Epilepsia mioclônica DE Lafora

Epilepsia mioclônica DE Lafora

Títulos alternativos; símbolos

MELF Lafora DOENÇA Doença de Lafora corpo, LBD EPILEPSIA, 2A MIOCLÔNICA PROGRESSIVA; EPM2A EPM2

Outras entidades representadas nesta reportagem:

EPILEPSIA, 2B PROGRESSIVA MIOCLÔNICA, incluído; EPM2B, INCLUÍDO

Fenótipo Gene Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo Número MIM Gene / Locus Gene / Locus Número MIM 6p22.3 Epilepsia mioclônica progressiva 2B (Lafora) 254780 NHLRC1 608072 6q24.3 Epilepsia, 2A mioclônica progressiva (Lafora) 254780 EPM2A 607566

Série fenotípica

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque epilepsia mioclônica de Lafora, também conhecida como epilepsia mioclônica progressiva-2 (EPM2), pode ser causada por mutação no laforin (EPM2A; 607.566 ) gene no cromossomo 6q24 ou o gene malin (NHLRC1; 608.072 ) no cromossomo 6p22.

Descrição

O tipo Lafora de epilepsia mioclônica progressiva é uma doença autossômica recessiva caracterizada por início insidioso de neurodegeneração progressiva entre 8 e 18 anos de idade. Características iniciais podem incluir dores de cabeça, dificuldades no trabalho escolar, mioclonias, convulsões generalizadas, e alucinação, muitas vezes visual. Os mioclonia, convulsões e alucinações gradualmente piorar e tornar-se intratável. Isto é acompanhado pela diminuição cognitiva progressiva, resultando em demência. Cerca de 10 anos após o início, os indivíduos afetados são myoclonus quase contínuo com crises de ausência, convulsões generalizadas freqüentes e profunda demência ou um estado vegetativo. Estudos histológicos de vários tecidos, incluindo o cérebro, músculo, fígado e coração mostram corpos de Lafora intracelulares, que são acumulações densas de moléculas de glicogênio malformados e insolúveis, polyglucosans denominados (revisão por Ramachandran et al., 2009 ). Para uma discussão sobre a heterogeneidade genética de epilepsia mioclônica progressiva, consulte EPM1A (254.800).

