acrónimo de polineuropatia amilóide ( 176300 ) e para a proteína de activação de fibroblastos ( 600403 ). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características Clínicas | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gardner (1951) relataram uma grande família Utah com polipose intestinal que parecia ser um fator predisponente para carcinoma do cólon e do reto. Herança é autossômica dominante. Nos anos que se seguiram, os membros da família afetados desenvolveu outros crescimentos anormais, incluindo pólipos intestinais, osteomas, fibromas e cistos sebáceos. Tumores desmóides, anomalias dentárias, carcinoma da ampola de Vater, e carcinoma de tireóide também foram relatados ( Gardner e Plenk de 1952 ; Gardner, 1962 ). No seguimento desta família original, Naylor e Gardner (1977) concluiu que o gene mutante mostra alta penetrância e expressividade variável. dinamarqueses e Gardner (1978) notou que alguns ramos da família Utah original tinha a síndrome completa, incluindo tanto lesões do cólon e extracolonic, enquanto outros ramos tinha apenas extrabowel lesões. Gorlin e Chaudhry (1960 ) descreveu a associação familiar de polipose intestinal múltipla, osteomata múltipla, fibromas, lipomas e fibrosarcomas da pele e do mesentério, cistos de inclusão epidermóide da pele, e leiomiomas, e sugeriu que era uma desordem hereditária do tecido conjuntivo. Savage (1964) relatou uma mulher com síndrome de Gardner, que tinha vários adenomas colorretais e carcinoma retal, tumores desmóides, múltiplos cistos sebáceos, um osteoma da testa, e 2 lipomata subcutânea . Embora os pacientes FAP com características extracolonic ter sido referido no passado como tendo um fenótipo distinto chamado 'síndrome de Gardner,' avaliação detalhada mostrou que a maioria dos doentes com PAF ter um ou mais recursos extracolonic ( Krush et al., 1988 ). Além disso, síndroma de Gardner e PAF pode ocorrer na sibships, e ambos os distúrbios estão associados com mutações patológicas no gene APC. Assim, síndroma de Gardner é melhor descrito como uma variante de FAP ( Nishisho et al., 1991 ). Pierce et al. (1970) , desde o acompanhamento de uma grande tribo canadense com FAP originalmente relatado por Kelly e McKinnon (1961) . Pierce et al. (1970) concluíram que a linhagem realmente tinha síndrome de Gardner, que se referiam a como uma "tríade" de polipose colônica, anormalidades dos tecidos moles, tais como dermóides e epidérmicas cistos e tumores desmóides e anormalidades do tecido duras como osteomas. Dos 71 membros da família afetados, 37 tiveram polipose apenas, 10 tinham anormalidades do tecido apenas moles, e 1 tinha apenas anormalidades ósseas. Dezenove membros da família que se manifesta duas componentes, e 4 tiveram a tríade completa. Butson (1983) relataram um paciente com FAP que quase todas as manifestações registradas da síndrome, incluindo mudanças carcinomatosos nos pólipos, osteomas dos ossos da face e outros, um de carcinoma periampolar , carcinoma de células de transição da bexiga, do adenoma adrenal, e tumores abdominais desmóides fibrosos com obstrução intestinal. Lower Gastrointestinal Tract FAP é caracterizada pelo desenvolvimento de centenas de adenomas durante a adolescência. O câncer colorretal irá desenvolver em pessoas de quase todos os afetados pela sexta década de vida, se colectomia profilática não é realizada ( Giardiello et al., 2002 ). Asman e Pierce (1970) relataram uma grande tribo de Kentucky com polipose múltipla familiar do intestino. Nenhum recurso extra-intestinais foram encontrados. Shull e Fitts (1974) relataram uma família na qual o pai e dois filhos tinham pólipos adenomatosos e tanto linfóides. Venkitachalam et al. (1978) apontou que a polipose linfóide havia sido relatado várias vezes em famílias afetadas. Trato Gastrointestinal Superior Schnur et al. (1973) relataram a associação de adenocarcinoma do duodeno e do síndroma de Gardner. Erbe e Welch (1978) apresentaram um paciente com múltiplos pólipos do intestino delgado e 2 adenocarcinomas do jejuno. Denzler et al. (1979) descreveu três pacientes com FAP que também tinham pólipos adenomatosos ou hiperplásicas no estômago e duodeno. Os pólipos foram detectados apenas por endoscopia ou ar-contraste exame radiográfico. Os resultados sugerem que os pólipos gástricas e duodenais são mais comuns em polipose coli do que anteriormente reconhecido e deve ser considerado parte integrante da síndrome. Sugihara et al. (1982) relataram um homem de 48 anos com síndrome de Gardner e carcinoma retal, que desenvolveu um adenocarcinoma bem diferenciado do duodeno. O exame histológico revelou uma grande adenoma com carcinoma focal, 256 adenomas do duodeno, e 91 adenomas do antro gástrico. A revisão da literatura mostrou 29 casos de carcinoma periampolar e 12 casos de carcinoma gástrico complicadores FAP ou síndrome de Gardner. câncer periampolar é uma característica bem reconhecida da FAP ( Harned e Williams, 1982 ; Jones e Nance 1977 ). O agrupamento de pólipos em torno da ampola de Vater implica bílis no processo patológico ( Pauli et al., 1980 ). Burt et al. (1984) constataram que 6 de 11 pacientes do Utah originais parentela relatado por Gardner (1951) teve vários pequenos pólipos do fundo gástrico e do corpo. Outro paciente tinha um único adenoma antral. Oito pacientes apresentaram pequenos adenomas duodenais e 6 tinham adenomas ileal. Os resultados indicaram que pólipos gastroduodenais são uma manifestação pleiotrópica comum do defeito genético responsável pela síndrome de Gardner. Em uma mulher de 26 anos com síndrome de Gardner, Walsh et al. (1987) encontraram mudança adenomatosa multifocal com displasia severa na vesícula biliar. Eles se referiam a observações de outros sobre o câncer de ducto biliar e carcinoma in situ da vesícula biliar em pacientes com esta forma de polipose hereditária. Iida et al. (1988) revisou a história natural da adenomas gástricos em FAP. Treze dos 26 pacientes FAP foram encontrados para ter adenomas gástricos; durante a 6,8 anos de follow-up, 6 dos 13 pacientes desenvolveram adenomas gástricos adicionais. Offerhaus et al. (1992) comentou sobre o fato de que o câncer gástrico no Japão é mais comum do que o câncer duodenal em pacientes com FAP e que adenomas gástricos desenvolver em 50% dos pacientes japoneses com FAP. Jagelman et al. (1988) observaram que o câncer duodenal era muito mais comum do que o câncer de estômago em portadores do gene APC ocidentais. Offerhaus et al. (1992) constataram que nas famílias na polipose Registry Johns Hopkins, houve um grande aumento do risco relativo de adenocarcinoma duodenal e adenocarcinoma ampular. Sem risco aumentado significativa foi encontrada para o câncer do intestino delgado gástrica ou nonduodenal. Bapat et al. (1993) afirma que 24 a 96% dos doentes com PAF desenvolver adenomas periampulares. Os autores identificaram duas mutações distintas somáticas no gene APC ( 611731,0019 ; 611731,0020 ) em dois adenomas periampulares de um paciente FAP. Os resultados foram consistentes com tumores periampulares sendo uma extensão do mesmo processo patológico. Hipertrofia congênita da retina Pigment Epithelium Blair e Trempe (1980) observaram que a hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (CHRPE) é um achado freqüente na síndrome de Gardner e pode ser um indício valioso para a presença do gene em pessoas que ainda não desenvolveram outras manifestações. A lesão de fundo de olho pigmentado pode ser confundido com melanoma maligno. Lewis et al. (1984) descreveu múltiplas e bilaterais manchas de CHRPE em membros afetados de 3 famílias com síndrome de Gardner. A maioria das lesões foram CHRPE unilateral, solitário, não-familiar, e não conhecida por estar associada com outras doenças oculares ou sistêmicas. As manchas foram 1 ou 2 diâmetros de disco de tamanho, com uma área circundante de despigmentação, e têm sido referidos como "cicatrizes pigmentadas. O centro da lesão mostrou atrofia chorioretinal ea hiperpigmentação periférica. Em quatro outras famílias, um total de oito pacientes não mostraram CHRPE. BULL et al. (1985) também relataram observações sobre CHRPE na síndrome de Gardner. Traboulsi et al. (1987) examinaram 134 membros de 16 famílias com a síndrome de Gardner para lesões pigmentadas fundo ocular. Dos 41 pacientes com síndrome documentado Gardner, 37 (90,2%) tinham tais lesões. As lesões foram bilaterais em 32 dos pacientes e em 2 de 42 controles. Vinte (46,5%) de 43 parentes de primeiro grau de risco de 50% para a síndrome de Gardner teve lesões de fundo de olho pigmentadas bilaterais que indicam que eles provavelmente haviam herdado o gene anormal. A presença de lesões bilaterais, lesões múltiplas (mais do que 4), ou ambos os parecia ser de algum (especificidade = 0,952) e sensível (sensibilidade = 0,780) marcador clínico para a síndrome de Gardner. Desde as lesões foram observadas em um bebê de 3 meses de idade, em situação de risco, foram considerados congênita. Diaz-Llopis e Menezo (1988) sugeriu que CHRPE pode ser um marcador útil para detectar pacientes com risco de FAP. Combinando exame oftalmológico para CHRPE com dados sobre idade de início e marcadores de DNA ligados parecia ser altamente eficaz na exclusão transportadora. Lyons et al. (1988) concluiu que o fenótipo CHRPE é um marcador mais potente do que as outras características fenotípicas do síndrome de Gardner. Baker et al. (1988), afirmaram que CHRPE não é mais específico para a síndrome de Gardner em comparação com a presença de pólipos. Quando exames oftalmológicos foram realizados em 56 pacientes de risco, 8 pacientes foram encontrados para ter as lesões da retina, sem nenhuma das características da síndrome extracolonic Gardner. No entanto, é possível que a lesão dos olhos pode ser a única característica extracolônica da síndroma de Gardner. Chapman et al. (1989) procurou CHRPE em 40 pacientes, representando todos os 25 pedigrees com FAP identificados na região norte do Reino Unido Todos tiveram lesões múltiplas, que variam em número de 2 a mais de 40. Nenhum dos 35 controles tinha mais de 2 lesões. Houlston et al. (1992) sugeriram que CHRPE não é exclusivamente uma manifestação de mutação no locus da APC. Eles descreveram três pacientes que tiveram 4 ou mais manchas, sem outras manifestações extracolonic de FAP e todos com menos de cinco pólipos adenomatosos detectados por colonoscopia. Nas famílias dos três pacientes, um pai eo proband em cada caso tinha câncer colorretal. Em duas famílias, verificou-se de outros tipos de cancro. Houlston et al. (1992) sugeriram que CHRPE pode ocorrer com síndromes família do cancro. No entanto, nenhuma pesquisa de mutações no gene APC foi realizada nestes casos. Pacientes que expressam CHRPE tendem a se agrupar no seio das famílias polipose específicos. CHRPE é tradicionalmente considerado como uma condição estacionária benigna. No entanto, em pelo menos 5 dos casos, CHRPE deu origem a tumores sólidos elevados ( Shields et al. de 2000 ). Shields et al. (2001) relataram o exame histopatológico de um tumor de fundo de olho periférico progressivamente ampliando que surgiu a partir de um foco de CHRPE clássico. Após a remoção da massa por ressecção local, o exame histopatológico revelou um adenocarcinoma de baixo grau do epitélio pigmentar da retina, aparentemente resultantes de CHRPE. Os autores concluíram que CHRPE devem ser observadas periodicamente para o desenvolvimento de neoplasia. cutâneo e esquelético Características fader et al. (1962) relataram primeira anomalias dentárias na síndrome de Gardner. Estes incluem dentes inclusos, dentes supranumerários, dentes congenitamente ausentes e raízes anormalmente longos e pontiagudos sobre os dentes posteriores ( Carl e Herrera, 1987 ). Jarvinen et al. (1982) encontraram anomalias dentárias em 18% dos pacientes, mas mandíbula osteomata foram muito freqüentes. Hoffmann e Brooke (1970) descreveu uma família em que seis pessoas em três gerações tinha FAP e de uma mãe e filho tinha sarcoma de osso, levando à morte de metástases em 28 e 13 anos de idade, respectivamente. Não há evidência de polipose foi encontrado em ambos os estudos, mas especiais, incluindo as autópsias não foram feitas. Utsunomiya e Nakamura (1975) osteomata mandíbula gravado, que aparecem como lesões radiopacas sem um halo translúcido, em 95% dos doentes com PAF, mas a interpretação das radiografias panorâmicas é difícil e limita isso como uma investigação diagnóstica. Greer et al. (1977) relataram um paciente com síndrome de Gardner e condrossarcoma do osso hióide. Calin et al. (1999) descreveram 2 pacientes não relacionados com FAP com fenótipos extracolonic incomuns, ou seja, várias anormalidades de origem mesodérmica que se assemelham fortemente a síndrome de Marfan (MFS; 154700 ). Um paciente era um homem romeno de 28 anos de idade, que estava excepcionalmente alto e magro, sendo 184 centímetros de altura, em comparação com o seu pai (165 cm de altura), sua mãe (158 cm de altura), e um irmão e uma irmã (168 e 161 cm de altura, respectivamente). Paladar do paciente era estreito e ogival com apinhamento dos dentes. Houve cifoescoliose torácica moderada, hipermobilidade moderado de todas as articulações, e hiperextensibilidade pele. Retardo mental moderado foi descrito. O segundo paciente era um homem romeno de 38 anos de idade, que era de 192 cm de altura com envergadura maior que a altura. Um murmúrio diastólica aórtica foi ouvido. O diagnóstico da FAP parecia bem estabelecida em ambos os pacientes, no segundo paciente a mãe pode ter morrido aos 34 anos da FAP e uma irmã de 36 anos de idade, foi encontrado para ter polipose. Citogenética e FISH análise convencional revelou nenhum rearranjo cromossômico bruta de 5q. No segundo caso, a mutação causadora da FAP no gene APC foi encontrada no local dador de união do exão 4 e foi demonstrado que resulta em uma mudança de enquadramento e um códão de terminação prematuro. Calin et al. (1999) propôs que as anormalidades do tecido conjuntivo resultaram de mutações germinativas APC em combinação com fatores específicos modificadores genéticos e / ou ambientais. Desmoid Tumores Simpson et al. (1964) relataram a associação de fibromatose mesentérica em FAP e considerou ser uma variante da síndrome de Gardner. Fibromatose mesentérica tendem a desenvolver após a cirurgia. Também conhecida como tumores desmóides, essas lesões de crescimento lento foram localmente invasivo e atingiu enormes proporções. Fraumeni et al. (1968) descreveu uma família em que o pai e uma filha teve um tumor mesenquimal maligno, um filho tinha polipose coli, e um outro filho tinha tanto polipose coli e de tumor maligno mesenquimal. Os autores também sugerem que era uma variante do FAP. Klemmer et al. (1987) encontraram um aumento da frequência de desmoids em pacientes com FAP. A frequência em bruto foi de cerca de 6%, mas o risco era dependente da idade e do sexo. O risco foi estimado em 8% para o sexo masculino e 13% para o sexo feminino. Clark et al. (1999) revisou a ocorrência de tumor desmoid em pacientes FAP apurados através de um registo polipose. Eles identificaram 166 desmoids em 88 pacientes; 83 tumores (50%) estavam dentro do abdômen, e 80 (48%) estavam na parede abdominal. Todos com exceção de 16 indivíduos (18%) já haviam sido submetidos a cirurgia abdominal. Desmoids intra-abdominais causadas intestino delgado e obstrução ureteral e resultou em 10 mortes, a sobrevida foi significativamente mais pobres do que em pacientes com sozinho desmoid parede abdominal, e 8 de 22 pacientes submetidos à ressecção de desmoid intra-abdominal morreram no período perioperatório. Clark et al. (1999) concluíram que