Aula Sindrome de Williams

 

Polipose associada ao MYH

A polipose associada ao MYH é uma doença genética, com transmissão autossômica

 

 

 

recessiva, que se associa ao desenvolvimento de múltiplos adenomas e carcinomas do

 

cólon e recto. As mutações missence Y165C e G382D são responsáveis por mais de

 

80% dos casos em caucasianos e muitas das séries publicadas não incluem doentes

homozigóticos para outras mutações. Apresentamos o caso clínico de duas irmãs

homozigóticas para a mutação frameshift 1103delC. A proband é uma mulher de 28

anos que apresentava quatro adenocarcinomas do cólon e 20-30 adenomas síncronos.

A sua irmã de 24 anos tinha 20 adenomas do cólon e adenomatose duodenal grave

(Spiegelman III). Os seus pais, de 60 e 51 anos, ambos heterozigóticos para a mutação

1103delC no MYH apresentavam, respectivamente, cinco e dois pequenos adenomas

do cólon.

 O câncer colorretal (CCR) é a terceira neoplasia maligna mais comum no mundo em ambos os sexos. Estima-se que 5 a 10% dos pacientes que desenvolvem CCR sejam portadores de mutação germinativa em genes de predisposição ao câncer. As síndromes de câncer colorretal hereditário podem ser divididas em: (a) associadas a polipose colônica (Polipose Adenomatosa Familiar – PAF, Polipose Adenomatosa Familiar Atenuada – PAFA, e Polipose Associada a MUTYH – PAM), e (b): as não associadas com polipose colônica (de Lynch – SL). A SL é uma doença autossômica dominante que decorre de mutações nos genes do sistema MMR (Mismatch Repair) de reparo do DNA, a qual tem como característica o desenvolvimento precoce de câncer colorretal (CCR) e a ocorrência de poucos pólipos sincrônicos ou metacrônicos. Em contraste, a síndrome PAF é caracterizada pelo desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos colônicos, sendo que na PAFA a quantidade de pólipos é inferior a cem. Mutações germinativas no gene APC estão associadas a ambas as síndromes, PAF e PAFA, podendo variar o fenótipo de acordo com a região do gene onde se encontra a mutação. Mais recentemente, em 2002, uma nova síndrome autossômica recessiva de oligopolipose colônica associada a alterações no gene MUTYH (também chamado MYH) foi descrita na literatura e foi chamada de Polipose Associada a MUTYH (PAM). Clinicamente, pacientes com PAM apresentam características similares à de indivíduos com PAFA ou PAF. A polipose colônica em pacientes com PAM pode apresentar pólipos adenomatosos ou mistos (adenomatosos e hiperplásicos), o que dificulta o diagnóstico clínico da síndrome. A análise molecular do gene demonstra que duas mutações de ponto, p.Y179C e p.G396D, são as mais freqüentes em pacientes com PAM na Europa Ocidental e América do Norte, correspondendo a 80% das mutações encontradas em MUTYH. Aproximadamente 1% de todos os pacientes com câncer colorretal apresentam alterações em MUTYH e, mais de um terço desses casos, pode vir a desenvolver CCR na ausência de múltiplos adenomas, sobrepondo assim os critérios clínicos de outras síndromes, como os critérios de Bethesda da SL. Entretanto, o risco de recorrência é muito diferente entre as síndromes, o que torna fundamental a diferenciação entre PAM, SL-Bet e PAF/PAFA em termos de aconselhamento genético. Embora autossômica recessiva, a PAM com herança pseudodominante pode ser esperada, especialmente na presença de consangüinidade nas famílias afetadas. Visando uma melhor compreensão das características dos pacientes portadores das mutações comuns em grupos de risco para a síndrome, foram incluídos 75 pacientes com diferentes critérios clínicos para as síndromes de predisposição hereditária ao CCR: 15 pacientes com PAM, 15 pacientes com FAP, 30 pacientes com SL (15 com critérios Amsterdam II e 15 com critérios sugestivos Bethesda) e 15 pacientes com CR esporádico (diagnóstico de CCR acima dos 60 anos). O DNA genômico foi isolado a partir da fração leucocitária de sangue periférico e as análises moleculares foram realizadas por PCRTempo Real (ensaio TaqMan) para detecção das mutações Y179C e G396D, confirmadas posteriormente por análise de sequenciamento. Mutações germinativas no gene MUTYH foram identificadas em cinco pacientes: quatro pacientes com mutações bi-alélicas e um paciente heterozigoto. Destes cinco pacientes, um heterozigoto p.G396D e um homozigoto p.Y179C preenchem critérios clínicos de PAF-clássica e os outros três pacientes (um homozigoto p.G396D, um heterozigoto p.G396D e um heterozigoto p.Y179C) preenchem os critérios de PAM. Este é o primeiro estudo acerca da frequencia de mutações germinativas comuns no gene MUTYH em famílias brasilleiras com câncer colorretal. Atualmente, o diagnóstico clínico de sindromes de predisposição hereditária ao câncer colorretal é complexo e requer análise detalhada da história familiar do paciente e das características clínico-patológicas da lesão. Nesta série de casos, o rastreamento das mutações comuns de MUTYH p.G396D e p.Y179C seguida de seqüenciamento dos casos que apresentam um dos alelos acometidos apenas, parece ser uma estratégia inicial interessante de investigação molecular de famílias com critérios para as síndromes MAP e FAP.