Características Clínicas

Schwarz e Yanoff (1965) descreveu um irmão e uma irmã, fruto de uma one-e-um-metade casamento entre primos, com esta doença. As apreensões começaram aos 15 anos no menino com o motor lentamente progressiva e deterioração mental, levando à morte na idade 23,5 anos. Convulsões da irmã começou com a idade de 14 anos e progressão para demência e cegueira ocorreu, com a morte aos 19 anos. Intra e extracelular corpos de Lafora foram encontrados no SNC, retina, cilindros de eixos de nervos espinhais, o músculo do coração, células do fígado, e as fibras do músculo estriado. Norio e Koskiniemi (1979) , bem como outros, concluir-se que existem três tipos de que eles chamaram epilepsia mioclônica progressiva (PME). O tipo Lafora mostra aparecimento de convulsões e / ou mioclonia todo o décimo quinto ano de vida, a deterioração mental rápida e grave, muitas vezes com sintomas psicóticos, curto sobrevivência, encontrando histológico de corpos de Lafora e herança autossômica recessiva. O tipo Unverricht-Lundborg, o que é frequente na Finlândia, tem início em torno do décimo ano, gravidade variável, progressiva incapacidade de myoclonus associados com sintomas leves mentais, sobrevivência variável, as mudanças histológicas "degenerativas", e de herança autossômica recessiva. O tipo Hartung ( 159600 ) é uma forma dominante de epilepsia mioclônica sem corpos de inclusão. Canafoglia et al. (2004) encontraram diferentes perfis eletrofisiológicos representando córtex sensório-motor hiperexcitabilidade em 8 pacientes com doença do corpo Lafora (faixa etária 14-27 anos) e 10 pacientes com doença Unverricht-Lundborg (ULD) (faixa etária 25-62 anos). Em geral, os pacientes ULD tinha um curso quasistationary doença, convulsões raros, e pouca ou nenhuma deficiência mental, enquanto que os pacientes com doença de Lafora teve convulsões recorrentes e piora do estado mental. Pacientes com ULD teve myoclonus ação proeminentes claramente desencadeadas por movimentos voluntários. Pacientes com doença de Lafora experimentado mioclonias espontâneo associado a paroxismos de EEG claras com mioclonia de ação apenas pequenas. Embora ambos os grupos tiveram potenciais evocados somatossensoriais ampliadas ou gigante, o padrão no grupo doença de Lafora era consistente com uma distorção do circuito cortical. Pacientes com ULD tinha melhorado reflexos de laço comprido, com tempos de retransmissão corticais extremamente breves. Os resultados eram consistentes com uma ansa ou subcortical cortical aberrante, possivelmente curto cortando o córtex somatosensorial, que pode estar envolvida na geração de mioclonia acção proeminente que caracteriza EPM1. Os doentes com doença de Lafora variaram tempos de activação cortical e facilitação retardada e prolongada como evidenciado por hiperexcitabilidade sustentada do córtex sensorimotor em resposta a estímulos aferentes. Os resultados foram consistentes com uma redução dos mecanismos inibitórios na doença de Lafora. Gomez-Abad et al. (2005) relataram características clínicas detalhadas de 17 pacientes com doença de Lafora causadas por mutações no gene NHLRC1. A idade de início variou de 12 a 15 anos, com exceção de 7 e 22 anos em 2 pacientes. As apreensões foram a apresentação mais comum, incluindo crises generalizadas tônico-clônicas (50%); occipitais convulsões parciais simples (18,7%); crises parciais com generalização secundária (12,4%), crises de ausência (6,3%), e crises mioclônicas (6,3% ). Um paciente apresentou insuficiência hepática e não desenvolveram sintomas neurológicos. Outras características variáveis ​​incluíram o declínio cognitivo, a incapacidade de freqüentar a escola, distúrbios da marcha, incapacidade de andar sozinho, e completa deterioração do estado mental.

Diagnóstico

Sarlin et ai. (1960) afirmou que alterações eletroencefalográficas heterozigotos ilustres de homozigotos normais. Schwarz e Yanoff (1965) propôs o diagnóstico por biópsia de fígado ou músculo. Busard et al. ( 1986 , 1987 ) demonstraram que o diagnóstico pode ser feito com segurança na biópsia da pele axilar; todos os pacientes apresentam inclusões típico ácido periódico de Schiff (PAS)-positivas nas células mioepiteliais da ácinos das glândulas secretoras apócrinos e / ou nas células do ducto écrinas. No entanto, o método não tinha qualquer valor para a detecção de portadores. Em doentes com doença de Lafora, corpos de Lafora são encontradas nas células mioepiteliais circundantes apócrinos glândulas axilares (aromática), enquanto que do lado de fora da axila, corpos de Lafora são encontradas nas células que compõem as condutas do ecrina (transpiração) das glândulas. Em dois pacientes não relacionados com a doença de Lafora, com uma mutação no gene EPM2A eo outro com mutação no gene NHLRC1, Andrade et ai. (2003) relataram que o diagnóstico ter sido feito por corpos de Lafora presentes nas células mioepiteliais da glândula apócrina axilares. Em outros dois pacientes não relacionados, cada um com mutações nos dois genes diferentes, o diagnóstico da doença de Lafora foi feita por corpos de Lafora nas células do dueto de biópsias eccrine antebraço. Os autores observaram que os pacientes com qualquer forma genética da doença têm corpos de Lafora em ambas as células mioepiteliais apócrinas e as écrinas células do duto. Andrade et al. (2003) relataram um paciente que tinha sido originalmente diagnosticado com uma forma atípica da doença de Lafora ( de Quadros et al., 2000 ) com base em uma biópsia axilar mostrando material PAS-positivo nas células que revestem o lúmen da glândula, mas não em células mioepiteliais ou nas glândulas écrinas. A análise da mutação demonstrou que realmente o paciente teve a doença Unverricht-Lundborg. Andrade et ai. (2003) observou a dificuldade em diagnosticar a doença de Lafora axilar por biópsia, e favoreceu a biópsia de pele do lado de fora da axila.