desmoids da parede abdominal não causou mortes ou morbidade significativa, embora a recorrência era comum após a excisão, o tratamento é seguro. Eles concluíram que desmoids intra-abdominais podem causar sérias complicações, eo tratamento é muitas vezes sem sucesso, em particular, a cirurgia para desmoids neste local é perigoso. Hepatoblastoma Heimann et al. (1987) descreveram um paciente do sexo masculino, que apresentou a 25 meses de idade com a puberdade precoce e uma massa abdominal que foi encontrado para ser um hepatoblastoma virilizante. Shneider et al. (1992) relataram que o paciente permaneceu livre da doença por 53 meses após o transplante de fígado, mas foi encontrado para ter vários pólipos adenomatosos do cólon com a idade de 8 anos. Havia uma história familiar materna forte de polipose e câncer de cólon. Exame oftalmológico revelou CHRPE. Colectomia total e reconstrução ileoanal foi realizada quando tinha 10 anos de idade. Vários grupos notaram a associação de hepatoblastoma com polipose coli (por exemplo, Kingston et ai, 1982. ; Li et al, 1987. ; Krush et al, 1988. ). Li et al. (1987) observaram hepatoblastoma em 4 crianças não relacionados que tinham uma história familiar de polipose coli e encontraram esta associação em 10 outras famílias na literatura. Uma criança que sobreviveu hepatoblastoma mostrou vários adenomas do cólon aos 7 anos de idade. Ela e oito parentes maternos afetados também teve CHRPE. Krush et al. (1988) relataram hepatoblastoma em 4 crianças de famílias não relacionadas. Uma criança, 19 anos de idade na época do relatório, sobreviveu depois de uma ressecção de hepatoblastoma na infância e recentemente havia sido encontrado para ter síndrome de Gardner. Ele, como muitos outros nestes quatro famílias, tanto afetada e em situação de risco, tiveram lesões da mandíbula osteomatous e lesões pigmentadas fundo ocular. Em um estudo colaborativo em todo o mundo, Garber et al. (1988) identificou 11 crianças com hepatoblastoma e uma história familiar de polipose adenomatosa; 14 casos adicionais da associação foram coletados a partir da literatura. Entre os 11 sobreviventes de hepatoblastoma na série de combinados, lesões adenomatosos do cólon havia sido procurado em 7 e detectado em 6 pacientes com idades de 7 a 25 anos. Cinco destes pacientes também apresentaram CHRPE. Giardiello et al. (1991) estudaram a freqüência de hepatoblastoma nas famílias cadastradas no Registro polipose familiar mantido na Universidade Johns Hopkins desde 1973. Sete membros dessas famílias tinham hepatoblastoma diagnosticados em idades variando de 1 mês a 4,5 anos. Seis deles eram de famílias com síndrome de Gardner e um era de uma família sem polipose manifestações extrabowel. Giardiello et al. (1991) calculou o risco relativo de hepatoblastoma em pessoas com o gene APC desde o nascimento até 4 anos de idade como sendo de 3,3 por 1.000 pessoas / ano. Em uma revisão retrospectiva dos seus dados de história da família, Hughes e Michels (1992) constatou que 2 de 470 (0,42%) crianças nascidas de 241 pacientes com FAP teve hepatoblastoma. Este valor foi significativamente mais elevado do que o de 1 em 100.000 incidência de hepatoblastoma na população em geral. No entanto, para fins de aconselhamento genético, um risco empírico de menos de 1% para hepatoblastoma podem ser citados a pessoas com FAP para os seus filhos. Cérebro Tumor-polipose Síndrome 2 Crail (1949) relatou um homem de 24 anos de idade, com polipose adenomatosa, adenocarcinoma do cólon, do tronco cerebral meduloblastoma, e adenocarcinoma papilar da tireóide. Capps et al. (1968) descreveu uma família com quatro gerações de polipose e carcinoma do cólon. Um irmão do probando morreu de tumor cerebral na idade de 9 anos e teve polipose colônica. O probando, de 14 anos, à primeira apresentação, teve carcinoma do cólon, ampola de Vater e bexiga urinária. Hamilton et al. (1995) identificaram as mutações de APC (veja-se, por exemplo, 175100,0014 e 175100,0022 ) em 10 de 12 famílias com FAP, em que, pelo menos, 1 paciente desenvolveu um tumor do sistema nervoso central, principalmente meduloblastoma (79%), como uma manifestação extracolônica de FAP. Uma vez que estes pacientes índices tinha tanto polipose do cólon e os tumores do SNC, que inicialmente tinha sido referido como tendo síndrome Turcot (veja 276300 ). No entanto, a síndrome Turcot é geralmente considerada uma doença autossômica recessiva decorrente de mutações bialélicos de reparação mismatch (MMR) genes (ver, por exemplo, MLH1, 120436 ); mutações heterozigóticas em genes MMR resultar em hereditário sem polipose câncer colorretal (HNPCC, ver 120435 ). Hamilton et al. (1995) estimou que o risco relativo de meduloblastoma em doentes com polipose adenomatosa familiar era 92 vezes maior do que a encontrada na população em geral. Muitos dos pacientes com mutações APC também tinha lesões pigmentadas fundo ocular, cistos de inclusão epidérmica, ou lesões da mandíbula osteoesclerótico consistentes com a síndrome de Gardner. Paraf et al. (1997) propôs que a síndrome Turcot, que se referiam como o "cérebro tumor-polipose (BTP) síndrome," poderia ser classificada em duas entidades distintas. Os autores referidos pacientes com mutações nos genes de reparo como tendo "BTP síndrome tipo 1 '(BTPS1; 276.300 ). Pacientes de famílias FAP com mutações germinativas APC que desenvolvem tumores do SNC foram referidos como tendo "BTP síndrome tipo 2 '(BTPS2). A análise de risco mostraram um aumento da incidência de meduloblastoma em doentes com PAF. Por outro lado, mutações APC não foram encontrados no glioma esporádica ou meduloblastoma. Em uma revisão dos casos relatados FAP com meduloblastoma, Van Meir (1998) descobriram que os pacientes com meduloblastoma que também expressa o fenótipo desenvolveram a doença colorretal após os 17 anos, enquanto que os membros da família , que não expressam o fenótipo colorretal tinham uma idade de ocorrência de tumor no cérebro inferior a 10 anos. No entanto, os autores observaram que a pouca idade desses pacientes pode explicar a ausência do fenótipo do cólon, o que pode ter ocorrido em uma idade mais tarde. Em uma discussão sobre mecanismo de herança, Van Meir (1998) sugeriu que a raridade de meduloblastoma em pacientes com FAP sugere o envolvimento de um segundo lugar com um gene modificador ou de fatores ambientais. Endocrine Carcinoma Camiel et al. (1968) descreveu o carcinoma da tiróide em 2 irmãs com síndrome de Gardner, que era provavelmente presente em pelo menos três gerações da família. Smith (1968) pacientes também descritos com a associação de pólipos do cólon e carcinoma papilar da tireóide. Herve et al. (1995) relataram um caso de carcinoma papilífero em uma menina de 16 anos com síndrome de Gardner. Eles revisaram a literatura e estima-se que a incidência de carcinoma de tireóide em pacientes com síndrome de Gardner se aproximou de 100 vezes maior do que a população em geral. Cameselle-Teijeiro e Chan (1999) e Tomoda et al. (2004) observou que o carcinoma papilífero de tireóide mais frequentemente associada a FAP é a variante cribiforme-morular distintivo. Marshall et al. (1967) descreveram um caso de síndrome de Gardner com carcinoma adrenocortical com a síndrome de Cushing. Em um membro do Utah originais parentes com síndrome de Gardner, Naylor e Gardner (1981) observaram adenomas adrenais bilaterais. Eles encontraram relatos de 6 casos de adenoma adrenal e 1 de carcinoma adrenal primária. Eles também revisaram 15 casos de tumores da tiróide na síndrome de Gardner. Bell e Mazzaferri (1993) relataram que eles supostamente representam o relatório 37 da associação da síndrome de Gardner com carcinoma papilífero de tireóide. Eles apontaram que 94,3% dos pacientes são mulheres. Chung et al. (2006) descreveu uma mulher de 19 anos de idade, com a variante cribiforme-morular de carcinoma papilífero da tireóide, que tinha sido descoberto oito meses antes da descoberta da polipose do cólon, em quem eles identificaram uma mutação de novo R302X ( 175.100,0006 ). Os autores notaram que a síndrome do cólon hereditário pode ser associado com um tumor inicialmente extracolônica. atenuada FAP Hodgson et al. (1994) sugeriram que a supressão heterozigotos de todo o gene APC pode ser associada com uma forma de PAF caracterizada por uma distribuição mais proximais dos adenomas do que o habitual, dos quais alguns são sésseis e alguns podem ser polipóides ou plana. Postularam que no tipo usual de FAP, onde os resultados de mutação em uma proteína truncada, esta proteína pode interferir com a função do produto de proteína do alelo normal de causar uma doença mais grave do que o observado nos seus pacientes. Eles apontaram para as grandes famílias relatadas por Leppert et al. (1990) e Lynch et al. (1992) como exemplos possíveis de esse fenótipo particular. Samowitz et al. (1995) apontam para que este fenótipo aparentemente diferente foi referido por Lynch et al. (1992) como "síndrome adenoma plana hereditária. Mais tarde, quando se verificou que a família relatado por Leppert et al. (1990) e as famílias de Lynch et ai. (1992) tinham mutações características na extremidade 5-prime do gene APC, a síndrome foi renomeada 'atenuada polipose adenomatosa coli' (AAPC). atenuada polipose adenomatosa coli é caracterizada pela ocorrência de menos de 100 adenomas do cólon e mais tardiamente de cancro colorectal (idade superior a 40 anos) ( Soravia et al., 1998 ). Evans et al. (1993) relataram famílias com uma forma atenuada de FAP. Em uma família, um paciente de 59 anos de idade não mostrou nenhuma anormalidade; início tardio de pólipos foi descoberto por endoscopia e biópsia em outros membros dessa família e em 2 outras famílias. A análise da mutação nessas famílias não foi reportado. Matsumoto et al. (2002) explorou a possível associação entre adenomas serrilhados e FAP. Colonoscopia detalhada e biópsia foi realizada em 11 indivíduos de oito FAP famílias que não tinham sido submetidos a colectomia profilática. Adenomas serrilhados foram detectados em 3 indivíduos. Contagens de pólipos macroscópicas totais foram inferiores a 100 nestes indivíduos. Mutações de APC foram encontrados em codões 161, 332 e 1556. Estas observações sugerem que os adenomas serrilhadas podem ser uma característica importante da forma atenuada de FAP. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Diagnóstico | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Petersen et al. (1989) demonstrou como se poderia utilizar as informações de ligação para modificar as recomendações de aconselhamento genético para FAP. Na família de um homem de 36 anos, atingida com uma história familiar positiva de FAP, havia quatro crianças assintomáticas com idade inferior a 10 anos. Antes de análise de ligação, todas as crianças tinham um risco 50%. As informações ligação permitiu que um conselheiro de estado para a família com 98% de confiança de que três dos filhos não herdaram o gene e que uma criança fez. Essa criança poderia ser examinado anualmente, os outros poderiam ter rastreio a cada 3 anos, com início em idades de 12 ou 13 e continuando até a idade de 35. Tops et al. (1989) identificaram duas ligações marcadores polimórficos de cada lado do locus FAP. Eles estimado que a utilização destes marcadores pode permitir o diagnóstico pré-natal e pré-sintomático com fiabilidade mais de 99,9% na maioria das famílias. Dunlop et ai. (1990) descreve seis marcadores de DNA flanqueando o gene APC que eram úteis para o diagnóstico pré-sintomático. Dunlop et ai. (1991) realizaram uma análise pré-sintomático de DNA de 41 indivíduos em risco de FAP. Destes, 28 indivíduos foram informada, e 14 de risco cuja sonda derivada-foi maior do que 0,93 foram posteriormente demonstrou ser afetado por triagem clínica. Os autores sugeriram que uma análise integrada dos riscos, incluindo genotípica, cólon e avaliação oftalmológica para a presença de CHRPE, deve ser usado em programas de rastreio FAP. Cachon-Gonzalez et al. (1991) conclui, com base em estudos de ligação utilizando quatro sondas de ADN que o diagnóstico pré-sintomático pode ser determinado apenas com 90% de probabilidade, com base na tipagem de DNA sozinha. Morton et al. (1992) demonstraram que o ADN extraído a partir de tecido preservado de parentes mortos poderia ser usado para alargar capacidade informativa em famílias FAP. Petersen et al. (1993) demonstraram a viabilidade de detecção direta pré-sintomático de mutações APC em cada uma das quatro famílias. Maher et al. (1993) concluíram que os marcadores de DNA intragênicos e intimamente ligados foram informada na maioria das famílias em risco de FAP e que a redução no rastreamento de familiares de baixo risco prestados diagnóstico genético molecular de um procedimento de baixo custo. Em seu estudo de base populacional, estimaram uma prevalência mínima heterozigoto de 1/26, 000. De 33 probandos, 8 (24%) representado novas mutações. Variação na expressão interfamilial CHRPE era evidente, com avaliação oftalmológica, mostrando mais de 3 CHRPEs em 27 de 43 (63%) pacientes afetados e parentes de alto risco, e nenhum dos 18 parentes de baixo risco. Powell et al. (1993) desenvolveram um método baseado na análise de proteínas APC sintetizados in vitro e estudos de transcritos APC endógenos, uma vez que a maioria das mutações identificadas em pacientes com FAP em resultado de truncagem do produto do gene APC. Em 62 pacientes não relacionados da polipose adenomatosa familiar Registro Johns Hopkins, triagem primária identificada uma proteína truncada em 51 dos 62 pacientes (82%). Em 3 dos 11 pacientes restantes, ensaio de expressão específica para um alelo demonstraram uma redução significativa da expressão de um alelo do gene APC. O uso dos dois ensaios, em combinação com sucesso identificadas mutações germinativas APC em 87% dos 62 pacientes. Um assim chamado "teste de truncagem de proteína, 'com base na transcrição in vitro e tradução de produtos de PCR genómicos, foi desenvolvido também por van der Luijt et al. (1994) . Papadopoulos et al. (1995) relataram o desenvolvimento de uma estratégia de diagnóstico sensível e específico com base na hibridação de células somáticas denominado análise de mutação monoalélicos (MAMA). Este método simples e engenhoso envolve o uso de hamster / híbridos de células somáticas humanas, que poderia ser esperado, em muitos casos de ter apenas um dos dois alelos presentes. Para mostrar que os alelos individuais foram isolados clones de marcadores microssatélites proximais e distais para o gene de interesse foram avaliadas. Papadopoulos et al. (1995) demonstraram a utilidade desta estratégia na FAP e no câncer hereditário sem polipose. Thakker et al. (1995) apresentou um sistema de pontuação ponderada para alterações em radiografias panorâmicas, chamado de Índice Dental panorâmicas Radiografias (DPRS), como uma ferramenta de diagnóstico para a FAP. A pontuação levou em conta a natureza, extensão, e da vista das alterações ósseas e dentárias, bem como a incidência da anomalia na população em geral. Utilizando o maior valor, uma especificidade de 100% e sensibilidade de aproximadamente 68% foram obtidos. Se todos os resultados positivos foram considerados significativos, a sensibilidade foi aumentada para cerca de 82%, mas a especificidade foi reduzido para aproximadamente 88%. Em geral, cerca de 68% dos indivíduos afectados tiveram alterações significativas, e cerca de 18% tinham aspecto normal em DPR, com o restante ter alterações classificadas como mínimo ou equívocos. A utilização de testes comercialmente disponíveis para os genes ligados ao cancro familiar é uma fonte de preocupação com o possível impacto negativo sobre os pacientes. Giardiello et al. (1997) avaliaram as indicações para testes gene APC, por meio de entrevistas telefônicas com os médicos e conselheiros genéticos em uma amostra nacional de 177 pacientes de 125 famílias que foram submetidos a testes em 1995. Dos 177 pacientes analisados, 83% apresentavam características clínicas da FAP ou estavam em risco para a doença. Apenas 18,6% (33 de 177) receberam o aconselhamento genético antes dos testes, e apenas 16,9% (28 de 166), desde o consentimento informado por escrito. Em 31,6% dos casos, os médicos mal interpretados os resultados do teste. Entre os pacientes com indicações não convencionais para o teste, o índice de positividade foi de apenas 2,3% (1 de 44). Giardiello et al. (1997) concluíram que os médicos devem estar preparados para oferecer aconselhamento genético se solicitar exames genéticos. Deuter e Muller (1998) descreveu um método altamente sensível e não radioativo heteroduplex-PCR (HD-PCR) para a detecção de mutações APC no DNA das fezes. Traverso et ai. (2002) DNA purificado a partir de amostras de fezes rotineiramente coletados e rastreados para mutações APC por uma nova abordagem chamada proteína truncada digital. Foram estudadas amostras de fezes de 28 pacientes com câncer colorretal não-metastáticos, 18 pacientes com adenomas que eram pelo menos 1 cm de diâmetro, e 28 pacientes do grupo controle sem doença neoplásica. Mutações APC foram identificados em 26 dos 46 pacientes com neoplasia e em nenhum dos 28 pacientes do grupo controle. Os autores enfatizam, no entanto, que o estudo não demonstrou que o teste da proteína truncada digital é um procedimento de triagem clinicamente útil. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gestão Clínica | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Waddell e Loughry (1983) foram os primeiros a estabelecer uma ligação entre as drogas anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) e câncer de cólon. Os autores observaram o desaparecimento dos pólipos retais em um paciente com síndrome de Gardner e atribuiu corretamente esse desaparecimento ao tratamento com sulindac, um AINE que foi dado por motivos alheios. Em um estudo duplo-cego, aleatório, controlado por placebo de 22 pacientes FAP, incluindo 18 que não tinham sido submetidos a colectomia, Giardiello et al. (1993) descobriram que o sulindac oral reduziu o número e tamanho dos adenomas. O efeito foi incompleta, no entanto, levando os autores a concluir que é pouco provável para substituir colectomia como terapia primária. Giovannucci et al. (1994) relataram que os pacientes que tomam aspirina ou outros AINEs regularmente têm um risco relativo de 40 a 50% menor de câncer colorretal quando comparado com pessoas que não tomam regularmente estes medicamentos. Este efeito tem sido confirmado em vários ensaios clínicos ( Marcus, 1995 ), e a interpretação de que os AINEs promover a regressão de pólipos do cólon pela inibição da síntese de prostaglandinas tem sido apoiado por estudos genéticos em ratinhos ( Oshima et al., 1996 ). Schnitzler et ai. (1996) demonstraram que o sulindac inibiu o crescimento de células de carcinoma in vitro e causou um aumento em ARNm de APC. Eles sugeriram que o efeito destes agentes sobre a carcinogénese do cólon não foi inteiramente mediada através da inibição da biossíntese de prostaglandina. Herrmann et al. (1998) encontraram que o sulfureto de sulindac, o metabolito de sulindac, inibiu fortemente a transformação maligna induzida por Ras. Sulfeto Sulindac diminuiu a ativação induzida por Ras de seu principal efetor, o c-raf-1 quinase. Maule (1994) verificou que os enfermeiros poderiam realizar triagem por sigmoidoscopia flexível com precisão e segurança como gastroenterologistas experientes. No entanto, Kassirer (1994) , ao aceitar a utilidade de muitos mais profissionais de enfermagem em arranjos prática colaborativa, duvidou que sua função como profissionais totalmente independentes de cuidados primários seria ou o custo-benefício ou seguro. Steinbach et al. (2000) estudaram o efeito do celecoxib, um inibidor de COX-2 selectivo, em pólipos colorectais em doentes com FAP. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo de 77 pacientes, eles descobriram que os 6 meses de tratamento duas vezes ao dia com 400 mg de agente reduziu significativamente o número de pólipos colorectais. Utilizando imuno-histoquímica com anticorpos específicos para a activação, de Hardwick et ai. (2001) demonstraram a expressão de COX2 e NFKB ( 164011 ) em macrófagos do estroma em adenomas do cólon humanos. Além disso, JNK activo ( 601158 ) foi expressa em estroma e linfócitos T intra-epiteliais e células periendothelial de novos vasos sanguíneos. P38 ativo (MAPK14; 600.289 ) foi mais bem expressa nos macrófagos do estroma. Hardwick et al. (2001) concluíram que a transdução do sinal inflamatório ativo ocorre predominantemente no estroma de pólipos do cólon. Eles sugeriram que os AINEs podem exercer seus efeitos quimiopreventivos em reduzir o tamanho dos pólipos do cólon através de efeitos sobre o estroma, em vez de células epiteliais. Giardiello et al. (2002) relataram que doses padrão de sulindac não impediram o desenvolvimento de adenomas nos pacientes FAP. Durante 4 anos de tratamento, os adenomas desenvolvidos em 9 de 21 indivíduos (43%) no grupo de sulindac e em 11 de 20 pacientes no grupo de placebo (55%). Não houve diferença significativa no número médio ou o tamanho dos pólipos entre os grupos. Colectomia profilática continua a ser o tratamento de escolha para prevenir o câncer colorretal em pacientes com este transtorno. Apesar dos resultados relativamente decepcionantes com respeito à capacidade de inibição de ciclo-oxigenase para impedir os pólipos adenomatosos em doentes com FAP, Chau e Cunningham (2002) sugeriram que os AINEs e inibidores de ciclooxigenase-2 pode ser demonstrado que têm um papel na prevenção ou tratamento primário câncer colorretal do estabelecido. Martinez et al. (2003) estudaram o efeito de um polimorfismo no gene intrônica ornitina descarboxilase (ODC1; 165.640,0001 ) sobre o risco de recorrência de adenoma colorretal. Eles concluíram que o polimorfismo e aspirina ato ODC independentemente para reduzir o risco de recorrência de adenoma suprimindo a síntese e a activação do catabolismo, respectivamente, de poliaminas da mucosa do cólon. Indivíduos homozigotos para o alelo A TOC menor que relataram o uso de aspirina eram apenas um décimo mais probabilidade de ter uma recorrência de adenoma como usuários não-aspirina homozigotos para o alelo G grande. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Citogenética | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Herrera et al. (1986) encontraram uma deleção intersticial constitucional de 5q15-q22 em um homem com possível síndrome de Gardner, o intestino grosso foi 'acarpetado ", com mais de 100 pólipos adenomatosos e continha um carcinoma bem diferenciado do reto, um carcinoma semelhante do ascendente cólon e melanose coli. Um pequeno neurofibroma mesentérica também foi encontrado. Além disso, o paciente teve retardo mental severo, rim ferradura, ausência do lobo esquerdo do fígado, e agenesia da vesícula biliar. Essa descoberta de uma deleção solicitado a busca de ligação com marcadores RFLP em 5q; resultados positivos indicam que a mutação determinar síndrome Gardner está localizado em 5q, provavelmente perto de bandas 5q21-q22. Kobayashi et al. (1991) descreveu uma deleção intersticial do 5q em um menino com síndrome de Gardner, que tinha deficiência mental e múltiplas anomalias menores. A exclusão envolvido q22.1-q31.1. Perda de heterozigosidade constitucional (LOH) para os marcadores no cromossomo 5 é um achado freqüente em cancros do cólon. Salomão et al. (1987) demonstraram que, pelo menos, 20% de adenocarcinomas colorectais esporádicos perder um dos alelos no cromossoma 5q, que está presente no tecido normal do hospedeiro. Ashton-Rickardt et al. (1989) revelou que mais de 50% de uma grande série de carcinomas colo tinham perdido um alelo de perto de APC, o que sugere que a perda do locus APC contribui para o processo maligno. hóquei et al. (1989) descreveu uma deleção intersticial do 5q15-q22 em dois irmãos com deficiência intelectual com polipose adenomatosa familiar. Sua mãe morreu de um retardado carcinoma inoperável do cólon com polipose extensa. Usando sondas ligadas a APC ou cromossomo 5, Okamoto et al. (1990) encontrou uma alta incidência de deleções alélicas entre os 51 tumores colorretais e 7 desmoids de 19 casos de FPC e 5 casos de síndrome de Gardner, assim como 15 cancros do cólon esporádicos. Perda APC resultou principalmente de deleção intersticial ou recombinação mitótica. Combinado tumor e análise de pedigree em uma família síndrome Gardner mostrou perda de alelos normais 5q em 3 tumores, incluindo um tumor desmoid, o que sugere o envolvimento de hemizygosity ou homozigose do gene APC defeituoso na carcinogênese do cólon e, possivelmente, em neoplasias extracolonic. Cruz et al . (1992) relataram um paciente do sexo masculino e sua tia materna com a síndrome de Gardner e deficiência mental que tinha uma deleção intersticial do 5q22-q23.2, eliminando o gene APC. Dois outros membros normais da família tiveram a inserção direta subjacente do cromossomo 5 (dir ins (5) (q31.3q22q23.2)). Cruz et al. (1992) sugeriram que as inserções directas familiares deve ser considerada como uma causa de síndromes de microdeleção recorrentes. Hodgson et al. (1993) relataram dois casos de supressão 5q associados com FAP. Eles observaram que cinco casos haviam sido notificados anteriormente. Nos seus dois casos, bem como em um daqueles previamente reportados, polipose macroscópica foi confinado ao cólon proximal em pacientes na casa dos trinta, embora adenomatose microscópica foi mostrado no cólon distai com ocasionais mais pólipos individuais. Ambos os assuntos tiveram cistos dermóides e CHRPE foi visto em um. O último paciente, que teve a mais extensa eliminação, também mostrou doença Caroli (dilatação das vias biliares distais com a formação de cálculos intra-hepática), ver 263200 . Barber et al. (1994) descreveu uma mulher adulta institucionalizada que foi encaminhado para estudos cromossômicos por causa do comportamento autista. Um alto risco de câncer colorretal foi previsto quando uma deleção intersticial do 5q foi encontrado em linfócitos e exclusão do MCC ( 159.350 ) e os genes APC confirmado por análise molecular. Polipose coli e carcinoma do recto adenomatosa foram diagnosticados subsequentemente no paciente. O del (5) (q15q22.3) surgiu como resultado de recombinação dentro do aro de inserção formada na meiose pela inserção directa encontrado na mãe do paciente. Numa família holandesa FAP, van der Luijt et al. (1995) detectado um rearranjo da linha germinativa na forma de uma translocação recíproca t constitucional (5, 10) (q22; q25), que resulta na ruptura do gene de APC e um alelo nulo, aparentemente. Os pacientes apresentaram características clínicas atípicas, ou seja, uma idade um pouco tardia de aparecimento de cancro colo-rectal e um reduzido número de pólipos colorretais que eram principalmente sésseis e localizada predominantemente no cólon proximal. Isto foi pensado para ser a primeira descrição de uma translocação recíproca interrompendo o gene APC. De Chadarevian et al. (2002) identificaram uma inversão constitucional, inv (5) (q22-q31.3), associada a FAP em 3 gerações de uma família mexicana. O proband era um macho de 16 meses de idade, com uma história de massas hepáticas de 8 meses, biópsias de que tinha sido diagnosticado como vários adenomas. O transplante de fígado foi realizada. Seu irmão tinha morrido em quase 2 anos de idade, após a ressecção de um tumor diagnosticado como hepatoblastoma. A história da família incluiu um avô paterno, que morreu de câncer de cólon. A criança, seu pai e um tio paterno foram encontrados para transportar a mesma inversão constitucional. Colonoscopia no pai demonstrou extensa polipose colônica. A análise molecular falharam em demonstrar uma proteína APC truncada ou uma mutação APC, sugerindo que o fenótipo desta família podem ser o resultado de um efeito de posição. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Cartografia | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Pela análise das famílias com FAP, Bodmer et al. (1987) encontraram ligação ao marcador C11p11 no cromossomo 5q (pontuação máxima lod de 3,26). A maioria das famílias estudadas foram os casos de síndrome de Gardner, com lesões extracolonic como o cisto epidermóide, mandíbula osteomata e tumores desmóides fibrosos. As conclusões do Bodmer et al. (1987) sugeriu que a síndrome de Gardner e câncer colorretal familial são distúrbios alélicas. Num papel acompanhante, Solomon et al. (1987) demonstraram que, pelo menos, 20% de adenocarcinomas colorectais esporádicos perder um dos alelos no cromossoma 5q, que está presente no tecido normal do hospedeiro. Os resultados sugerem que um locus no 5q é crítico para a progressão do cancro colo-rectal. simultaneamente e independentemente, Leppert et al. (1987) demonstraram ligação do FAP em cinco famílias para um marcador na região de 5q22 (pontuação LOD máximo de 5,0). Em duas das famílias, os indivíduos afetados tinham lesões típicas da síndrome de Gardner, em 3 famílias, era típico de polipose coli. Embora a maioria das informações de ligação foi fornecido pelas famílias com o fenótipo FAP, os resultados indicaram que a síndrome de Gardner e FAP são distúrbios alélicas. Através de estudos em 6 famílias, Nakamura et al. (1988) refinada a localização genética do locus polipose para uma posição de cerca de 17 cm de distância da sonda de DNA C11p11 em 5q21-q22. Três das famílias tinham o fenótipo FAP e 3 tiveram síndrome de Gardner. Nas famílias FAP holandeses, Meera Khan et al. (1988) descobriram que o RFLP utilizado por Bodmer et al. (1987) e Leppert et al. (1987) foi minimamente informativo por causa de sua baixa heterozigosidade. Por outro lado, um outro relacionado com RFLP D5S37 e, anteriormente localizada em 5q21 mostrou estreita ligação a FPC (lod = 7,85 no theta = 0,048 com 95% de probabilidade limites 0,005-0,145). Os resultados foram interpretados como uma indicação de que a localização mais provável do gene APC está na banda 5q22 muito perto 5q21 ou na zona de transição entre essas duas bandas. Construindo humano / hamster linhas de células híbridas utilizando células de pacientes com deleções no APC região 5q15-q21, Varesco et al. (1989) identificaram três marcadores derivados de ilhas CpG-ricos que mapeadas dentro das exclusões e eram, portanto, perto do gene APC. Lasser et al. (1994) estudou a 2 geração, família de 12 membros em que três indivíduos, um pai e uma filha e filho de mães diferentes, tinha FAP e 2 filhos pela segunda esposa teve pólipos e meduloblastomas. Lasser et al. (1994) afirmou que os irmãos tinham "síndrome Turcot '; no entanto, a análise sugere ligação com o locus APC (lod score de 1,92 no marcador D5S346), indicando que eles tinham FAP e desenvolveu tumores cerebrais, de acordo com cérebro síndrome tumor-polipose 2 . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética Molecular | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Em quatro pacientes não relacionados com polipose adenomatosa coli, Groden et al. (1991) identificaram quatro diferentes mutações heterozigóticas de inactivação no gene APC ( 611731.0001 - 611731.0004 ). na linha germinativa de 5 doentes com FAP ou síndroma de Gardner, Nishisho et al. (1991) identificaram quatro mutações pontuais no gene APC ( 611731,0005 - {611731,00008}) utilizando tanto a ribonuclease (RNase) ensaio de protecção de ADN amplificado por PCR e sequenciação directa de produtos de PCR clonados. Uma mutação ( 611731,0006 ) foi encontrada em dois pacientes não relacionados: 1 tinha polipose adenomatosa eo outro tinha um tumor desmoid. Miyoshi et al. (1992) as mutações da linha germinativa identificados no gene APC em 53 (67%) de 79 doentes com polipose adenomatosa familiar independentes. Vinte e oito mutações eram pequenas deleções e 2 foram inserções de 1 ou 2 pb; 19 eram mutações pontuais, resultando em códons de parada, e quatro eram mutações pontuais missense. Assim, 92% das mutações foram previstos para resultar no truncamento da proteína de APC. Mais de dois terços (68%) das mutações foram agrupados na metade 5-prime da última exon, e cerca de dois quintos do total de mutações ocorreram em 1 de 5 posições. Os resultados sugeriram que a parte do terminal C da proteína é necessária para a função apropriada. Utilizando electroforese em gel desnaturante (DGGE), Fodde et al. (1992) identificou oito diferentes mutações da linha germinativa no gene APC (veja-se, por exemplo, {611731,00012} - 611731,0018 ) em doentes holandeses com FAP. Todas as mutações resultou em proteínas truncadas. genes modificadores Humar et al. (2000) realizaram a análise de mutações em 130 membros de uma família FAP exibindo forte variação fenotípica. Nenhum dos três polimorfismos comuns detectados no COX2 ( 600,262 ) de codificação e região do promotor segregada com um determinado fenótipo, e nem a dimensão nem quantidade de COX2 transcrição mostraram qualquer correlação com a expressão da doença, em membros da família. Os autores concluíram que as alterações da linha germinativa no gene da COX-2 é improvável que conta para o desenvolvimento da doença em doentes com polipose adenomatosa familiar extracolônica. Plasilova et al. (2004) genotipados 50 membros pertencentes a um grande FAP suíço parentes com manifestações extracolônicas para 28 marcadores polimórficos abrangendo 58,7 cM da região 1p36-p32. Usando análise de ligação de 2 pontos, eles não encontraram nenhuma evidência para a existência de um locus modificador dominante para a doença FAP extracolônica. A análise da mutação do gene modificador candidato MYH ( 604933 ) em todos os membros da família identificou apenas um polimorfismo V22M anteriormente descrita em 1 e 2 inalterados membros afectados. Plasilova et al. (2004) , assim, excluída a região 1p36-p33 como um locus modificador e MYH como um gene modificador de doença extracolônica neste parentes. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Patogênese | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Hsu et al. (1983) descobriram que os pólipos de síndroma de Gardner são multiclonal de origem, como o são os tumores em neurofibromatose (NF1; 162200 ) e Tricoepitelioma (CTLD1; 132700 ). Rasheed et al. (1983) demonstraram que os fibroblastos da pele de pacientes com síndrome de Gardner e polipose coli mostraram aumento da susceptibilidade à transformação induzida por retrovírus e aneuploidia cromossomal. Chen et al. (1989) concluiu que o tempo de vida in vitro de fibroblastos da pele cultivados de indivíduos com CPE é marcadamente aumentado quando comparado com o de indivíduos normais. Boland et al. (1995) realizaram microallelotyping de muitas regiões de tumores colorretais individuais para determinar a seqüência e ritmo de perda de alelos em 5q, 17p e 18q durante a progressão neoplásica. Sem as perdas de alelos foram encontrados em tecidos normais circundantes neoplasias colorectais, mas as perdas ocorreram abruptamente em 5q na transição do epitélio de cólon normal para o adenoma benigno e de 17p na transição de adenomas para carcinomas, indicando um papel fundamental para estes prejuízos na progressão tumoral . Perdas alélicas eram uniformes em todo adenomas e carcinomas benignos extensivamente microdissectados. No entanto, a heterogeneidade alélica substancial foi encontrada em displasia de alto grau, a lesão de transição entre adenoma e carcinoma. Boland et al. (1995) concluíram que 5q (presumivelmente APC) e 17p (presumivelmente p53) estão associados com ondas abruptas de expansão clonal neoplásico. É amplamente aceito que os tumores são monoclonais na origem, decorrente de uma mutação ou uma série de mutações em uma única célula e seus descendentes ( Fialkow, 1979 ). Resultados contraditórios foram relatados por Novelli et al. (1996) que usou direta de hibridização in situ com sondas cromossômicas Y para examinar a origem clonal de adenomas do cólon e mucosa intestinal sem envolvimento de um indivíduo mosaico XO / XY com FAP. Neste paciente, das criptas do intestino delgado e grosso eram clonais, mas, pelo menos, 76% dos microadenomas foram policlonal de origem. Embora outras interpretações foram consideradas, tais como colisão de tumores separados, Novelli et al. (1996) sentiu os resultados favoreceram mais fortemente a verdadeira natureza policlonal dos pólipos. Ao examinar erros de replicação de DNA em tumores específicos, Homfray et al. (1998) não encontraram evidências de defeitos de reparo de mutações que ocorrem antes da APC na patogênese dos tumores colorretais esporádicos. Os autores concluíram que as mutações APC, ao invés de instabilidade genômica, são os eventos que iniciam em tumorigênese esporádica. Lynch e Smyrk (1998) afirmou que múltiplos pólipos de glândulas fúndicas tinha precedido a descoberta da patologia no cólon em um número relativamente grande de seus pacientes com FAP atenuada. A natureza da desmoids em FAP é controversa, com argumentos a favor e contra uma origem neoplásica. Proliferações neoplásicas são, por definição monoclonal, enquanto processos reativos se originam de um fundo policlonal. Middleton et al. (2000) examinaram clonalidade de 25 amostras de tecido de 11 pacientes desmoid FAP femininos, avaliando os padrões de inativação do cromossomo X para calcular uma taxa de clonalidade. ; Amplificação por PCR de um CAG polimórfica curto repetições em cadeia (STR) uma sequência adjacente a um sítio de enzima de restrição sensível à metilação no gene do receptor de androgénio humano (AR 313700 foi usada). Vinte e uma amostras de 9 pacientes foram informativos para o ensaio. As amostras de todos os casos informativos composto uma média de 66% de células clonais. Middleton et al. (2000), concluiu que os tumores desmóides FAP-associados são verdadeiros neoplasias. Shih et al. (2001) descobriram que as células displásicas no topo de criptas de pequenos adenomas colorretais alterações APC contido. Em contraste, a célula na base desses mesmos criptas não contêm alterações da APC e não foram clonalmente relacionada com as células transformadas anteriores. Estes resultados implícita de que o desenvolvimento de pólipos adenomatosos prossegue através de um mecanismo de "cima para baixo". Células geneticamente alteradas nas porções superficiais da mucosa espalhar lateralmente e para baixo para formar novas criptas que primeiro se conectar a preexistente criptas normais e, eventualmente, substituí-los. Em uma revisão de relatórios de patologia de 44 indivíduos com FAP, Crabtree et al. (2001) encontraram uma correlação entre adenoma: cripta e conta macroscópicas adenoma (r = 0,82, p inferior a 0,001) dentro de indivíduos. Não houve variação na densidade aparente pólipo dentro de um único cólon ao nível microscópico. Também não houve aumento relacionado à idade detectável na contagem de adenoma macroscópica entre irmãos sobre a faixa etária em que colectomias havia sido realizada. Os autores concluíram que a variação na gravidade da doença é susceptível de resultar de diferentes taxas de iniciação do tumor, e não de diferenças na progressão de microadenomas para adenomas macroscópicos. A aparente falta de associação entre o número de adenoma e idade sugeriram que a maioria dos tumores pode ser iniciada relativamente cedo na vida de um paciente. Houlston et al. (2001) de forma abrangente os mecanismos de avaliação subjacentes variabilidade fenotípica em indivíduos com FAP. Consulte também 'Função APC Gene na Doença "em 611731 . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética de populações | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Na polipose Registry Colon Johns Hopkins Hospital, criada em 1973 e que abrange seis estados e no Distrito de Columbia, 98 Gardner famílias síndrome e 47 APC famílias foram registrados até abril de 1988. (A síndrome de Peutz-Jeghers ( 175200 ) foi registrada em 19 famílias.) Queime et al. (1991) estimou a prevalência de APC como 2,29 x 10 (-5) na região norte da Inglaterra. Bisgaard et al. (1994) relataram resultados com base em um registro polipose dinamarquês nacional, que incluiu todos os casos dinamarqueses conhecidos da FAP e seus familiares. Ao identificar todos os pacientes FAP nascidos entre 1920 e 1949, eles encontraram a freqüência da doença será de 1 em 13.528. Penetrância da doença para casos herdados foi próxima de 100% em 40 anos. A taxa de mutação encontrada pelo método direto foi de 9 mutações por milhão de gametas por geração, ea proporção de novos mutantes foi estimada em 25%. Aptidão para pacientes entre 15 e 29 anos foi encontrado para ser próximo a 1, enquanto que para pacientes com mais de 30 de fitness foi reduzida. Aptidão aumentado ao longo dos três décadas a partir da data de nascimento (entre 0,44 e 0,71), provavelmente porque o tratamento se tornou mais difundido e eficaz. Quando Bisgaard et ai. (1994) usou o condicionamento físico geral, no período, de 0,87, para estimar a taxa de mutação pelo método indireto, encontraram um valor menor do que pelo método direto, ou seja, cinco mutações por milhão de gametas por geração. Charames et al. (2008) identificaram uma grande deleção heterozigótica na região promotora da APC em membros afetados de um grande canadense Menonita parentes com polipose adenomatosa coli e câncer de cólon. A mutação foi mostrado resultar no silenciamento transcricional do alelo APC. Os resultados foram consistentes com um efeito fundador nesta população geneticamente isolada. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| História | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gardner (1972) descreveu a descoberta da síndrome de Gardner. Ele foi apresentado à grande família Utah com polipose colônica por um estudante pré-médico, que estava em seu curso de genética, em 1947. Esta família foi a base do relatório sobre polipose por Gardner (1951) . Ele também estudou osteomas múltiplos e descreveu o padrão de herança autossômica dominante e afirmou que "como uma hipótese de trabalho o mesmo gene é postulada para influenciar tanto anormalidades", polipose e osteomas ( Gardner e Plenk de 1952 ). No período de 1950 a 1953, 4 tipos de crescimentos anormais (polipose múltipla intestinal, osteomas, fibromas e cistos sebáceos) foram observadas nos mesmos membros da família. Tumores desmóides, anomalias dentárias, carcinoma da ampola de Vater, e carcinoma de tireóide foram posteriormente descritas. Smith (1958) observaram tumores desmóides e cicatrizes pós-operatórias em pacientes com polipose e iniciou a denominação "síndrome de Gardner. Gardner et al. (1982) observaram uma perda aleatória excessiva e ganho de cromossomos individuais em linfócitos e fibroblastos cultivados de pacientes com síndrome de Gardner e polipose coli e de crianças em situação de risco para vários adenomas no colorectum. A heteromorfismo consistente do cromossomo 2, provisoriamente identificado como uma exclusão, foi observada em 17 pacientes com múltiplos pólipos do cólon e em 2 pessoas, com idades entre 6 e 13 anos, em situação de risco para a síndrome de Gardner, mas ainda sem pólipos colorretais. O heteromorfismo não foi encontrado em 2 pacientes com ocasionais adenomas discretos ou em 18 controles sem síndrome de Gardner ou polipose coli. A porção do cromossomo 2 foi afetada 2q14.3-q21.3. Fineman et al. (1984) fez de alta resolução estudos citogenéticos de cromossomos mitóticos em sangue periférico de dois pacientes com síndrome de Gardner e 2 com polipose familiar, sem exclusão foi encontrado no cromossomo 2. Kasukawa et al. (1983) também poderia encontrar nenhuma anormalidade do cromossoma 2. Lucas e Baylin (1984) concluíram que a actividade da ornitina descarboxilase ( 165640 ) pode ser um marcador útil para o genótipo de polipose familiar. Esta enzima limitante da taxa na via biossintética de poliamina é essencial para a proliferação da mucosa intestinal. Altos níveis de atividade foram encontrados na mucosa do cólon aparentemente normal a partir de 11 de 13 pacientes com polipose familiar e em todos os pólipos biópsia desses mesmos pacientes. Mucosa de pólipos displásicas mostrou atividade descarboxilase ornitina maior média de mucosa de pólipos que não eram displásicos. Entre clinicamente não afetados parentes de primeiro grau de pacientes com polipose familiar, observou-se uma distribuição bimodal de atividade ornitina descarboxilase, um pico na média dos controles normais e outro no médio para mucosa aparentemente normal de pacientes afetados. Em 40 pacientes dinamarqueses com polipose coli familiar, Pandey et al. (1986) encontraram um aumento da frequência de Gm3; 5; 13. As duas condições não podem ser distinguidos por esta abordagem. partes superiores et al. (1993) descreveram uma família com autossómica dominante polipose cólica aparentemente normal, o que não estava ligado ao locus da APC. Stella et al. (1993) relataram estudos em duas famílias com uma forma variante de FAP: o número de pólipos do cólon foi baixa e variável (de 5 a 100) e a doença apresenta uma evolução mais lenta do que nos casos habituais de FAP, com o cancro do cólon ocorrendo idade mais avançada, apesar de início precoce das manifestações intestinais. O gene APC foi excluído como o local da mutação por estudos de ligação utilizando marcadores intragênicos e intimamente ligados. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Veja também: | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Armstrong et al. (1997) ; Benecke (1931) ; Berk et al. (1981) ; Botstein et al. (1980) ; Chang et al. (1968) ; dinamarqueses (1975) ; dinamarqueses (1976) ; Davies et al. (1995) ; Dhaliwal et al. (1990) ; Duhamel et al. (1960) ; Eccles et ai. (1997) ; Endo e Kasukawa (1987) ; Giardiello et al. (1997) ; Haggitt e Booth (1970) ; Hyson e Burrell (1976) ; Ingram e Oldfield (1937) ; Kaplan et al. (1982) ; Kartheuser et al. (1999) ; Leffall et al. (1977) ; Leppard e Bussey (1975) ; Lewis e Mitchell (1971) ; Lindgren et al. (1992) ; Lynch e de la Chapelle (2003) ; MacDonald et al. (1967) ; McKusick (1962) ; Murphy et al. (1980) ; Naylor e Lebenthal (1980) ; Pavlides et al. (1977) ; Phillips (1981) ; Pierce (1972) ; Rider et ai. (1986) ; Sanchez et al. (1979) ; Schneider et al. (1983) ; Shemesh (1985) ; Sivak e Jagelman (1984) ; Thompson et al. (1983) ; partes superiores et al. (1992) ; Vanhoutte (1970) ; Veale (1960) ; Watanabe et al. (1978) ; Yanemoto et al. (1969) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Referências | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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domingo, 19 de janeiro de 2014
Polipose adenomatosa familiar 1; FAP1
sábado, 11 de janeiro de 2014
Doenças do Neuronio Motor (MND)
As doenças do neurônio de motor (ou as doenças) do neurônio de motor (MND) são um grupo de desordens neurológicas que afectam selectivamente os neurônios de motor, as pilhas que controlam a actividade de músculo voluntário que inclui o discurso, o passeio, a respiração, a absorção e o movimento geral do corpo.