 

HEMOFILIA B

A hemofilia B é uma forma de hemofilia (ver este termo) caracterizada por hemorragias espontâneas ou sangramento prolongado devido a deficiência no factor IX.

A prevalência está estimada em cerca de 1 em 30 000 indivíduos do sexo masculino. A hemofilia afecta principalmente indivíduos do sexo masculino, mas foi também descrita uma forma sintomática de hemofilia B em mulheres portadoras (ver este termo), com um quadro clínico mais leve.

Em geral a apresentação das anomalias hemorrágicas ocorre quando as crianças afectadas começam a aprender a andar. A gravidade das manifestações clínicas depende da extensão da deficiência no factor IX. Se actividade biológica do factor VIII de coagulação for inferior a 1%, a hemofilia é grave e manifesta-se como hemorragia espontânea frequente e hemorragia anormal como resultado de pequenas lesões, ou depois de uma cirurgia ou remoção dentária (hemofilia B grave; ver este termo). Se a actividade biológica do factor de coagulação for de 1-5%, a hemofilia é moderadamente grave com hemorragia anormal como resultado de pequenas lesões, ou depois de uma cirurgia ou da remoção de dentes, mas a hemorragia espontânea é rara (hemofilia B moderadamente grave; ver este termo). Se a actividade biológica do factor de coagulação for de 5-40%, a hemofilia é leve com hemorragia anómala como resultado de pequenas lesões, ou depois de uma cirurgia ou de remoção dentária, mas não ocorre hemorragia espontânea (hemofilia B leve; ver este termos). A hemorragia ocorre principalmente em redor das articulações (hemartroses) e nos músculos (hematomas), mas qualquer local pode estar envolvido após traumatismo ou lesão. A hematúria espontânea é um sinal muito característico e frequente da doença.

A hemofilia B é transmitida de forma ligada ao X recessiva é causada por mutações no gene F9 (Xq27) que codifica o factor de coagulação IX.

A suspeita diagnóstica tem por base os testes de coagulação revelando tempos prolongados de coagulação e pode ser confirmado por determinações específicas dos níveis do factor IX.

O diagnóstico diferencial inclui doença de von Willebrand (ver este termo) e outras anomalias de coagulação que causam tempos prolongados de coagulação sanguínea.

O diagnóstico pré-natal é possível através de análise molecular de amostras de vilosidades coriónicas.O diagnóstico pré-natal é possível através de análise molecular de amostras de vilosidades coriónicas.

Os testes dos factores de coagulação podem ser realizados em amostras de sangue venoso e sangue do cordão umbilical. O tratamento envolve terapia de substituição com derivados plasmáticos ou alternativos recombinantes obtidos por engenharia genética. O tratamento pode ser administrado após hemorragia (tratamento por necessidade) ou para prevenir hemorragias (tratamento profiláctico). A complicação mais frequente é a produção de anticorpos inibitórios contra o factor de coagulação administrado. As intervenções cirúrgicas, principalmente a cirurgia ortopédica, podem ser realizadas mas devem sê-lo em centros especializados. Historicamente, esta é uma doença com um curso grave e, quando não tratada, a hemofilia B grave é geralmente mortal durante a infância e a adolescência. O tratamento insuficiente ou incorrecto de hemartroses recorrentes e hematomas leva a dificuldades motoras com incapacidade grave associada a rigidez, deformação articular e paralisia.