Patogênese

Harriman e Millar (1955) observou que o material de Lafora tem as propriedades de um mucopolissacarídeo ácido, e sugeriu que os corpos de Lafora no cérebro podem ser amilóide. Yokoi et ai. (1968) chegaram a uma conclusão preliminar de que o corpo é Lafora polyglucosan na natureza. Eles representado a existência de um defeito de enzima que leva à deposição de polyglucosans, perto do seu local de síntese no retículo endoplasmático agranular. Na cultura de fibroblastos, Fluharty et al. (1970) descreveu corpos que podem ser o equivalente ao corpo Lafora observado histologicamente. corpos de Lafora são densos agregados de moléculas de glicogênio anormalmente ramificada chamados polyglucosans ( Andrade et al., 2003 ). Gentry et al. (2005) descobriram que Malin directamente ligados e interagiu com a proteína em células HEK293T laforin in vivo. Laforin é polyubiquitinated Malin de uma maneira dependente, o que leva à degradação laforin. Mutações no gene NHLRC1 aboliu tanto polyubiquitination laforin e degradação. Gentry et ai. (2005) concluíram que concentrações de proteína Malin regula laforin e que mutações no gene NHLRC1 resultando em perda da actividade de ligase E3 Malin subjacente ao aparecimento da doença de Lafora em pacientes com estas mutações.

Mapeamento

Por estudos de ligação em três famílias italianas com doença de Lafora, Lehesjoki et al. (1992) demonstraram que o gene está localizado num local diferente daquele para o tipo Unverricht-Lundborg no cromossoma 21q22.3. Serratosa et ai. (1995) estudou ligação com 9 famílias em que a doença de Lafora havia sido comprovada por biópsia em pelo menos um membro. Usando marcadores microssatélites espaçadas uma média de 13 cm de distância, eles usaram análise de ligação em todas as nove famílias e mapeamento de homozigose em quatro famílias consangüíneas para atribuir o gene para a doença de Lafora para 6q23-q25. Um pedigree estendida com cinco membros afetados provado independentemente de ligação. O 1-lod intervalo apoio unidade multiponto cobriu uma região de 2,5 cm em torno D6S403. Mapeamento homozigose definida uma região de 17 cm de 6q23-q25 ladeado por D6S292 e D6S420. As nove famílias com um total de 19 pacientes afetados com a doença de Lafora originou a partir dos Estados Unidos, Espanha, Palestina e Irã. Maddox et al. (1997) estudaram uma família de 2 a geração em que um evento de recombinação reduzida região crítica da Lafora a um intervalo de 4 cM flanqueado pelos marcadores D6S308 e D6S311. Sainz et ai. (1997) reduziu a atribuição do locus MELF dentro 6q24 pelo estudo de recombinantes e homozygosities. Heterogeneidade genética Serratosa et al. (1999) comentou que apesar da homogeneidade do fenótipo da doença de Lafora, com a presença de corpos de Lafora em todos os indivíduos afectados, existem, aproximadamente, 20% das famílias com doença de Lafora na qual o fenótipo não segrega com a 6q23-q25 crítico região. A explicação mais simples para esta heterogeneidade genética, é que um outro gene ou genes na mesma via metabólica foram alteradas nas classes de doenças não relacionadas com Lafora 6q23-q25. Chan et ai. (2003) realizaram análise de ligação genoma em 4 consangüíneos famílias franco-canadenses com a doença de Lafora clássico. A 2 pontos pontuação máxima lod de 5,2 foi obtido para uma região de 2,2 Mb em cromossomo 6p22. Todas as famílias compartilhavam a mesma 9 marcador haplótipo doença. Os autores denominado o lócus EPM2B. Chan et ai. (2004) relataram uma família consangüínea de origem paquistanesa em que três irmãos teve início precoce da epilepsia mioclônica progressiva. O curso da doença é rapidamente progressiva e biópsia muscular mostrou patognomônicos corpos de Lafora. Análise de ligação, a análise de haplótipos, e sequenciação directa das regiões de codificação dos genes EPM2A e NHLRC1 excluídos de ambos os loci de envolvimento causador nesta família. Chan et ai. (2004) concluíram que há um terceiro locus para a doença de Lafora.