Nos Estados Unidos, o MND é chamado mais comumente “esclerose de lateral Amyotrophic (ALS)”, ou “Lou Gehrig's Disease”, após o jogador de beisebol. Em França a doença é sabida às vezes como “Maladie de Charcot” (a doença de Charcot), embora possa igualmente ser referida pela tradução directa de ALS, Sclerose Laterale Amyotrophique (SLA). Para evitar a confusão, a conferência anual da investigação científica dedicada ao estudo do MND é chamada o Simpósio Internacional de ALS/MND.
Embora outros neurologistas do século XIX descrevessem previamente a doença, um neurologista Francês, Jean-Martin Charcot, sugerido primeiramente agrupar junto as circunstâncias díspares que afectam o chifre lateral da medula espinal em 1869.
Os Formulários da doença do neurônio de motor incluem:
A busca para uma droga que retarde a progressão do MND é corrente. Os Agentes que estão actualmente nas experimentações incluem o ceftriaxone, o arimoclomol, o IGF-1, o lítio e a coenzima Q10 ao nome mas a alguns.
A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por paralisia muscular progressiva reflectindo degenerescência dos neurónios motores no córtex motor primário, vias corticoespinhais, tronco cerebral e medula espinhal.
A incidência (média cerca de 1 / 50, 000 por ano) e prevalência (média cerca de 1 / 20, 000) são relativamente uniformes nos países ocidentais, apesar de terem descritos focos de maior frequência no Pacífico Ocidental. A idade média de início da ELA esporádica é de cerca de 60 anos. No geral, há uma ligeira preponderância do sexo masculino (rácio entre homens e mulheres de cerca de 1,5:1).
Aproximadamente dois terços dos doentes com ELA típica tem uma forma medular da doença (início de sintomas nos membros) e apresentam sintomas relacionados com a fraqueza muscular focal e atrofia, em que o início dos sintomas pode começar distal ou proximalmente nos membros superiores e inferiores. Gradualmente, a espasticidade pode desenvolver-se nos membros enfraquecidos e atróficos, afetando a destreza manual e a marcha. Os doentes com ELA de início bulbar geralmente apresentam disartria e disfagia para sólidos ou líquidos. Sintomas nos membros podem desenvolver-se quase que simultaneamente com os sintomas bulbares, e na grande maioria dos casos ocorrerá entre 1-2 anos. A paralisia é progressiva e leva à morte por insuficiência respiratória em 2-3 anos para os casos de início bulbar e 3-5 anos para os casos de ALS de início nos membros.
A maioria dos casos são esporádicos, mas 5-10% dos casos de ELA são familiares, 20% destes envolvem uma mutação no gene SOD1 (21q22.11), cerca de 2-5% envolvem mutações no gene TARDBP (1p36.22) que codifica a TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) e 1-2% envolvem mutações no gene da VCP (9p13.3) que codifica a Proteína Contendo Valosina. Dois por cento dos casos aparentemente esporádicos envolvem mutações SOD1 e mutações TARDBP também foram identificadas em casos esporádicos.
O diagnóstico é baseado na história clínica, exame, eletromiografia, e exclusão de outras doenças que mimetizam a ELA (por exemplo, neuropatia motora multifocal, doença de Kennedy (ver esses termos) e espondilose cervical) através de investigação apropriada. As alterações patológicas características incluem perda dos neurónios motores com inclusões intraneuronais imunorreativas à ubiquitina nos neurónios motores superiores e inclusões imunorreativas à TDP-43 nos neurónios motores inferiores em degenerescência. Os sinais de deterioração no neurónio motor superior e no neurónio motor inferior não explicadas por qualquer outra doença são sugestivos de ELA.
O tratamento da ELA é de suporte, paliativo e multidisciplinar. A ventilação não-invasiva prolonga a sobrevida e melhora a qualidade de vida. O Riluzol é o único fármaco que mostrou poder prolongar a sobrevivência.
As atrofias musculares espinhais proximais são um grupo de doenças neuromusculares caracterizadas por fraqueza muscular progressiva resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/30,000.
Atrofia muscular espinhal proximal (termo genérico)
Foram definidos quatro subtipos de acordo com a idade de início e gravidade da doença: o tipo 1 (SMA1), a forma mais grave, com início antes dos seis meses de idade; o tipo 2 (SMA2), com início entre os 6 e os 18 meses de idade, o tipo 3 (SMA3), com início entre a infância e a adolescência, e o tipo 4 (SMA4), a forma menos grave, com início na idade adulta (ver estes termos). Todos os tipos são caracterizados por fraqueza e atrofia muscular de gravidade variável, afetando particularmente os membros inferiores e os músculos respiratórios. A fraqueza é quase sempre simétrica e progressiva. Pode ocorrer escoliose, retrações musculares e contraturas das articulações. A obstipação e refluxo gastroesofágico são frequentes.
Cerca de 95% dos casos de SMA são causados por deleções em homozigotia (ou do exão 7, ou dos exões 7 e 8) no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Um segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2) foi também identificado e contribui para a produção de apenas 10% da proteína SMN. No entanto, embora haja alguma variabilidade, a gravidade da doença na SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do gene SMN2 , sendo que os doentes com três ou quatro cópias de SMN2, manifestam frequentemente SMA3/4, em vez de SMA1. Também foram identificadas deleções do gene NAIP (5q13.1) que pode desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença. A transmissão das deleções dos genes SMN1 e NAIP é autossómica recessiva. Cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história clínica e exame, e pode ser confirmado por teste genético. Também podem ser realizadas eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbações do metabolismo dos carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular dos amniócitos ou das amostras das vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético aos doentes e às suas famílias.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar potenciais tratamentos farmacológicos para a SMA, direcionados principalmente para o aumento dos níveis da proteína SMN com o comprimento total. No entanto, actualmente, a gestão terapêutica permanece sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar que visa melhorar a qualidade de vida. É necessário fisioterapia, terapia ocupacional e cinesioterapia respiratória. Pode ser necessária ventilação não invasiva e gastrostomia. Em caso de infecção pulmonar é usada antibioticoterapia. A escoliose e as manifestações articulares podem exigir correção cirúrgica. Os doentes podem necessitar de cadeira de rodas, ou utilizar colete para apoio.
O prognóstico depende da gravidade da doença, que geralmente se relaciona com a idade de início: as formas de apresentação precoce são geralmente associadas a um prognóstico reservado, enquanto a esperança de vida pode ser próxima à normal nas formas de início tardio. A morte pode ocorrer devido a insuficiências respiratórias e infecções.
síndrome de Worster-Drought (WDS) é uma forma de paralisia cerebral congénita caracterizada por paralisia pseudobulbar (suprabulbar) manifestando-se como fraqueza seletiva dos lábios, língua e palato mole, disfagia, disfonia, sialorréia e movimento rapidos da mandíbula.
A prevalência está estimada em cerca de 1/25,000 - 1/30,000, com predominância do sexo masculino (rácio entre indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino: 3:1). A idade média de diagnóstico é de 6 anos.
As principais características clínicas são espasticidade e movimentos limitados em redor da boca e da garganta desde cedo, e movimentos rápidos dos maxilares. Nos casos graves, os músculos da faringe e da laringe também estão envolvidos. São comuns epilepsia, dificuldades de aprendizagem e distúrbios comportamentais. Tetraplegia piramidal ligeira, otite media cronica, infeções respiratórias recorrentes e aspiração, e refluxo gastroesofágico podem estar presentes em até 40% dos doentes.
O WDS está associado a lesões bilaterais do trato corticobulbar. Os nervos cranianos VII, X e XII estão implicados. A maioria dos casos é esporádica, mas têm sido descritas várias famílias com mais do que um membro afetado. A hereditariedade nestas famílias parece seguir um padrão autossómico dominante com expressão e penetrância variável.
O diagnóstico é feito com base no histórico do doente, exame clínico e ressonância magnética.
O principal diagnóstico diferencial é polimicrogiria perisilviana bilateral (ver este termo) que se apresenta como epilepsia grave.
Sobreposição clínica do WDS com polimicrogiria perisilviana bilateral congénita e síndrome de Foix-Chavany-Marie (ver estes termos) foi observado. Alguns autores propõem que estas três patologias representam um continuum. A gestão terapêutica é dependente do grau de dificuldade de alimentação e problemas de fala, mas deve incluir uma abordagem multidisciplinar por um pediatra, terapeuta da fala e psicólogo educacional. As crianças com epilepsia são tratadas com fármacos antiepilépticos. O WDS tem um curso não progressivo.
O prognóstico é bom quando os problemas nutricionais, a epilepsia, e as complicações respiratórias são devidamente acompanhados
A atrofia muscular espinhal proximal tipo de 2
(SMA2) é uma forma crónica infantil de atrofia muscular espinhal proximal (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/70,000. A doença é ligeiramente mais frequente nos indivíduos do sexo masculino do que no sexo feminino.
A apresentação da doença ocorre entre os 6 e 18 meses de idades (geralmente por volta dos 15 meses). Geralmente, as crianças afetadas têm dificuldade em se sentar de forma independente e são incapazes de se levantar e de andar com um ano. A fraqueza muscular (quase sempre simétrica) afeta predominantemente as pernas e os músculos do tronco. Tremor dos dedos é frequente. São comuns a insuficiência respiratória, escoliose e fraturas em resposta ao mínimo trauma.
Tal como as outras formas de SMA, a SMA2 é causada principalmente por deleções no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Embora haja alguma variação, a gravidade da doença em SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2), com doentes com SMA2 a ter em média três cópias do SMN2 . Deleções do gene NAIP (5q13.1) também têm sido identificadas nos doentes com SMA2 e podem desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença. A transmissão é autossómica recessiva, mas cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história e observação clínicas, e pode ser confirmado por teste genético. Pode ser necessário efectuar eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbação do metabolismo dos carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular de amniócitos ou de células de vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético às famílias afetadas.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar potenciais tratamentos farmacológicos para SMA2, principalmente direccionados para o aumento dos níveis da proteína SMN de comprimento total. No entanto, actualmente, a gestão permanece sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar e com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. Suporte respiratório é necessário. São recomendadas fisioterapia e terapia ocupacional. A ventilação não invasiva pode ser útil. A antibioticoterapia é necessária em caso de infecção pulmonar. A escoliose pode exigir uma cinta/colete para apoio, ou necessitar de correção cirúrgica.
A esperança de vida para os doentes com SMA2 é variável. Com tratamento adequado, principalmente para a insuficiência respiratória, a maioria dos doentes sobrevive até a idade adulta, embora nunca sejam capazes de caminhar de forma independente.
A atrofia muscular espinhal proximal tipo 1 (SMA1) é uma forma grave infantil de atrofia muscular espinhal proximal (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular grave e progressiva e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/80, 000 e a incidência anual está estimada em cerca de 1/10,000.
A doença é ligeiramente mais frequente em homens do que em mulheres. O início da doença ocorre antes dos 6 meses de idade (geralmente antes dos 3 meses). A fraqueza muscular grave (quase sempre simétrica), afeta primeiro os membros proximais e depois passam para as extremidades (mãos e pés). O choro é fraco. É frequente a redução da capacidade de sucção e de deglutição, levando a dificuldades de alimentação. Os reflexos tendinosos profundos estão ausentes. É comum a insuficiência respiratória. Contraturas leves (dos joelhos e, mais raramente, dos cotovelos), e escoliose podem estar presentes. Os doentes não são capazes de se sentarem sem apoio e nunca serão capazes de andar.
Tal como nas outras formas de SMA, a SMA1 é causada principalmente por deleções em homozigótica no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Embora haja alguma variabilidade, a gravidade da doença em SMA está inversamente correlacionada com o número de cópias do segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2), sendo que os doentes com SMA1 ter um número baixo (1 ou 2) de cópias do SMN2 . Nos doentes com SMA1 também têm sido identificadas deleções no gene NAIP (5q13.1) que podem desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença. A transmissão é autossómica recessiva, mas cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história clínica e exame e pode ser confirmado por teste genético.
Os diagnósticos diferenciais incluem SMA2, distrofias musculares congénita, miopatias congénitas, algumas doenças mitocondriais de início precoce, e distúrbios do metabolismo de carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular de amniócitos ou amostras das vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético às famílias afetadas.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar potenciais tratamentos farmacológicos para a SMA1, direccionado principalmente para o aumento dos níveis da proteína SMN com comprimento total. No entanto, actualmente, a gestão permanece sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar e com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. É necessário suporte respiratório e é recomendada fisioterapia. Pode ser útil ventilação não invasiva e gastrostomia. Antibioticoterapia é exigida em caso de infecção pulmonar e a fome crónica deve ser evitada.
O prognóstico é geralmente mau, com a maioria dos doentes falecendo nos primeiros dois anos de vida devido à insuficiência respiratória. No entanto, em alguns casos, as manifestações são estáveis ou até mesmo regridem, e os doentes podem viver mais tempo.
A atrofia muscular espinhal proximal tipo 4 (SMA4)
é a forma de atrofia espinhal muscular proximal de apresentação no adulto (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/300,000. A SMA4 manifesta-se geralmente na segunda ou terceira década de vida.
A fraqueza muscular afeta predominantemente as pernas e os músculos da anca e depois progride para os ombros e braços. A marcha cambaleante é comum. Pode ocorrer tremor dos dedos, fasciculação e hipertrofia da panturrilha. O quadro clínico é semelhante ao observado na SMA3 (ver este termo), mas a fraqueza motora é menos grave na SMA4.
Tal como as outras formas de SMA, a SMA4 tem sido associada a deleções no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). As deleções do gene SMN1 são transmitidas de forma autossómica recessiva. Embora haja alguma variabilidade, a gravidade da doença na SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2) e alguns estudos têm mostrado que os doentes com a forma ligeira de SMA4 têm várias cópias (quatro a seis) do SMN2 . No entanto, não foram encontradas mutações no gene SMN1 em alguns doentes diagnosticados com SMA4 e nestes casos as anomalias genéticas ainda não foram identificadas.
O diagnóstico é baseado na história e observação clínicas. Nos doentes com anomalias do SMN1 , o diagnóstico pode ser confirmado por teste genético. Podem ser necessário efectuar eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem a esclerose lateral amiotrófica, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbações do metabolismo dos carboidratos (ver estes termos).
O diagnóstico pré-natal é possível para as famílias em que foram identificadas mutações no gene SMN1 . Nestes casos deve ser fornecido aconselhamento genético.
A gestão é sintomática, envolve uma abordagem multidisciplinar, e tem como objetivo melhorar a qualidade de vida. São recomendadas terapia ocupacional e fisioterapia. Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar tratamentos com fármacos específicos para SMA, e os estudos preliminares indicaram que o ácido valpróico (como inibidor da histona desacetilase) pode melhorar a força muscular quantitativa e função motora subjetiva nos doentes com SMA4.
A SMA4 é a forma mais ligeira de SMA e, em geral o curso da doença é benigno, sendo que os doentes têm uma esperança de vida normal.
A atrofia muscular espinhal proximal tipo 3 (SMA3) é uma forma relativamente ligeira de atrofia muscular espinhal proximal (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/375,000.