As actuais abordagens de tratamento permitem que estas complicações sejam prevenidas e o prognóstico é favorável: quanto mais cedo a terapia de substituição for iniciada e quanto mais adaptado o tratamento estiver ao estado clínico do doente, melhor o prognóstico.

Editor(es)

• Prof Claude NEGRIER

Hemofilia A

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação caracterizado por um aumento

do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), fácil aparecimento de hematomas

e hemorragias dentro de articulações e músculos. Sua incidência no sexo masculino

é de aproximadamente 1 para cada 5000 indivíduos. Por ser uma doença de herança

recessiva ligada ao X (gene localizado em Xq28), mulheres raramente são afetadas

e, quando carreadoras, dificilmente apresentam evidências clínicas da doença. Aproximadamente

30% dos casos surgem de mutação nova. A etiologia básica desta

patologia é a deficiência de fator VIII da coagulação, sendo o tratamento baseado na

reposição deste através de derivados plasmáticos ou fator VIII recombinante.

Anemia de Blakfan-Diamond (DBA)

A anemia de Blakfan-Diamond (DBA) é uma anemia congénita arregenerativa e frequentemente macrocítica com eritroblastopenia.

A incidência anual na população geral da Europa está estimada em cerca de 1/150, 000. Ambos os sexos são igualmente afectados e não foi identificada qualquer predisposição étnica.

A anemia é diagnosticada cedo, normalmente dentro dos primeiros dois anos; o diagnóstico depois dos 4 anos de idade é muito improvável. Palidez e dispneia, especialmente durante a alimentação ou durante a amamentação, são os principais sinais de alerta. A palidez é isolada, sem organomegalia, sinais sugestivos de hemólise ou envolvimento de outras linhas celulares hematopoiéticas. Quase metade de todos os doentes com DBA apresentam baixa estatura e anomalias congénitas, sendo as craniofaciais mais frequentes (sequência de Pierre-Robin e fenda do palato; ver estes termos), anomalias dos polegares e urogenitais. A gestação nas mulheres afectadas com DBA é agora identificadas como de alto risco, quer para a mãe, quer para o filho. Os doentes com DBA podem também estar em risco aumentado de leucemia e de cancro.

A DBA é transmitida de forma autossómica dominante com penetrância variável. Actualmente, as mutações causadoras da doença são identificadas em 40-45% dos doentes. Os genes envolvidos codificam para proteínas ribossomais (RPs) quer para as subunidades ribossomais pequenas (RPS7, RPS17, RPS19, RPS24) quer para as grandes (RPL5, RPL11, RPL35A). As mutações nos genes RPS19, RPL5 e RPL11 são encontradas em respectivamente 25%, 9% e 6.5% dos doentes, enquanto que os outros genes estão individualmente envolvidos em apenas 1 a 3% dos casos. A única correlação fenótipo/genótipo claramente reconhecida até este momento é a ocorrência frequente de anomalias craniofaciais nos portadores de mutações nos genes RPL5 e RPL11 e a raridade dessas anomalias nos portadores de mutações no gene RPS19.

Numa criança com anemia e eritroblastopenia, o diagnóstico pode ser apoiado pela história familiar (10-20% dos casos), malformações associadas (40% dos casos), e adenosina desaminase eritrocitária elevada (EAD), que é um sinal frequente mas não especifico e que pode também estar elevado em familiares na ausência de outros sintomas de DBA. A detecção da mutação causadora da doença é importante para o diagnóstico.

O diagnóstico diferencial deve incluir eritroblastopenia transitória (ver este termo), infecção crónica por parvovirus B19, e outras anemias congénitas.

O aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal são dificultados pela variabilidade da expressão clínica e pelo facto de que apenas 40-45% dos doentes tem uma mutação identificada num gene RP.

Em casos familiares, o risco de recorrência é de 50%.