Genética Molecular

Ganesh et ai. (2006) e Singh e Ganesh (2009) forneceu comentários detalhados da base molecular da doença de Lafora, com análise específica do espectro mutacional dos genes EPM2A e NHLRC1. EPM2A Em 10 famílias com epilepsia mioclônica de Lafora, Minassian et al. (1998) identificou seis variações distintas sequência de ADN no gene 1 e EPM2A microdelecção homozigoto, cada um segregando com a doença (ver, por exemplo, 607566,0001 - 607566,0003 ). Estas mutações foram previstos para causar efeitos deletérios na proteína laforin, resultando na perturbação. EPM2B Em 34 probandos com doença de Lafora, Chan et al. (2003) identificaram 17 mutações diferentes no gene NHLRC1 em 26 famílias, incluindo oito eliminações, uma inserção, sete mudanças de sentido trocado, e uma mudança sem sentido (ver, por exemplo, C26S; 608.072,0001 ). Dezoito famílias eram homozigotos e 8 eram heterozigotos compostos para as mutações. Gomez-Abad et al. (2005) identificaram 18 mutações, incluindo 12 novas mutações no gene malin (ver, por exemplo, 608.072,0005 - 608.072,0007 ) em 23 de 25 pacientes com doença de Lafora que não apresentam mutações no gene laforin. P69A ( 608.072,0002 ) foi a mutação predominante, identificado em 14 cromossomos de nove pacientes não relacionados, análise de haplótipos sugere um efeito fundador apenas 2 dessas famílias. Singh et al. (2005) identificou seis diferentes mutações no gene NHLRC1 em 5 de 8 famílias japonesas com doença de Lafora. Outra família japonesa tinham uma mutação no gene EPM2A, e duas famílias japonesas não possuem mutações em um ou outro gene. Singh et al. (2005) concluíram que as mutações no gene NHLRC1 são uma causa comum da doença de Lafora no Japão. Singh et al. (2006) identificou sete mutações diferentes, incluindo duas novas mutações no gene NHLRC1 em membros afetados de oito famílias com doença de Lafora. Os autores afirmam que 39 mutações diferentes foram identificados no gene NHLRC1.

Genética de Populações

Chan et ai. (2003) identificaram uma mutação C26S homozigose no gene NHLRC1 em membros afetados de quatro famílias canadenses franceses com a doença de Lafora. Análise de haplótipos indicaram um efeito fundador. Singh et al. (2006) identificaram uma família canadiana francesa adicional da mutação C26S, e eles desenvolveram um teste de diagnóstico baseado no ADN para a pesquisa da mutação C26S para utilização na população canadense francês.