A doença manifesta-se após os 12 meses de idade (geralmente entre a infância e a adolescência), depois de ser adquirida a marcha. Foram distinguidos por alguns autores dois subtipos (SMA3a e SMA3b): SMA3a define doentes com início antes dos três anos de idade, enquanto SMA3b define doentes com início após os 3 anos. São comuns as dificuldades em caminhar, correr, e subir e descer escadas. A fraqueza muscular afeta predominantemente as pernas e os músculos da anca e depois progride para os ombros e braços. As pernas são sempre mais gravemente afetadas que os braços. Tremor fraco do dedo e escoliose são frequentes e o reflexo rotuliano está ausente.
Tal como nas outras formas de SMA, a SMA3 é causada primariamente por deleções no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Embora haja alguma variação, a gravidade da doença em SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do segundo gene de SMN ( SMN2 ; 5q13.2), com os doentes com SMA3 a terem três (SMA3a) ou quatro (SMA3b) cópias do SMN2 . As deleções no gene NAIP (5q13.1), que podem desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença, também foram identificadas nos doentes com SMA3, mas são menos frequentes do que nos indivíduos com SMA1 e 2. A transmissão é autossómica recessiva, mas cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história e observação clínicas, mas é confirmado por teste genético. Podem ser necessário efectuar eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbações do metabolismo de carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular dos amniócitos ou amostras de vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético aos doentes e suas famílias.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar tratamentos farmacológicos específicos para SMA, e os estudos preliminares indicaram que o ácido valpróico (como um inibidor da histona desacetilase) pode melhorar a força muscular quantitativa e função motora subjetiva nos doentes com SMA3. No entanto, actualmente, a terapia é sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. São recomendadas fisioterapia e terapia ocupacional. A cadeira de rodas pode ser necessária durante a infância para alguns doentes (mais frequentemente aqueles com SMA3a), enquanto os outros mantêm a capacidade de caminhar até a idade adulta (mais frequentemente aqueles com SMA3b).
A SMA3 progride lentamente e a esperança de vida é geralmente normal. No entanto, as deformações da coluna vertebral são frequentes e as complicações podem levar a patologia respiratória restritiva.
Nos Estados Unidos, o MND é chamado mais comumente “esclerose de lateral Amyotrophic (ALS)”, ou “Lou Gehrig's Disease”, após o jogador de beisebol. Em França a doença é sabida às vezes como “Maladie de Charcot” (a doença de Charcot), embora possa igualmente ser referida pela tradução directa de ALS, Sclerose Laterale Amyotrophique (SLA). Para evitar a confusão, a conferência anual da investigação científica dedicada ao estudo do MND é chamada o Simpósio Internacional de ALS/MND.
Embora outros neurologistas do século XIX descrevessem previamente a doença, um neurologista Francês, Jean-Martin Charcot, sugerido primeiramente agrupar junto as circunstâncias díspares que afectam o chifre lateral da medula espinal em 1869.
Os Formulários da doença do neurônio de motor incluem:
- esclerose de lateral amyotrophic (ALS) (chamada às vezes Lou Gehrig's Disease)
- esclerose lateral preliminar (PLS)
- atrofia muscular progressiva (PMA)
- bolboso
- paralisia pseudobulbar - espástico
- paralisia bolbosa progressiva - espástico e mole
A busca para uma droga que retarde a progressão do MND é corrente. Os Agentes que estão actualmente nas experimentações incluem o ceftriaxone, o arimoclomol, o IGF-1, o lítio e a coenzima Q10 ao nome mas a alguns.
A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por paralisia muscular progressiva reflectindo degenerescência dos neurónios motores no córtex motor primário, vias corticoespinhais, tronco cerebral e medula espinhal.
A incidência (média cerca de 1 / 50, 000 por ano) e prevalência (média cerca de 1 / 20, 000) são relativamente uniformes nos países ocidentais, apesar de terem descritos focos de maior frequência no Pacífico Ocidental. A idade média de início da ELA esporádica é de cerca de 60 anos. No geral, há uma ligeira preponderância do sexo masculino (rácio entre homens e mulheres de cerca de 1,5:1).
Aproximadamente dois terços dos doentes com ELA típica tem uma forma medular da doença (início de sintomas nos membros) e apresentam sintomas relacionados com a fraqueza muscular focal e atrofia, em que o início dos sintomas pode começar distal ou proximalmente nos membros superiores e inferiores. Gradualmente, a espasticidade pode desenvolver-se nos membros enfraquecidos e atróficos, afetando a destreza manual e a marcha. Os doentes com ELA de início bulbar geralmente apresentam disartria e disfagia para sólidos ou líquidos. Sintomas nos membros podem desenvolver-se quase que simultaneamente com os sintomas bulbares, e na grande maioria dos casos ocorrerá entre 1-2 anos. A paralisia é progressiva e leva à morte por insuficiência respiratória em 2-3 anos para os casos de início bulbar e 3-5 anos para os casos de ALS de início nos membros.
A maioria dos casos são esporádicos, mas 5-10% dos casos de ELA são familiares, 20% destes envolvem uma mutação no gene SOD1 (21q22.11), cerca de 2-5% envolvem mutações no gene TARDBP (1p36.22) que codifica a TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) e 1-2% envolvem mutações no gene da VCP (9p13.3) que codifica a Proteína Contendo Valosina. Dois por cento dos casos aparentemente esporádicos envolvem mutações SOD1 e mutações TARDBP também foram identificadas em casos esporádicos.
O diagnóstico é baseado na história clínica, exame, eletromiografia, e exclusão de outras doenças que mimetizam a ELA (por exemplo, neuropatia motora multifocal, doença de Kennedy (ver esses termos) e espondilose cervical) através de investigação apropriada. As alterações patológicas características incluem perda dos neurónios motores com inclusões intraneuronais imunorreativas à ubiquitina nos neurónios motores superiores e inclusões imunorreativas à TDP-43 nos neurónios motores inferiores em degenerescência. Os sinais de deterioração no neurónio motor superior e no neurónio motor inferior não explicadas por qualquer outra doença são sugestivos de ELA.
O tratamento da ELA é de suporte, paliativo e multidisciplinar. A ventilação não-invasiva prolonga a sobrevida e melhora a qualidade de vida. O Riluzol é o único fármaco que mostrou poder prolongar a sobrevivência.
As atrofias musculares espinhais proximais são um grupo de doenças neuromusculares caracterizadas por fraqueza muscular progressiva resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/30,000.
Atrofia muscular espinhal proximal (termo genérico)
Foram definidos quatro subtipos de acordo com a idade de início e gravidade da doença: o tipo 1 (SMA1), a forma mais grave, com início antes dos seis meses de idade; o tipo 2 (SMA2), com início entre os 6 e os 18 meses de idade, o tipo 3 (SMA3), com início entre a infância e a adolescência, e o tipo 4 (SMA4), a forma menos grave, com início na idade adulta (ver estes termos). Todos os tipos são caracterizados por fraqueza e atrofia muscular de gravidade variável, afetando particularmente os membros inferiores e os músculos respiratórios. A fraqueza é quase sempre simétrica e progressiva. Pode ocorrer escoliose, retrações musculares e contraturas das articulações. A obstipação e refluxo gastroesofágico são frequentes.
Cerca de 95% dos casos de SMA são causados por deleções em homozigotia (ou do exão 7, ou dos exões 7 e 8) no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Um segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2) foi também identificado e contribui para a produção de apenas 10% da proteína SMN. No entanto, embora haja alguma variabilidade, a gravidade da doença na SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do gene SMN2 , sendo que os doentes com três ou quatro cópias de SMN2, manifestam frequentemente SMA3/4, em vez de SMA1. Também foram identificadas deleções do gene NAIP (5q13.1) que pode desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença. A transmissão das deleções dos genes SMN1 e NAIP é autossómica recessiva. Cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história clínica e exame, e pode ser confirmado por teste genético. Também podem ser realizadas eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbações do metabolismo dos carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular dos amniócitos ou das amostras das vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético aos doentes e às suas famílias.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar potenciais tratamentos farmacológicos para a SMA, direcionados principalmente para o aumento dos níveis da proteína SMN com o comprimento total. No entanto, actualmente, a gestão terapêutica permanece sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar que visa melhorar a qualidade de vida. É necessário fisioterapia, terapia ocupacional e cinesioterapia respiratória. Pode ser necessária ventilação não invasiva e gastrostomia. Em caso de infecção pulmonar é usada antibioticoterapia. A escoliose e as manifestações articulares podem exigir correção cirúrgica. Os doentes podem necessitar de cadeira de rodas, ou utilizar colete para apoio.
O prognóstico depende da gravidade da doença, que geralmente se relaciona com a idade de início: as formas de apresentação precoce são geralmente associadas a um prognóstico reservado, enquanto a esperança de vida pode ser próxima à normal nas formas de início tardio. A morte pode ocorrer devido a insuficiências respiratórias e infecções.
síndrome de Worster-Drought (WDS) é uma forma de paralisia cerebral congénita caracterizada por paralisia pseudobulbar (suprabulbar) manifestando-se como fraqueza seletiva dos lábios, língua e palato mole, disfagia, disfonia, sialorréia e movimento rapidos da mandíbula.
A prevalência está estimada em cerca de 1/25,000 - 1/30,000, com predominância do sexo masculino (rácio entre indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino: 3:1). A idade média de diagnóstico é de 6 anos.
As principais características clínicas são espasticidade e movimentos limitados em redor da boca e da garganta desde cedo, e movimentos rápidos dos maxilares. Nos casos graves, os músculos da faringe e da laringe também estão envolvidos. São comuns epilepsia, dificuldades de aprendizagem e distúrbios comportamentais. Tetraplegia piramidal ligeira, otite media cronica, infeções respiratórias recorrentes e aspiração, e refluxo gastroesofágico podem estar presentes em até 40% dos doentes.
O WDS está associado a lesões bilaterais do trato corticobulbar. Os nervos cranianos VII, X e XII estão implicados. A maioria dos casos é esporádica, mas têm sido descritas várias famílias com mais do que um membro afetado. A hereditariedade nestas famílias parece seguir um padrão autossómico dominante com expressão e penetrância variável.
O diagnóstico é feito com base no histórico do doente, exame clínico e ressonância magnética.
O principal diagnóstico diferencial é polimicrogiria perisilviana bilateral (ver este termo) que se apresenta como epilepsia grave.
Sobreposição clínica do WDS com polimicrogiria perisilviana bilateral congénita e síndrome de Foix-Chavany-Marie (ver estes termos) foi observado. Alguns autores propõem que estas três patologias representam um continuum. A gestão terapêutica é dependente do grau de dificuldade de alimentação e problemas de fala, mas deve incluir uma abordagem multidisciplinar por um pediatra, terapeuta da fala e psicólogo educacional. As crianças com epilepsia são tratadas com fármacos antiepilépticos. O WDS tem um curso não progressivo.
O prognóstico é bom quando os problemas nutricionais, a epilepsia, e as complicações respiratórias são devidamente acompanhados
A atrofia muscular espinhal proximal tipo de 2
(SMA2) é uma forma crónica infantil de atrofia muscular espinhal proximal (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/70,000. A doença é ligeiramente mais frequente nos indivíduos do sexo masculino do que no sexo feminino.
A apresentação da doença ocorre entre os 6 e 18 meses de idades (geralmente por volta dos 15 meses). Geralmente, as crianças afetadas têm dificuldade em se sentar de forma independente e são incapazes de se levantar e de andar com um ano. A fraqueza muscular (quase sempre simétrica) afeta predominantemente as pernas e os músculos do tronco. Tremor dos dedos é frequente. São comuns a insuficiência respiratória, escoliose e fraturas em resposta ao mínimo trauma.
Tal como as outras formas de SMA, a SMA2 é causada principalmente por deleções no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Embora haja alguma variação, a gravidade da doença em SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2), com doentes com SMA2 a ter em média três cópias do SMN2 . Deleções do gene NAIP (5q13.1) também têm sido identificadas nos doentes com SMA2 e podem desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença. A transmissão é autossómica recessiva, mas cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história e observação clínicas, e pode ser confirmado por teste genético. Pode ser necessário efectuar eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbação do metabolismo dos carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular de amniócitos ou de células de vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético às famílias afetadas.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar potenciais tratamentos farmacológicos para SMA2, principalmente direccionados para o aumento dos níveis da proteína SMN de comprimento total. No entanto, actualmente, a gestão permanece sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar e com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. Suporte respiratório é necessário. São recomendadas fisioterapia e terapia ocupacional. A ventilação não invasiva pode ser útil. A antibioticoterapia é necessária em caso de infecção pulmonar. A escoliose pode exigir uma cinta/colete para apoio, ou necessitar de correção cirúrgica.
A esperança de vida para os doentes com SMA2 é variável. Com tratamento adequado, principalmente para a insuficiência respiratória, a maioria dos doentes sobrevive até a idade adulta, embora nunca sejam capazes de caminhar de forma independente.
A atrofia muscular espinhal proximal tipo 1 (SMA1) é uma forma grave infantil de atrofia muscular espinhal proximal (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular grave e progressiva e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/80, 000 e a incidência anual está estimada em cerca de 1/10,000.
A doença é ligeiramente mais frequente em homens do que em mulheres. O início da doença ocorre antes dos 6 meses de idade (geralmente antes dos 3 meses). A fraqueza muscular grave (quase sempre simétrica), afeta primeiro os membros proximais e depois passam para as extremidades (mãos e pés). O choro é fraco. É frequente a redução da capacidade de sucção e de deglutição, levando a dificuldades de alimentação. Os reflexos tendinosos profundos estão ausentes. É comum a insuficiência respiratória. Contraturas leves (dos joelhos e, mais raramente, dos cotovelos), e escoliose podem estar presentes. Os doentes não são capazes de se sentarem sem apoio e nunca serão capazes de andar.
Tal como nas outras formas de SMA, a SMA1 é causada principalmente por deleções em homozigótica no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Embora haja alguma variabilidade, a gravidade da doença em SMA está inversamente correlacionada com o número de cópias do segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2), sendo que os doentes com SMA1 ter um número baixo (1 ou 2) de cópias do SMN2 . Nos doentes com SMA1 também têm sido identificadas deleções no gene NAIP (5q13.1) que podem desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença. A transmissão é autossómica recessiva, mas cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história clínica e exame e pode ser confirmado por teste genético.
Os diagnósticos diferenciais incluem SMA2, distrofias musculares congénita, miopatias congénitas, algumas doenças mitocondriais de início precoce, e distúrbios do metabolismo de carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular de amniócitos ou amostras das vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético às famílias afetadas.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar potenciais tratamentos farmacológicos para a SMA1, direccionado principalmente para o aumento dos níveis da proteína SMN com comprimento total. No entanto, actualmente, a gestão permanece sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar e com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. É necessário suporte respiratório e é recomendada fisioterapia. Pode ser útil ventilação não invasiva e gastrostomia. Antibioticoterapia é exigida em caso de infecção pulmonar e a fome crónica deve ser evitada.
O prognóstico é geralmente mau, com a maioria dos doentes falecendo nos primeiros dois anos de vida devido à insuficiência respiratória. No entanto, em alguns casos, as manifestações são estáveis ou até mesmo regridem, e os doentes podem viver mais tempo.
A atrofia muscular espinhal proximal tipo 4 (SMA4)
é a forma de atrofia espinhal muscular proximal de apresentação no adulto (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/300,000. A SMA4 manifesta-se geralmente na segunda ou terceira década de vida.