O seguimento por ultrassonografia durante a gravidez é recomendado em todos os casos. As duas principais abordagens terapêuticas são transfusões regulares e terapia a longo prazo com corticosteróides. O tratamento deve ser adaptado a cada caso e de acordo com a idade do doente. Não devem ser administrados esteróides durante o primeiro ano de vida. Baixa estatura, ocorrendo como parte do síndrome e por complicações relacionadas com o tratamento (esteróides, hemocromatose), é uma complicação importante para estes doentes. Transplante alogénico de medula óssea deve ser discutido para doentes cortico-resistentes quando existe um irmão não afectado e com compatibilidade HLA.

O prognóstico é geralmente bom. Contudo, as complicações do tratamento e uma alta incidência de cancro podem reduzir a esperança de vida. A gravidade da doença depende da qualidade dos cuidados fornecidos e da resposta ao tratamento, a qualidade de vida é claramente modificada para os doentes submetidos a transfusões regulares.

Granulomatose Lipofagica Intestinal

 

A doença de Whipple (WD) é uma doença crónica infecciosa em que quase todos os sistemas de orgãos podem ser invadidos por bactérias Tropheryma whipplei (T. whipplei) em formas de bacilo.

A incidência nos países da Europa Central parece ser inferior a 1 por milhão por ano.

O quadro clínico é variável. Os sintomas seguintes são frequentes mas não necessariamente observáveis em cada doente: perda de peso, poliartrite, diarreia / má absorção, febre, linfadenopatia, doença cardíaca valvular, endocardite de cultura negativa, pleurite, doença inflamatória ocular e tenosinovite de recaída. Em alguns casos pode ser observada uma manifestação cerebral complexa (como disfunção cognitiva, oftalmoplegia e mioclonia). A T. whipplei foi encontrada no afluxo de plantas no esgoto e pode ser excretada nas fezes de portadores e esgotos dos trabalhadores com plantas.

As circunstâncias facilitantes de infeção são desconhecidas, mas suspeita-se de predisposição imunológica genética ou adquirida. O objetivo ideal para o diagnóstico da WD é o reconhecimento histológico, por um patologista experiente, de bactérias bastonetes livres ou fagocitadas com coloração ácido periódico de Schiff (PAS) nos macrófagos da mucosa duodenal ou de outro tecido. Podem surgir falsos positivos ou falsos negativos.

O diagnóstico no tecido extraintestinal deve ser apurado pela reação de polimerase em cadeia (PCR) para T. whipplei. Como a maioria dos doentes da WD com fluido cerebroespinal infetado (CSF) são assintomáticos na altura do diagnóstico, o CSF deve assim ser examinado e avaliado para a WD em cada doente antes do tratamento com antibióticos.

O diagnóstico diferencial inclui poliartrite seronegativa, espondilite anquilosante, endocardite de culturas negativas, vasculite, síndrome de má absorção, linfoma, doença cérebro-vascular, demência, infeção por HIV, micobacteridose atípica e sarcoidose (ver estes termos).

O tratamento consiste numa fase inicial de antibióticos intravenosos seguidos de terapia de manutenção com antibióticos durante 12 meses e geralmente é bem sucessedida, apesar de poderem ocorrer recaídas.

A WD não tratada é gravemente progressiva e leva à morte por desperdício ou por envolvimento do sistema nervoso central.

Editor(es)