Genótipo / fenótipo

Ganesh et ai. (2002) mutações relacionadas em EPM2A com fenótipos de 22 pacientes (14 famílias) e identificou dois subsíndromes: (1) doença de Lafora clássico com adolescente de início grandes estímulo sensível ao mal, ausência e crises mioclônicas seguido por demência e deterioração neurológica e principalmente associada com mutações no exão 4 (P = 0,0007), (2) doença de Lafora atípico com dislexia de início na infância e distúrbio de aprendizagem seguido de epilepsia e deterioração neurológica e, principalmente associada com mutações no exon 1 (P = 0,0015). Os autores investigaram ainda mais o efeito de cinco mutações missense no domínio de hidrato de carbono de ligação (CBD4; codificada pelo exão 1) e três mutações missense no domínio de fosfatase dupla (DSPD; codificada pelos exões 3 e 4) na localização intracelular do laforin em transfectada HeLa células. Expressão de três proteínas mutantes em DSPD formaram agregados citoplasmáticos ubiquitina-positivas, sugerindo que eles eram mutantes dobráveis ​​definidos para a degradação. Em contraste, nenhum dos três mutantes mostraram CBD4 agregação citoplasmática. Contudo, 2 dos CBD4 mutantes direcionados tanto citoplasma e no núcleo, sugerindo que laforin tinha diminuído a sua afinidade habitual para polissomas. Numa análise clínica dos pacientes com doença de Lafora, Gomez-Abad et ai. (2005) descobriram que 21 pacientes com mutações NHLRC1 tinha um curso da doença ligeiramente mais longo e mais tarde a idade de morte em comparação com 70 pacientes de 54 famílias com mutações EPM2A. Dois pacientes com mutações NHLRC1 chegou à quarta década de vida. Entre um total de 77 famílias com a doença de Lafora, 70,1% dos probandos apresentavam mutações EPM2A e 27,3% dos probandos teve NHLRC1 mutações. Sem mutações nos dois genes foram identificados em 2 (2,6%) probandos independentes. Singh et al. (2006) compararam o curso clínico dos 13 pacientes com NHLRC1 mutações em 22 pacientes com mutações EPM2A. Embora a idade de início da doença foi similar nos dois grupos (aproximadamente 12 anos), pacientes com mutações NHLRC1 tinha uma taxa mais lenta a progressão da doença e, consequentemente, apareceu a viver mais tempo. Por exemplo, foi necessária a assistência respiratória em pacientes com NHLRC1 EPM2A e mutações a uma média de 20 anos e de 6,5 anos após o início da doença, respectivamente. O declínio cognitivo, ataxia e espasticidade apareceram 2 a 4 anos após o início da doença nos dois grupos. Singh et al. (2006) postulou que Malin, codificada pelo gene NHLRC1, pode actuar a montante do laforin, codificada pelo gene EPM2A, numa cascata celular.

História

Este distúrbio foi descrito pela primeira vez pelo Lafora e Glueck (1911) . Ortiz-Hidalgo (1986) fez um relato do homem para quem epilepsia mioclônica e os corpos intraneuronal observados ao microscópio são nomeados. Gonzalo Rodriguez-Lafora (1886-1971) nasceu e morreu em Madrid, onde trabalhou sob Ramon y Cajal, exceto por alguns anos de estudo na Alemanha e na França e 3 anos em Washington, DC, onde foi neuropatologista para o Instituto Nacional de Psiquiatria . O sinal de Lafora, isto é, escolhendo do nariz nos estágios iniciais da meningite cerebrospinal, é dificilmente patognomónico dessa doença.

Modelo Animal

Ganesh et ai. (2002), o gene interrompido EPM2A em ratinhos. Aos 2 meses de idade, os mutantes nulos homozigotos desenvolvido degeneração generalizada dos neurônios, a maioria das quais ocorreram na ausência de corpos de Lafora. Neurónios moribundos exibiram caracteristicamente inchaço no retículo endoplasmático, as redes de Golgi, mitocôndria e, na ausência de corpos apoptóticos e fragmentação do ADN. Como corpos de Lafora tornou-se mais proeminente em 4 a 12 meses, organelas e núcleos foram interrompidas. Os corpos de Lafora, presentes tanto em tecidos neuronais e non-neural, foram positivos para os produtos finais da glicação avançada ubiquitina e apenas em neurônios, sugerindo uma consequência patológica diferente para Lafora inclusões em tecidos neuronais. Degeneração neuronal e corpos de inclusão Lafora antecedeu o início das respostas comportamentais deficiência, ataxia, crises mioclônicas espontâneas e atividade epileptiforme EEG. Os autores a hipótese de que a doença de Lafora é uma desordem neurodegenerativa primária que pode utilizar um mecanismo de morte celular nonapoptotic. mais do que 5% de dachshund puras wirehaired miniatura (MWHDs) no Reino Unido sofrem uma recessiva epilepsia mioclónica progressiva autossómica (PME), que Lohi et ai. (2005) mostrou-se doença de Lafora. Usando homozigotia e análise de ligação, eles mapearam o locus da doença MWHD ao cromossoma canino 35, que é na sua totalidade sintênica para humano 6p25-p21. Eles então clonado Epm2b canino (NHLRC1; 608072 ). PCR identificou uma região de repetições em cães infectados e revelou expansão bialélico da repetição dodecamer com de 19 a 26 cópias da sequência D. Comparando a quantidade de ARNm Epm2b no músculo esquelético a partir de 3 cães afectados e dois controles com a RT-PCR quantitativa mostrou que os níveis de mRNA foram mais afectados do que 900 vezes reduzido. Para determinar se a sequência adicional D é específico para MWHDs, Lohi et al. (2005) sequenciada a partir de 2 Epm2b cães normais independentes de cada um dos 128 raças. Sessenta por cento dos seus cromossomos teve três repetições (dois Ds e um T) e 40%, duas repetições (1 D e 1 T). Quase todas as raças teve exemplos de ambas as variantes em estado homozigoto ou heterozigoto. Eles testaram o próximo caso PME não MWHD apresentar à clínica, um basset hound, e encontrou uma expansão da repetição de 14 cópia homozigoto. Lohi et al. (2005) descreveram uma mutação epilepsia canina que representa uma expansão de tandem repeat fora seres humanos e elaborou um teste para detectar e neutralizar-lo através da reprodução controlada.