A fraqueza muscular afeta predominantemente as pernas e os músculos da anca e depois progride para os ombros e braços. A marcha cambaleante é comum. Pode ocorrer tremor dos dedos, fasciculação e hipertrofia da panturrilha. O quadro clínico é semelhante ao observado na SMA3 (ver este termo), mas a fraqueza motora é menos grave na SMA4.
Tal como as outras formas de SMA, a SMA4 tem sido associada a deleções no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). As deleções do gene SMN1 são transmitidas de forma autossómica recessiva. Embora haja alguma variabilidade, a gravidade da doença na SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2) e alguns estudos têm mostrado que os doentes com a forma ligeira de SMA4 têm várias cópias (quatro a seis) do SMN2 . No entanto, não foram encontradas mutações no gene SMN1 em alguns doentes diagnosticados com SMA4 e nestes casos as anomalias genéticas ainda não foram identificadas.
O diagnóstico é baseado na história e observação clínicas. Nos doentes com anomalias do SMN1 , o diagnóstico pode ser confirmado por teste genético. Podem ser necessário efectuar eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem a esclerose lateral amiotrófica, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbações do metabolismo dos carboidratos (ver estes termos).
O diagnóstico pré-natal é possível para as famílias em que foram identificadas mutações no gene SMN1 . Nestes casos deve ser fornecido aconselhamento genético.
A gestão é sintomática, envolve uma abordagem multidisciplinar, e tem como objetivo melhorar a qualidade de vida. São recomendadas terapia ocupacional e fisioterapia. Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar tratamentos com fármacos específicos para SMA, e os estudos preliminares indicaram que o ácido valpróico (como inibidor da histona desacetilase) pode melhorar a força muscular quantitativa e função motora subjetiva nos doentes com SMA4.
A SMA4 é a forma mais ligeira de SMA e, em geral o curso da doença é benigno, sendo que os doentes têm uma esperança de vida normal.
A atrofia muscular espinhal proximal tipo 3 (SMA3) é uma forma relativamente ligeira de atrofia muscular espinhal proximal (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/375,000.
A doença manifesta-se após os 12 meses de idade (geralmente entre a infância e a adolescência), depois de ser adquirida a marcha. Foram distinguidos por alguns autores dois subtipos (SMA3a e SMA3b): SMA3a define doentes com início antes dos três anos de idade, enquanto SMA3b define doentes com início após os 3 anos. São comuns as dificuldades em caminhar, correr, e subir e descer escadas. A fraqueza muscular afeta predominantemente as pernas e os músculos da anca e depois progride para os ombros e braços. As pernas são sempre mais gravemente afetadas que os braços. Tremor fraco do dedo e escoliose são frequentes e o reflexo rotuliano está ausente.
Tal como nas outras formas de SMA, a SMA3 é causada primariamente por deleções no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Embora haja alguma variação, a gravidade da doença em SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do segundo gene de SMN ( SMN2 ; 5q13.2), com os doentes com SMA3 a terem três (SMA3a) ou quatro (SMA3b) cópias do SMN2 . As deleções no gene NAIP (5q13.1), que podem desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença, também foram identificadas nos doentes com SMA3, mas são menos frequentes do que nos indivíduos com SMA1 e 2. A transmissão é autossómica recessiva, mas cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história e observação clínicas, mas é confirmado por teste genético. Podem ser necessário efectuar eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbações do metabolismo de carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular dos amniócitos ou amostras de vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético aos doentes e suas famílias.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar tratamentos farmacológicos específicos para SMA, e os estudos preliminares indicaram que o ácido valpróico (como um inibidor da histona desacetilase) pode melhorar a força muscular quantitativa e função motora subjetiva nos doentes com SMA3. No entanto, actualmente, a terapia é sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. São recomendadas fisioterapia e terapia ocupacional. A cadeira de rodas pode ser necessária durante a infância para alguns doentes (mais frequentemente aqueles com SMA3a), enquanto os outros mantêm a capacidade de caminhar até a idade adulta (mais frequentemente aqueles com SMA3b).
A SMA3 progride lentamente e a esperança de vida é geralmente normal. No entanto, as deformações da coluna vertebral são frequentes e as complicações podem levar a patologia respiratória restritiva.
| Atrofia muscular espinhal, distal, ligada ao X 3; SMAX3 | ||||||||||
| Atrofia muscular espinhal, distal, X-recessiva ligada ao DSMax | ||||||||||
| Fenótipo Gene Relacionamentos | ||||||||||
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| Sinopse Clínica | ||||||||||
| TEXTO | ||||||||||
| Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque X-linked distal atrofia muscular espinal-3 (SMAX3) é causada por mutação no gene ATP7A transporte de cobre ( 300,011 ). Para uma discussão sobre a heterogeneidade genética da atrofia muscular espinhal distal, ver 158590 . | ||||||||||
| Características Clínicas | ||||||||||
| Takata et al. (2004) relataram uma família brasileira branco em que 17 homens foram afetados com a forma distal de atrofia muscular espinhal afetando tanto os membros superiores e inferiores. A doença foi transmitida em um padrão recessivo ligado ao X de herança. Em 6 de 9 pacientes que foram analisados, a idade de início variou de 1 a 10 anos, eo primeiro sintoma foi detectado deformidade do pé (pé cavo ou pes varo); instabilidade da marcha foi relatada em dois outros indivíduos. Posteriormente, foram observados distal menor fraqueza muscular e atrofia e, finalmente, as mãos foram afetados. Apesar da grande variabilidade clínica, a progressão da doença foi muito lento e marcha independente foi mantida, mesmo no final da vida. Não houve cognitiva, piramidal, ou deficiência sensorial. EMG mostrou desnervação crônica, a biópsia muscular mostrou um padrão neurogênica, e biópsia de nervo sural foi normal. Kennerson et al. (2009) relataram uma família de 3 gerações com X-linked neuropatia motora distal. A idade de início variou de 10 a 30 anos, e foi caracterizada por fraqueza motora distal especialmente dos membros inferiores, que resultou em anormalidades da marcha e atrofia dos músculos dos membros inferiores. Houve pouco ou nenhum envolvimento sensorial em indivíduos afetados. Heterozigotos femininos Obrigatórios não foram afetados. | ||||||||||
| Cartografia | ||||||||||
| Na família relatado por Takata et al. (2004) , a análise de ligação identificou um locus da doença em uma região de 4,3 cM entre os marcadores DXS8046 e DXS990 no cromossomo Xq13.1-q21 (lod score de 2 pontos máximo de 5,74 no marcador DXS986). por análise de ligação de uma família com X -ligada neuropatia motora distal, Kennerson et al. (2009) refinou o locus DSMax para um intervalo de 1,44 cm (14,2 Mb) no cromossomo Xq13.1-q21 entre DXS8046 e DXS8114. A análise da sequência excluídos mutação no gene GJB1 ( 304040 ) em Xq13, e análise de fusão de alta resolução excluídos mutações na região codificadora de 9 genes candidatos adicionais. Kennerson et al. (2009) postulou que o distúrbio nesta família é alélico ao relatado por Takata et al. (2004) , apesar da idade mais precoce de início na segunda família. | ||||||||||
| Genética Molecular | ||||||||||
| Em membros afetados de duas famílias anteriormente relatados por Takata et al. (2004) e Kennerson et al. (2009) , Kennerson et al. (2010) identificaram duas mutações diferentes no gene ATP7A: T994I ( 300011,0015 ) e P1386S ( 300011,0016 ), respectivamente. Os ensaios in vitro de expressão funcionais indicaram que as mutações resultou no transporte de cobre deficiente para a via secretora para incorporação proproteins nascentes, talvez devido à reduzida flexibilidade conformacional. Kennerson et al. (2010) sugeriram que o início tardio da atrofia muscular distai implica que estas mutações produziu efeitos atenuados que necessários anos para provocar consequências patológicas. Os neurônios motores podem ser particularmente sensíveis a perturbações na homeostase de cobre ou deficiência de cobre, o que pode prejudicar o crescimento axonal normal e sinaptogênese. | ||||||||||
| Referências | ||||||||||
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domingo, 5 de janeiro de 2014
Polipose associada ao MYH
A polipose associada ao MYH é uma doença genética, com transmissão autossômica
recessiva, que se associa ao desenvolvimento de múltiplos adenomas e carcinomas do
cólon e recto. As mutações missence Y165C e G382D são responsáveis por mais de
80% dos casos em caucasianos e muitas das séries publicadas não incluem doentes
homozigóticos para outras mutações. Apresentamos o caso clínico de duas irmãs
homozigóticas para a mutação frameshift 1103delC. A proband é uma mulher de 28
anos que apresentava quatro adenocarcinomas do cólon e 20-30 adenomas síncronos.
A sua irmã de 24 anos tinha 20 adenomas do cólon e adenomatose duodenal grave
(Spiegelman III). Os seus pais, de 60 e 51 anos, ambos heterozigóticos para a mutação
1103delC no MYH apresentavam, respectivamente, cinco e dois pequenos adenomas
do cólon.
O câncer colorretal (CCR) é a terceira neoplasia maligna mais comum no mundo em ambos os sexos. Estima-se que 5 a 10% dos pacientes que desenvolvem CCR sejam portadores de mutação germinativa em genes de predisposição ao câncer. As síndromes de câncer colorretal hereditário podem ser divididas em: (a) associadas a polipose colônica (Polipose Adenomatosa Familiar – PAF, Polipose Adenomatosa Familiar Atenuada – PAFA, e Polipose Associada a MUTYH – PAM), e (b): as não associadas com polipose colônica (de Lynch – SL). A SL é uma doença autossômica dominante que decorre de mutações nos genes do sistema MMR (Mismatch Repair) de reparo do DNA, a qual tem como característica o desenvolvimento precoce de câncer colorretal (CCR) e a ocorrência de poucos pólipos sincrônicos ou metacrônicos. Em contraste, a síndrome PAF é caracterizada pelo desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos colônicos, sendo que na PAFA a quantidade de pólipos é inferior a cem. Mutações germinativas no gene APC estão associadas a ambas as síndromes, PAF e PAFA, podendo variar o fenótipo de acordo com a região do gene onde se encontra a mutação. Mais recentemente, em 2002, uma nova síndrome autossômica recessiva de oligopolipose colônica associada a alterações no gene MUTYH (também chamado MYH) foi descrita na literatura e foi chamada de Polipose Associada a MUTYH (PAM). Clinicamente, pacientes com PAM apresentam características similares à de indivíduos com PAFA ou PAF. A polipose colônica em pacientes com PAM pode apresentar pólipos adenomatosos ou mistos (adenomatosos e hiperplásicos), o que dificulta o diagnóstico clínico da síndrome. A análise molecular do gene demonstra que duas mutações de ponto, p.Y179C e p.G396D, são as mais freqüentes em pacientes com PAM na Europa Ocidental e América do Norte, correspondendo a 80% das mutações encontradas em MUTYH. Aproximadamente 1% de todos os pacientes com câncer colorretal apresentam alterações em MUTYH e, mais de um terço desses casos, pode vir a desenvolver CCR na ausência de múltiplos adenomas, sobrepondo assim os critérios clínicos de outras síndromes, como os critérios de Bethesda da SL. Entretanto, o risco de recorrência é muito diferente entre as síndromes, o que torna fundamental a diferenciação entre PAM, SL-Bet e PAF/PAFA em termos de aconselhamento genético. Embora autossômica recessiva, a PAM com herança pseudodominante pode ser esperada, especialmente na presença de consangüinidade nas famílias afetadas. Visando uma melhor compreensão das características dos pacientes portadores das mutações comuns em grupos de risco para a síndrome, foram incluídos 75 pacientes com diferentes critérios clínicos para as síndromes de predisposição hereditária ao CCR: 15 pacientes com PAM, 15 pacientes com FAP, 30 pacientes com SL (15 com critérios Amsterdam II e 15 com critérios sugestivos Bethesda) e 15 pacientes com CR esporádico (diagnóstico de CCR acima dos 60 anos). O DNA genômico foi isolado a partir da fração leucocitária de sangue periférico e as análises moleculares foram realizadas por PCRTempo Real (ensaio TaqMan) para detecção das mutações Y179C e G396D, confirmadas posteriormente por análise de sequenciamento. Mutações germinativas no gene MUTYH foram identificadas em cinco pacientes: quatro pacientes com mutações bi-alélicas e um paciente heterozigoto. Destes cinco pacientes, um heterozigoto p.G396D e um homozigoto p.Y179C preenchem critérios clínicos de PAF-clássica e os outros três pacientes (um homozigoto p.G396D, um heterozigoto p.G396D e um heterozigoto p.Y179C) preenchem os critérios de PAM. Este é o primeiro estudo acerca da frequencia de mutações germinativas comuns no gene MUTYH em famílias brasilleiras com câncer colorretal. Atualmente, o diagnóstico clínico de sindromes de predisposição hereditária ao câncer colorretal é complexo e requer análise detalhada da história familiar do paciente e das características clínico-patológicas da lesão. Nesta série de casos, o rastreamento das mutações comuns de MUTYH p.G396D e p.Y179C seguida de seqüenciamento dos casos que apresentam um dos alelos acometidos apenas, parece ser uma estratégia inicial interessante de investigação molecular de famílias com critérios para as síndromes MAP e FAP.Polipose adenomatosa familiar (PAF)
Descrita por MENZELIO(28) em 1721, a polipose adenomatosa familiar (PAF) é doença hereditária de caráter autossômico dominante, sendo responsável por apenas 1% dos casos de câncer colorretal (CCR) na população(17). O defeito genético localiza-se no gene APC (adenomatous polyposis coli) situado no braço longo do cromossomo 5q21(22). Em aproximadamente 20%, a doença pode ser decorrente de mutações genéticas(14).
Do ponto de vista clínico, a doença geralmente se manifesta na puberdade, com o aparecimento de pólipos adenomatosos na mucosa colorretal(5). Sintomatologia associada geralmente sucede o aparecimento dos adenomas na segunda década de vida. A natureza adenomatosa e a enorme quantidade de pólipos tornam a possibilidade de degeneração maligna preocupação importante em pacientes não tratados, em que o desenvolvimento de CCR é regra, surgindo em média 10 anos após o desenvolvimento dos pólipos(43).
Filhos de indivíduo afetado têm risco de 50% de herdar o gene. Após a identificação do paciente chamado ''índice'', a realização de teste genético facilita a identificação mais acurada dos familiares eventualmente acometidos, permitindo focar o rastreamento e o tratamento profilático somente naqueles com risco(21). Desta forma, assume fundamental importância a detecção precoce de pacientes com esta afecção, seu adequado tratamento pela colectomia profilática e o rastreamento de familiares para identificar eventuais portadores do defeito genético.
Desde a descrição original de polipose associada a cistos epidermóides e osteoma, a combinação de PAF e manifestações extracolônicas (MEC) é comumente referida como síndrome de Gardner(11). Subseqüentemente, reconheceu-se que a PAF é uma pan-polipose gastrointestinal que pode estar associada a numerosas MEC, benignas e malignas.
Além do cólon e reto, pólipos podem ser encontrados também no trato digestivo superior (estômago e duodeno), intestino delgado, tireóide, adrenais, pâncreas e hipófise(6). Outras MEC benignas incluem cistos sebáceos, lipomas, osteomas, dedos hipocráticos, anormalidades dentárias (dentes supranumerários), lesões da retina e tumores desmóides. Entre as manifestações malignas, foram reportados tumores na região periampular, de ductos biliares, gástricos, no íleo (carcinoma e carcinóide), tireóide, supra-renal e sistema nervoso central
Do ponto de vista clínico, a doença geralmente se manifesta na puberdade, com o aparecimento de pólipos adenomatosos na mucosa colorretal(5). Sintomatologia associada geralmente sucede o aparecimento dos adenomas na segunda década de vida. A natureza adenomatosa e a enorme quantidade de pólipos tornam a possibilidade de degeneração maligna preocupação importante em pacientes não tratados, em que o desenvolvimento de CCR é regra, surgindo em média 10 anos após o desenvolvimento dos pólipos(43).