• Prof Gerhard FEURLE

Erros Inatos do Metabolismo , Teste do Pezinho

II.1 Aminoacidopatias

1 - Hiperfenilalaninemias        • Fenilcetonúria        • Hiperfenilalaninemia        • Deficiência de BH4   2 - Defeitos do metabolismo da tirosina        • Tirosinemia tipo I ( Hepato-renal)        • Tirosinemia tipoII (óculo-cutânea)        • Tirosinemia tipoIII        • Hawkisinuria        • Alcaptonuria   3 - Acidurias orgânicas        • Aciduria Metilmalônica        • Leucinose ( Doença do xarope de Bordo)        • Aciduria Propiônica        • Acidúria Mevalônica        • 3-Metilcrotonil glicinúria        • Acidúria Malônica        • Acidúria 3-metilglutacônica tipoI        • Acidúria 3-hidroxi-isobutirica        • Acidúria 2-amino/2-Oxoadipica        • Acidúria Glutárica Tipo I        • Acidúria L-2hidroxi-Glutárica        • Hiperlisinemia/Sacaropinúria        • Acidúria D - 2 Hidroxi-glutárica   4 - Defeitos do ciclo da uréia        • Deficiência da Ornitina Transcarbamilase (OTC)        • Deficiência da Arginase ( Hiperargininemia)        • Deficiência da carbamil fosfato sintetase (CPS)        • Deficiência da argininosuccinica sintetase (Citrulinemia)        • Deficiência da argininosuccinicaliase (Acidúria argininosuccinica)        • Deficiência da N-acetilglutamato sintetase (NAGS)        • Atrofia Girata        • Síndrome de Hiperamonemia Hiperornitinemia homocitrulinemia ( HHH)   5 - Doenças do metabolismo dos aminoácidos sulfurados        • Homocistinúria ( deficiência da Cistationa beta sintase)        • Deficiência da Sulfito Oxidase / Cofator Molibidênio        • Deficiência da metionina-S-adenosiltransferase        • Deficiência da gama cistationase   6 - Doenças do metabolismo da creatina   7 - Hiperglicinemia não cetótica   8 - Defeitos do transporte de aminoácidos pela membrana celular        • Cistinúria        • Doença de Hartnup        • Intolerância Lisinúrica á Proteína

II.2 Doenças do Metabolismo dos Carboidratos

1 - Doenças do Metabolismo da Galactose       • Deficiência da Galactoquinase        • Deficiência da galactose-1-fosfato uridiltrasferase        • Deficiência da uridina difosfato-galactose 4 -epimerase        • Síndrome de Fanconi -Bickel   2 - Doenças do Metabolismo da Frutose       • Frutosúria essencial        • Intolerância hereditária à frutose        • Deficiência da Frutose1,6-bifosfatase

Grupo III - Doenças decorrentes da deficiência na produção ou utilização de energia por erros inatos do metabolismo intermediário no fígado, músculo, miocárdio ou cérebro.

III.1 Doenças de Depósito de Glicogênio

1 - Glicogenose Tipo O   2 - Glicogenose Tipo IA, IB  3 - Glicogenose Tipo II ( ver Doenças Lisossomais)  4 - Glicogenose Tipo III   5 - Glicogenose Tipo IV  6 - Glicogenose Tipo VI  7 - Glicogenose Tipo VX  8 - Síndrome de Fanconi Bickel

III.2 Doenças do Metabolismo Energético das Mitocôndrias

III.2. 1 DOENÇAS DO METABOLISMO DO PIRUVATO E DO CICLO DO ÁCIDO TRICARBOXILICO   1 - Defeito da Piruvato Carboxilase   2 - Defeito da Fosfofenilpiruvato Carboxilase   3 - Defeitos do Complexo da Piruvato Desidrogenase   4 - Defeito do Complexo 2 - Cetoglutarato Desidrogenase  5 - Defeitos da Dihidrolipoamido Desidrogenase   6 - Deficiência da Fumarase  7 - Defeito da Succinato Desidrogenase

III.2. 2 DEFEITOS DE OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS   1 - Defeitos do Cilco da Carnitina       • Defeito do transporte de carnitina        • Carnitina Palmitol transferase 1 (CPT1)        • Carnitina Palmitol transferase 2 (CPT2)        • Carnitina/acilcarnitina-translocase   2 - Defeitos da beta oxidação de Ácidos Graxos: Cadeias Muito Longa, Longa Média,         Pequena (VLCAD, MCAD, SCAD)   3 - Defeitos do Transporte de Elétrons (ETF/ETF-DH)

III.2. 3 DEFEITOS DE CETOGÊNESE E CETÓLISE   1 - Deficiência da 3-hidroxi-3metilglutaril-Coenzima A Sintetase   2 - Deficiência da HMGCoaliase   3 - Deficiência da Succinil-CoA Oxoacido transferase   4 - Deficiência da Metilacetoacetil-CoA Thiolase