Veja também:

Janeway et al. (1967) ; Yanoff e Schwarz (1965)

Referências

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Lipogranulomatose de Farber

FARBER LIPOGRANULOMATOSIS

Títulos alternativos; símbolos

FARBER DOENÇA ceramidase DEFICIÊNCIA DE ÁCIDO ceramidase DEFICIÊNCIA AC DEFICIÊNCIA N-LAURYLSPHINGOSINE desacilase DEFICIÊNCIA

Fenótipo Gene Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo Número MIM Gene / Locus Gene / Locus Número MIM 8p22 Farber lipogranulomatosis 228000 ASAH1 613468

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque Farber lipogranulomatosis é causada por uma mutação homozigótica ou heterozigótica composto na codificação ceramidase ácido gene (ASAH1; 613468 ) no 8p cromossômicas.

Descrição

Farber lipogranulomatosis é uma doença de depósito lisossômico, autossômica recessiva, caracterizada por nódulos subcutâneos de início precoce, articulações dolorosas e progressivamente deformada, e rouquidão por envolvimento laríngeo. Com base na idade do seu aparecimento, a gravidade dos sintomas, e a diferença de órgãos afectados, seis subtipos clínicos devido a deficiência de ceramidase ácido foram distinguidos. A forma mais grave é o subtipo 4, uma forma neonatal rara da doença, com a morte ocorrendo antes de 1 ano de idade (resumo por Alves et al., 2013) .