Filhos de indivíduo afetado têm risco de 50% de herdar o gene. Após a identificação do paciente chamado ''índice'', a realização de teste genético facilita a identificação mais acurada dos familiares eventualmente acometidos, permitindo focar o rastreamento e o tratamento profilático somente naqueles com risco(21). Desta forma, assume fundamental importância a detecção precoce de pacientes com esta afecção, seu adequado tratamento pela colectomia profilática e o rastreamento de familiares para identificar eventuais portadores do defeito genético.
Desde a descrição original de polipose associada a cistos epidermóides e osteoma, a combinação de PAF e manifestações extracolônicas (MEC) é comumente referida como síndrome de Gardner(11). Subseqüentemente, reconheceu-se que a PAF é uma pan-polipose gastrointestinal que pode estar associada a numerosas MEC, benignas e malignas.
Além do cólon e reto, pólipos podem ser encontrados também no trato digestivo superior (estômago e duodeno), intestino delgado, tireóide, adrenais, pâncreas e hipófise(6). Outras MEC benignas incluem cistos sebáceos, lipomas, osteomas, dedos hipocráticos, anormalidades dentárias (dentes supranumerários), lesões da retina e tumores desmóides. Entre as manifestações malignas, foram reportados tumores na região periampular, de ductos biliares, gástricos, no íleo (carcinoma e carcinóide), tireóide, supra-renal e sistema nervoso central
sábado, 4 de janeiro de 2014
Neoplasia Endócrina Múltipla (MEN II)
Neoplasia Endócrina Múltipla (MEN II)
As Neoplasias Endócrinas Múltiplas Tipo 2 (MEN2) subdividem-se em 3 grupos: MEN2A, MEN2B e Carcinoma Medular da Tiróide Familiar.
O diagnóstico clínico de MEN2A está associado à presença de dois ou mais tumores endócrinos: carcinoma medular da tiróide (>95%), feocromocitoma (50%), adenoma (tumor, de modo geral benigno) ou hiperplasia (desenvolvimento anormal exagerado) da paratiróide (20-30%). Habitualmente, na síndrome MEN2A o carcinoma medular da tiróide desenvolve-se na idade jovem adulta.
À síndrome MEN2B está associado um risco para neuromas mucosos dos lábios e língua, lábios aumentados, ganglioneuromatose do tracto gastointestinal e características físicas da síndrome de Marfan. A presença de feocromocitomas é observada em cerca de 50% dos indivíduos com MEN2B, não sendo habitual neste síndrome o hiperparatiroidismo. Na síndrome MEN2B o carcinoma medular da tiróide ocorre normalmente na infância.
O Carcinoma Medular da Tiróide Familiar é diagnosticado em famílias com quatro casos de carcinoma medular da tiróide na ausência de feocromocitoma ou adenoma da paratiróide. Neste grupo, o carcinoma medular da tiróide desenvolve-se mais tarde entre a quarta e quinta década de vida.
As Neoplasias Endócrinas Múltiplas tipo 2 são doenças genéticas causadas por uma alteração (mutação) no gene RET. A prevalência das Neoplasias Endócrinas Múltiplas tipo 2 está estimada em cerca de 1: 35 000.
* Autor: Dr. Gabriel Miltenberger-Miltenyi (2011). * Fonte: texto elaborado especialmente para o projecto Linha Rara
PRIMEIROS RELATOS SOBRE A NEOPLASIA endócrina múltipla tipo 2 (MEN-2) datam de 1959, descritas por Sipple, que verificou a presença de feocromocitoma, carcinoma medular de tireóide (CMT) e hiperparatireoidismo primário (HPTP) em um mesmo paciente (1). É um quadro crônico, relativamente raro, determinado por uma herança autossômica dominante, ocorrendo na forma esporádica em pequena parte dos casos (1).
A MEN-2 subdivide-se em três síndromes: MEN-2 A, MEN-2B e o carcinoma medular de tireóide familiar. Acomete homens e mulheres em proporções semelhantes, já tendo sido descrita em todas as idades, com incidência estimada em 1 para cada 30.000 indivíduos.A MEN-2A consiste na associação de CMT, feocromocitoma e HPTP, na maior parte dos casos. Estima-se em 50 anos a expectativa de vida no portador de MEN 2A (2). A MEN-2B, caracteriza-se pela presença de neuromas mucosos em 100% dos casos, CMT, hábito marfanóide e feocromocitoma. O HPTP é incomum nessa síndrome (3).
A presença de um caso na família exige investigação diagnóstica nos demais parentes, na busca de se estabelecer um diagnóstico o mais precocemente possível e instituir o tratamento profilático, reduzindo as taxas de morbi-mortalidade nessa população (3).
Apresentamos um caso de um paciente encaminhado ao endocrinologista para propedêutica de "hipertireoidismo" que evoluiu com sinais e sintomas compatíveis com MEN-2. Objetiva-se alertar a classe médica da importância do diagnóstico precoce dessa síndrome, discutindo-se as condutas propedêuticas e terapêuticas nesses casos.
As neoplasias endócrinas múltiplas tipo 2 (MEN2) são síndromes hereditárias, caracterizadas por carcinoma medular de tireoide (CMT), acompanhadas ou não por feocromocitoma (FEO) e hiperparatireoidismo (HPT), o que justifica suas classificações conforme as manifestações clínicas presentes, em MEN 2A, MEN 2B e carcinoma medular de tireoide familiar (CMTF).
Neoplasia endócrina múltipla tipo 2A: o carcinoma medular de tireoide é a forma mais comum. O tumor geralmente se desenvolve na infância, começando como hiperplasia das células produtoras da calcitonina (células C) da tireoide. Dosagem dos níveis de calcitonina sérica após injeções de cálcio ou pentagastrina torna possível o diagnóstico precoce. O feocromocitoma ocorre em cerca de 50% dos pacientes com NEM2 e causa hipertensão com palpitações, cefaleias e, às vezes, sudorese. Uma característica desse tumor é a elevação desproporcional da adrenalina em relação à noradrenalina. Essa característica difere os feocromocitomas da NEM2 das outras formas. O hiperparatireoidismo ocorre em 15% a 20% dos pacientes, com pico de incidência na terceira e quarta décadas de vida. As manifestações do hiperparatireoidismo não diferem das encontradas nas outras formas de hiperparatireoidismo primário. O diagnóstico é estabelecido pelo achado de hipelcalcemia, hipofosfatemia, hipercalciúria e nível inapropriadamente elevado de PTH.
Neoplasia endócrina múltipla tipo 2B: a associação de carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma, neuromas de mucosa e um hábito marfanoide caracteriza essa síndrome. Na NEM2B o carcinoma medular de tireoide se desenvolve precocemente, e a morte ocorre, comumente, na segunda ou terceira décadas de vida. Os feocromocitomas ocorrem em mais da metade dos pacientes e não são diferentes dos da NEM2A. A hipercalcemia é rara e não existem casos de hiperparatireoidismo bem documentados. Os neuromas e a característica marfanoide são típicos e encontrados na infância. A apresentação mais comum em crianças está relacionada a sintomas gastrintestinais, incluindo cólica intermitente, pseudo-obstrução e diarreia.
Carcinoma medular de tireoide familiar: o carcinoma medular de tireoide pode ter origem ocasional (75% a 80%) ou hereditária (20% a 25%). Quando hereditária, pode ocorrer isoladamente, caracterizando o CMTF, ou como componente das síndromes de neoplasia endócrina múltipla tipo 2A e 2B ou ainda como outras formas hereditárias. O carcinoma é a primeira manifestação neoplásica de MEN2, devido à sua precocidade e alta penetrância (90%), e também a principal causa de morbidade em MEN 2.
A MEN2 é uma síndrome autossômica dominante com penetrância dependente da idade e está relacionada ao estado ativado do proto-oncogene RET, através de mutações localizadas principalmente nos exons 10, 11, 13, 14, 15 e 16. Há forte associação entre o genótipo das mutações e o fenótipo da doença. As mutações do RET são encontradas em 95% dos casos de MEN2.
A proteína RET é constituída por três domínios, denominados domínio extracelular (mutações nestas regiões – exons 10 e 11), domínio transmembrana e domínio intracelular (mutações nestas regiões – exons 13, 14, 15 e 16).
HEMOFILIA B
A hemofilia B é uma forma de hemofilia (ver este termo) caracterizada por hemorragias espontâneas ou sangramento prolongado devido a deficiência no factor IX.
A prevalência está estimada em cerca de 1 em 30 000 indivíduos do sexo masculino. A hemofilia afecta principalmente indivíduos do sexo masculino, mas foi também descrita uma forma sintomática de hemofilia B em mulheres portadoras (ver este termo), com um quadro clínico mais leve.
Em geral a apresentação das anomalias hemorrágicas ocorre quando as crianças afectadas começam a aprender a andar. A gravidade das manifestações clínicas depende da extensão da deficiência no factor IX. Se actividade biológica do factor VIII de coagulação for inferior a 1%, a hemofilia é grave e manifesta-se como hemorragia espontânea frequente e hemorragia anormal como resultado de pequenas lesões, ou depois de uma cirurgia ou remoção dentária (hemofilia B grave; ver este termo). Se a actividade biológica do factor de coagulação for de 1-5%, a hemofilia é moderadamente grave com hemorragia anormal como resultado de pequenas lesões, ou depois de uma cirurgia ou da remoção de dentes, mas a hemorragia espontânea é rara (hemofilia B moderadamente grave; ver este termo). Se a actividade biológica do factor de coagulação for de 5-40%, a hemofilia é leve com hemorragia anómala como resultado de pequenas lesões, ou depois de uma cirurgia ou de remoção dentária, mas não ocorre hemorragia espontânea (hemofilia B leve; ver este termos). A hemorragia ocorre principalmente em redor das articulações (hemartroses) e nos músculos (hematomas), mas qualquer local pode estar envolvido após traumatismo ou lesão. A hematúria espontânea é um sinal muito característico e frequente da doença.
A hemofilia B é transmitida de forma ligada ao X recessiva é causada por mutações no gene F9 (Xq27) que codifica o factor de coagulação IX.
A suspeita diagnóstica tem por base os testes de coagulação revelando tempos prolongados de coagulação e pode ser confirmado por determinações específicas dos níveis do factor IX.
O diagnóstico diferencial inclui doença de von Willebrand (ver este termo) e outras anomalias de coagulação que causam tempos prolongados de coagulação sanguínea.
O diagnóstico pré-natal é possível através de análise molecular de amostras de vilosidades coriónicas.O diagnóstico pré-natal é possível através de análise molecular de amostras de vilosidades coriónicas.
Os testes dos factores de coagulação podem ser realizados em amostras de sangue venoso e sangue do cordão umbilical. O tratamento envolve terapia de substituição com derivados plasmáticos ou alternativos recombinantes obtidos por engenharia genética. O tratamento pode ser administrado após hemorragia (tratamento por necessidade) ou para prevenir hemorragias (tratamento profiláctico). A complicação mais frequente é a produção de anticorpos inibitórios contra o factor de coagulação administrado. As intervenções cirúrgicas, principalmente a cirurgia ortopédica, podem ser realizadas mas devem sê-lo em centros especializados. Historicamente, esta é uma doença com um curso grave e, quando não tratada, a hemofilia B grave é geralmente mortal durante a infância e a adolescência. O tratamento insuficiente ou incorrecto de hemartroses recorrentes e hematomas leva a dificuldades motoras com incapacidade grave associada a rigidez, deformação articular e paralisia.
As actuais abordagens de tratamento permitem que estas complicações sejam prevenidas e o prognóstico é favorável: quanto mais cedo a terapia de substituição for iniciada e quanto mais adaptado o tratamento estiver ao estado clínico do doente, melhor o prognóstico.
A prevalência está estimada em cerca de 1 em 30 000 indivíduos do sexo masculino. A hemofilia afecta principalmente indivíduos do sexo masculino, mas foi também descrita uma forma sintomática de hemofilia B em mulheres portadoras (ver este termo), com um quadro clínico mais leve.
Em geral a apresentação das anomalias hemorrágicas ocorre quando as crianças afectadas começam a aprender a andar. A gravidade das manifestações clínicas depende da extensão da deficiência no factor IX. Se actividade biológica do factor VIII de coagulação for inferior a 1%, a hemofilia é grave e manifesta-se como hemorragia espontânea frequente e hemorragia anormal como resultado de pequenas lesões, ou depois de uma cirurgia ou remoção dentária (hemofilia B grave; ver este termo). Se a actividade biológica do factor de coagulação for de 1-5%, a hemofilia é moderadamente grave com hemorragia anormal como resultado de pequenas lesões, ou depois de uma cirurgia ou da remoção de dentes, mas a hemorragia espontânea é rara (hemofilia B moderadamente grave; ver este termo). Se a actividade biológica do factor de coagulação for de 5-40%, a hemofilia é leve com hemorragia anómala como resultado de pequenas lesões, ou depois de uma cirurgia ou de remoção dentária, mas não ocorre hemorragia espontânea (hemofilia B leve; ver este termos). A hemorragia ocorre principalmente em redor das articulações (hemartroses) e nos músculos (hematomas), mas qualquer local pode estar envolvido após traumatismo ou lesão. A hematúria espontânea é um sinal muito característico e frequente da doença.
A hemofilia B é transmitida de forma ligada ao X recessiva é causada por mutações no gene F9 (Xq27) que codifica o factor de coagulação IX.
A suspeita diagnóstica tem por base os testes de coagulação revelando tempos prolongados de coagulação e pode ser confirmado por determinações específicas dos níveis do factor IX.
O diagnóstico diferencial inclui doença de von Willebrand (ver este termo) e outras anomalias de coagulação que causam tempos prolongados de coagulação sanguínea.
O diagnóstico pré-natal é possível através de análise molecular de amostras de vilosidades coriónicas.O diagnóstico pré-natal é possível através de análise molecular de amostras de vilosidades coriónicas.
Os testes dos factores de coagulação podem ser realizados em amostras de sangue venoso e sangue do cordão umbilical. O tratamento envolve terapia de substituição com derivados plasmáticos ou alternativos recombinantes obtidos por engenharia genética. O tratamento pode ser administrado após hemorragia (tratamento por necessidade) ou para prevenir hemorragias (tratamento profiláctico). A complicação mais frequente é a produção de anticorpos inibitórios contra o factor de coagulação administrado. As intervenções cirúrgicas, principalmente a cirurgia ortopédica, podem ser realizadas mas devem sê-lo em centros especializados. Historicamente, esta é uma doença com um curso grave e, quando não tratada, a hemofilia B grave é geralmente mortal durante a infância e a adolescência. O tratamento insuficiente ou incorrecto de hemartroses recorrentes e hematomas leva a dificuldades motoras com incapacidade grave associada a rigidez, deformação articular e paralisia.
As actuais abordagens de tratamento permitem que estas complicações sejam prevenidas e o prognóstico é favorável: quanto mais cedo a terapia de substituição for iniciada e quanto mais adaptado o tratamento estiver ao estado clínico do doente, melhor o prognóstico.
Editor(es)
- Prof Claude NEGRIER
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