III.2. 4 DEFEITOS DA CADEIA RESPIRATÓRIA   1 - Síndrome de Leigh   2 - Epilepsia Mioclônica com "ragged red fibers" ( MERF)   3 - Epilepsia mioclônicas, Acidose Lática, episódios " stroke-Like" (MELAS)   4 - Neuropatia Óptica Hereditária de Leber (LHON)   5 - Paresia Muscular Neurogênica, Ataxia e retinite Pigmentosa (NARP)   6 - Síndrome de Kearns-Sayre (KSS)   7 - Síndrome de Pearson  8 - Oftalmoplegia externa progressiva (PEO)  9 - Encefalopatia Neuro-Mio-Gastro-Intestinal (MNGIE)  I.1 Doenças relacionadas a organelas:   I.1. 1 DOENÇAS DE DEPÓSITO LISOSSOMAL   1 - Mucopolissacaridose - MPS        • Mucopolissacaridose tipo IH, IHS, IS ou Síndrome de Hurler/Hurler-Sh eie        • Mucopolissacaridose tipo II ou Síndrome de Hunter        • Mucopolissacaridose tipo III ou Síndrome de Sanfilippo A-D        • Mucopolissacaridose tipo IV ou Síndrome de Morquio A-B        • Mucopolissacaridose tipo VI ou Síndrome de Maroteaux-Lamy        • Mucopolissacaridose tipo VII ou Síndrome de Sly   2 - Mucolipidoses   3 - Esfingolipidoses        • Doença de Gaucher I-III        • Doença de Farber        • Doença de Krabbe        • Leucodistrofia metacromática        • Nieman-pick A        • Nieman-pick B        • Nieman-pick C        • Doença de Fabry        • GM-1 Gangliosidose I-II-III        • Doença de Tay-Sachs e variantes        • Doenca de Sandhoff e variantes        • Doença de Pompe   4 - Oligossacaridoses        • alfa-Manosidose        • beta-Manosidose        • alfa-Fucosidose        • Sialidoses congênitas tipo I e II        • Galactosialidose        • Aspartilglicosaminúria       • Doença de Schindler        • Mucolipidose Tipo I ("I-Cell Disease")        • Mucolipidose Tipo II (Pseudo-Hurler)   I.1. 2 DOENÇAS PEROXISOSSOMAIS   1 - Síndrome de Zellweger e Variantes   2 - Adrenoleucodistrofia Neonatal   3 - Condrodisplasia Puncatata Rizomelica   4 - Acidúria Hiperpipecólica   5 - Acidúria Mevalônica   6 - Adrenoleucodistrofia Ligada ao X   7 - Doença de Refsum  I.1. 3 OUTRAS   1 - Defeitos de Glicosilação Congênitos (CDG)         • CDG Tipo I a - b - c - d - e - f - g - i - x         • CDG Tipo II a - c - d   2 - Cistinose   3 - Hiperoxalúria Primária   4 - Deficiência da Síntese de Leucotrieno C4   I.2 Defeito de Metabolismo das Vitaminas   1 - Deficiência Múltipla Carboxilase Biotina Responsiva        • Deficiência da holocarboxilase sintetase         • Deficiência de Biotinidase   2 - Doenças do Transporte e Metabolismo de Folato e Cobalamina        • Deficiência da transcobalamina I        • Deficiência da transcobalamina II        • Malabsorção de folato hereditária         • Deficiência de glutamato formiminotransferase   I.3 Doenças do Metabolismo de Lipídeos e Ácido Biliar   I.3 1 DISLIPIDEMIAS   1 - Doenças do metabolismo exógeno das lipoproteínas         • Deficiência da lipoproteína lípase         • Deficiência da Apo C - II   2 - Doenças do metabolismo endógeno das lipoproteínas         • Hipertrigliciridemia familiar         • Disbetalipoproteinemia               • Deficiência da Lípase hepática         • Abetalipoproteinemia         • Hipobetalipoproteinemia         • Doença de Tangier         • Deficiência da lípase ácida             • Doença de Wolman             • Doença de depósito de éster do colesteril         • Deficiência da aciltransferase colesterol ("Fish-Eye Disease")   I.3 2 DEFEITOS DA SÍNTESE DO COLESTEROL   1 - Síndrome de Smith-Lemly-Optiz   2 - Acidúria Mevalônica   3 - Desmosterolose   I.3 3 DEFEITOS DA SÍNTESE DE ACIDO BILIAR   1 - Xantomatose Cerebrotendinosa   I.4 Doenças do Metabolismo do Ácido Nucleico e do Heme   I.4 1 DOENÇAS DO METABOLISMO DA PURINA E PIRIMIDINA   1 - Superatividade da fosforibosil pirofosfato-sintetase   2 - Deficiência da Adenosilsuccinase  3 - Deficiência da Adenosinadeaminase   4 - Deficiência da Xantina Oxidase   5 - Aciduria orótica Hereditária   6 - Deficiência da dihidropirimidinadesidrogenase   7 - Deficiência da Dihidropirimidase   8 - Deficiência da Ureidopropionase   I.4 2 PORFIRIAS   1 - Porfiria Aguda Intermitente   2 - Porfiria Congênita Eritropoiética   3 - Porfiria cutânea Tarda   4 - Porfiria Hepatoeritropoietuca   5 - Coproporfiria e Porfiria Variegata   6 - Protoporfiria Eritropietica   I.5 Doenças de Transporte de Metais   1 - Doenças do Transporte do Cobre        • Doença de Wilson        • Doença de Menkes   I.6 Doenças dos Neurotransmissores e Pequenos Peptideos   I.4 1 DOENÇAS DOS NEUROTRANSMISSORES   1 - Erros inatos do metabolismo do Ácido gama amino butirico         • Deficiência da acido glutâmico putativo descarboxilase ( responsivo ou          não a piridoxina)         • Deficiência da Acido gama amino butirico transaminase         • Deficiência da Semialdeído succinico desidrogenase   2 - Erros inatos dos receptores da glicina   3 - Erros Inatos do Metabolismo da Monoamina   I.4 2 DOENÇAS DO METABOLISMO DA GLUTATIONA   1 - Deficiência da Sintetase gama glutamil cisteina   2 - Deficiência da sintetase glutationa   3 - Deficiência da glutamilo transpeptidase   4 - Deficiência da 5- Oxiprolinase   5 - Deficiência da Cistenil-glicinase   I.4 3 DOENÇAS DO METABOLISMO DOS DIPEPTIDEOS IMIDAZOLICOS   1 - Deficiência sérica de carnosinase   2 - Homocarnosinase   3 - Deficiência da Prolidase