Características Clínicas

Nos poucos casos notificados da doença Farber, manifestações apareceram nas primeiras semanas de vida e consistiu de irritabilidade, choro rouco, e nodulares, eritematosas inchaços dos pulsos e outros locais, particularmente aqueles sujeitos a trauma. Motoras graves e retardo mental era evidente. A morte ocorreu com 2 anos de idade. A aparência histológica foi granulomatosa. No sistema nervoso, os neurónios e células da glia estavam inchados com a característica do material armazenado da mucopolissacarídeo ácido nonsulfonated ( Abul-Haj et ai. de 1962 ). Consangüinidade não havia sido identificado. No entanto, em um caso, os pais tinham o mesmo nome de família na antepassados, e 2 de 3 famílias atendidas no Hospital Infantil, Boston, eram de extração Português. A família com dois irmãos afetados tiveram pai das ilhas de Açores e mãe da Madeira. Os pais da outra família foram ambos nascidos nos Açores ( Crocker et al., 1967 ). Clausen e Rampini (1970) propôs que um defeito enzimático na degradação glycolipid a culpa é básico. Sugita et al. (1972) sugeriram que o defeito básico é uma deficiência de ácido ceramidase (AC), também chamada N-acilesfingosina amidohidrolase (ASAH), o qual normalmente catalisa a síntese e degradação de ceramida. Nenhuma actividade desta enzima pode ser demonstrada no rim e no cerebelo. Antonarakis et ai. (1984) descreveram dois irmãos, uma menina de 12 semanas de idade, com características clássicas graves (nódulos subcutâneos periarticulares, grito rouco, falta de prosperar, e insuficiência respiratória) e um menino de 10 semanas de idade, que apresentou anteriormente, com características clínicas sugestivo de histiocitose maligna. Morreram aos 6 meses e aos 12 semanas, respectivamente. A menina também tinha hepatoesplenomegalia, uma característica relativamente incomum de doença Farber, dos 27 casos notificados, 7 tinham hepatomegalia e esplenomegalia 1 teve. Assim, a doença de Farber, deve ser considerado em lactentes com parecendo histiocitose maligna. Devido ao risco de recorrência de 25% e a capacidade de fazer o diagnóstico pré-natal, ensaio de ceramidase é importante em tais casos. Pellissier et ai. (1986) estudaram dois irmãos gravemente afetadas nascidas de pais consangüíneos tunisinos. O envolvimento de ambos os sistema nervoso central e periférico foi documentada. Macular cereja manchas vermelhas foram observadas em 1. Moser et ai. (1989) identificaram cinco tipos de Farber lipogranulomatosis. No tipo clássico 1, o diagnóstico pode ser feito quase em um piscar de olhos pela tríade de nódulos subcutâneos, artrite e envolvimento da laringe. Quando um aspecto está faltando, a possibilidade de artrite reumatóide juvenil, retículo-histiocitose multicêntrica, ou fibromatose hialina juvenil ( 228.600 ) pode se divertir, mas os níveis de ceramidase são normais em todas essas condições. Pacientes com os tipos 2 e 3 sobrevivem por mais tempo. Fígado e pulmão não parecem estar envolvidos. Inteligência normal em muitos desses pacientes e os resultados pós-morte sugerem que o envolvimento do cérebro é limitada ou totalmente ausente. Moser et al. (1989) afirmou que vários pacientes com o tipo 3 foram 'em condições relativamente estáveis ​​perto do final da segunda década. Tipo 4 pacientes apresentam hepatoesplenomegalia e grave debilidade no período neonatal e todos morrem antes dos 6 meses de idade. Infiltração maciça de histiocítica fígado, baço, pulmões, timo e linfócitos é encontrada na autópsia. Antonarakis et ai. (1984) relataram pacientes com o tipo grave 4 lipogranulomatosis. O caso 1 não tinha sido reconhecida, mesmo depois de estudo post-mortem, e o diagnóstico da doença de Farber, foi considerada apenas em retrospectiva, quando foram observados nódulos subcutâneos em sib subsequentemente carregado. lipogranulomatosis Tipo 5, descrita por Zarbin et ai. (1985) e Eviatar et ai. (1986) , caracteriza-se particularmente pela deterioração psicomotora início na idade de 1 a 2,5 anos. A família de Zarbin et ai. (1985) incluiu duas irmãs afetadas de um casamento de um cidadão coreano e uma fêmea branca, as meninas afetadas podem representar um composto genético. Tal como no caso de Pellissier et ai. (1986) , maculares cereja manchas vermelhas foram anotados. O paciente de Eviatar et al. (1986) era uma criança negra. Qualman et al. (1987) descreveram uma família em que uma criança, um menino de 3 meses de idade, apresentou apenas com hepatoesplenomegalia e teve um curso clínico fulminante sugestivo de histiocitose maligna. A segunda criança, uma menina de 5,5 meses de idade, teve a apresentação clínica típica da doença de Farber, com rouquidão e inchaço nas articulações dolorosas. Envolvimento visceral foi destaque em ambos, e incluiu uma nefropatia recentemente descrito com elevados níveis de ceramida urina. Fígado e baço continha enormes infiltra histiocíticos em associação com os níveis de ceramida elevadas. Os gânglios linfáticos também continha infiltra histiocíticos mas sem o envolvimento sinusoidal típico de distúrbios histiocíticos proliferativa. Nowaczyk et al. (1996) descreveu uma criança do sexo feminino de 16 semanas de idade, com o raro tipo IV Farber lipogranulomatosis com hepatoesplenomegalia, macular mancha vermelha cereja, e nódulos subcutâneos. A disfunção hepática paciente desenvolveu com icterícia e ascite e anemia Mielopática devido a infiltração da medula óssea, com células de armazenamento. Ensaio directo de fibroblastos da pele confirmou o diagnóstico de deficiência de ceramidase. Kattner et ai. (1997) relataram um caso grave de Farber lipogranulomatosis apresentando como hidropisia fetal não. Ultra-som pré-natal em uma gestação de 26 semanas mostrou hidropisia fetal com hepatoesplenomegalia. O bebê morreu três dias após o nascimento. Exame post-mortem mostrou edema e múltiplos nódulos brancos disseminados por todo o corpo, que consistiu de macrófagos de armazenamento e fibrose. Tecido esplênico mostrou um acúmulo de ceramida e atividade ceramidase foi profundamente reduzida nos tecidos do paciente. Os pais não estavam relacionados e uma gravidez antes que resultou em aborto espontâneo precoce.