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica

Hipercolesterolemia  Familiar  Homozigótica 

A Hipercolesterolemia comum ocorre por motivos exógenos, isto é o individuo que possui uma dieta inadequada e que consuma alimentos ricos em gorduras trans e gorduras saturadas, tabagismo, sedentarismo e alcoolismo. Nesse caso para o individuo se tratar basta uma mudança de hábitos alimentares com ingestão de frutas, legumes e verduras além de alimentos ricos em fibras e o auxilio de exercícios físicos.

Porém, nem tudo é tão simples assim, pois além da hipercolesterolemia comum existe também a hipercolesterolemia familiar que nesse caso a formação, metabolização e "destruição" do colesterol pelo organismo são deficientes. Assim, mesmo que a pessoa seja atleta, com dieta adequada e sem outras doenças, ela pode ter níveis elevados de colesterol. Existe um defeito na capacidade das LDL se ligarem aos receptores, e não há inibição por “feed-back” da síntese de colesterol.

A Hipercolesterolemia familiar pode ser homozigótica aonde há a ausência total dos receptores de LDL ou heterozigótica aonde o individuo possui metade dos receptores de LDL. A HF homozigótica felizmente é mais rara, tem prevalência de 1 em 1 milhão de indivíduos e valores de LDL-Colesterol acima de 600 mg/dl, além da presença de aterosclerose precoce, com acometimento cardiovascular já na infância e na forma heterozigótica os níveis de LDL-colesterol plasmático se situam, geralmente entre 200 mg/dl e 400 mg/dl, esses desenvolvem comumente doenças cardíacas antes de atingirem a meia-idade.

O mecanismo da HF tem a absorção celular de LDL e IDL comprometidas econsequentemente o aumento da concentração plasmática dos dois. Quando o LDL se liga aos receptores de LDL na célula, a partícula de LDL é internalizada na célula por uma estrutura especializada chamada depressão revestida e dessa maneira o LDL se degrada em colesterol livre, que é um importante sinal regulador intracelular que resulta numa diminuição de ingestão celular do colesterol exógeno. Em heterozigotos que possuem função anormal dos receptores de LDL, o sinal para limitar a ingestão de colesterol exógeno ainda é recebido, mas apenas em altos níveis de LDL. O que acontece é que esses indivíduos possuem um mecanismo homeostático qualitativamente normal, mas que funciona apenas em altos níveis de LDL e colesterol, é por isso que a chance de ocorrerem outras doenças cardíacas é muito grande, a HF pode contribuir para a desfunção endotelial que é um passo importante para o processo de aterosclerose

Uma das formas de manifestação das hipercolesterolemias são os xantomas, formados em uma tentativa natural do organismo de se proteger contra o acúmulo de LDL, dessa forma os macrófagos fagocitam a gordura depositada nos tecidos. No entanto, os macrófagos não conseguem eliminar completamente os lipídios, como fazem com microrganismos, e se transformam em células cheias de gordura, que, por não terem para onde ir, se acumulam e  se infiltram sob a superfície da pele.

Para o Tratamento de HF além de restrições alimentares diminuindo o colesterol exógeno é necessário o uso de algumas armas químicas contra o colesterol como as estatinas, um exemplo é a Lovastatina que pode reduzir em até 50% os níveis de colesterol.



Lovastatina

Ácido Nicotínico (Vitamina B3) também é bem vindo para o tratamento de hipercolesterolemia, pois ele é capaz de diminuir a concentração de VLDL, o que acaba por reduzir a concentração de LDL e aumentar a concentração de HDL. O uso de “seqüestradores” de ácido biliar é outra forma de tratamento bastante eficaz que são resinas de troca iônica. Como o colesterol é o precursor dos sais biliares e, quantitativamente, esta conversão é a mais importante via de excreção do colesterol nos mamíferos. Os sais biliares são sintetizados pelo fígado e secretados no duodeno, onde atuam como agentes emulsificantes dos lipídeos, importante para a absorção destes, mas também são essenciais para a solubilização do material lipídico hidrolisado (formação de micelas) crucial para a absorção. Um eficiente sistema de reciclagem desses sais propicia o seu retorno ao fígado (cerca de 95%). Essa reciclagem pode ser quebrada pela utilização dos “sequestradores”  (resina+ Cl-  a qual troca  Cl- por sais biliares-), colestiramina ou hidrocloreto de colestipol, e assim mais colesterol do fígado e das LDL é desviado para produzir um complexo resina-sal biliar não absorvivel que é facilmente eliminado nas fezes.

Na dieta é importante fazer misturas de fibras e proteínas, conduzindo o aumento do catabolismo do colesterol. O mecanismo dessa ação é que as fibras ligam-se aos ácidos biliares, levando assim a um aumento na degradação do colesterol e da excreção pela via dos ácidos biliares.

Dessa forma concluímos que, o uso combinado de uma dieta balanceada, e o auxilio de fármacos poderá resultar numa queda plasmática do colesterol de 50 a 60%, sendo q o individuo com hipercolesterolemia familiar deve ter um acompanhamento dietético desde a infância.

Pessoas com HF homozigótica têm sido tratadas com o transplante de fígado no sentido de mantê-las com uma fonte celular que contenha um gene funcional.

A HF homozigótica apresentada no relato de caso é uma condição rara (1:1000000 indivíduos), grave e de difícil tratamento. Crianças são acometidas com xantomas tendinosos gigantes e xantomas tuberosos subcutâneos em plantas de pés, fossas antecubitais, joelhos e mãos. Doenças coronarianas são comuns já na adolescência, não sendo infrequente a necessidade de revascularização miocárdica precoce.

Além do tratamento precoce e agressivo com estatinas e anti-lipemiantes, transplante hepático (tornando o fígado com receptores normais LDL) e bypass ileais são descritos na literatura como alternativas de tratamento.

Recentemente o FDA aprovou uso de Lomitapide (Inibição da proteína microssomal de transferência de triglicérides) e Mipomersen (inibidor do gene da Apolipoproteina B) para o tratamento de HF homozigótica abrindo um nova perspectiva no tratamento da HF.

Referências:

http://www.fleury.com.br/Clientes/SaudeDia/Doencas/Pages/xantoma_xantelasma.aspx

http://boasaude.uol.com.br/lib/ShowDoc.cfm?LibDocID=3905&ReturnCatID=487

http://www.scielo.br/pdf/rbfar/v16n2/v16n2a20.pdf

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