Diagnóstico

Ben-Yoseph et al. (1989) utilizados desacilase N-laurylsphingosine como um substrato para estudar a utilidade de amostras de plasma para o diagnóstico e detecção de portadores da doença de Farber. Este feito um ensaio altamente sensível porque o substrato clivado por ceramidase ácido a uma taxa muito mais rápida do que os outros substratos.

Herança

Farber lipogranulomatosis mostra herança autossômica recessiva (resumo por Alves et al., 2013 ).

Mapeamento

Farber, doença é causada por mutações no gene ASAH1, que Li et al. (1999) mapeado no cromossomo 8p22-p21.3.

Genética Molecular

Num paciente com doença de Farber, Koch et ai. (1996) identificaram um homoallelic thr222-a-Lys (T222K; 613468,0001 ) no gene ASAH1. Bar et ai. (2001) identificou seis novas mutações no gene que causa a doença de Farber ASAH: três mutações pontuais únicas que resultam em substituições de aminoácidos, um sítio de mutação splicing intrónico resultando no exão salto, e duas mutações pontuais levando a exão ocasional ou completa pular. As últimas duas mutações ocorreram em nucleótidos adjacentes e levou a splicing anormal da mesma exão. Estudos de marcação metabólica em fibroblastos de quatro pacientes mostraram que, apesar ceramidase proteína precursora de ácido foi sintetizada nestes indivíduos, a proteólise rápida do mutante, ceramidase ácido maduro ocorreu dentro do lisossoma. Em um paciente com doença de Farber grave resultando em hidropisia fetal e morte etárias de 3 dias ( Kattner et al., 1997 ), Alves et al. (2013) identificou heterozygosity composto por duas mutações nulas no gene ASAH1 ( 613.468,0008 e 613.468,0009 ). O fenótipo grave, relacionado com a perda completa da proteína de comprimento completo.

Veja também:

Amirhakimi et ai. (1976) ; Cartigny et ai. (1985) ; Farber et al. (1957) ; Fensom et ai. (1979)

Referências

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Granulomatose de Celulas de Langerhans (LCH)

A histiocitose das células de Langerhans (LCH) é uma doença sistémica associada à proliferação e acumulação (normalmente em granulomas) de células de Langerhans em vários tecidos.

A sua prevalência está estimada em 1-2/100.000.

Na maioria dos casos, a apresentação ocorre durante a infância. O osso é o órgão mais frequentemente afetado (80% dos casos), seguido pela pele (35% dos casos) e depois pela glândula pituitária (25% dos casos). Contudo, o envolvimento destes órgãos não afeta o prognóstico vital. O envolvimento do sistema hematopoiético (citopenia), pulmões e fígado é muito menos comum (15-20% dos casos) mas resulta na forma mais grave da doença. A natureza agressiva das formas hematológicas em crianças jovens, as sequelas a longo prazo associadas com envolvimento pulmonar e hepático (colangite esclerosante), e as manifestações neurodegenerativas (2% dos casos) tornam a LCH uma doença grave. A doença pode ocorrer como uma ou várias crises. Pode resultar numa sequela estética ou funcional com expressão variável dependendo dos locais envolvidos (surdez, insuficiência respiratória ou hepática, diabetes insipidus, deficiência da hormona de crescimento e síndrome cerebelar).

Em adultos, o quadro clínico é caracterizado por doença pulmonar isolada, com uma forte associação ao tabagismo. Apesar de ter sido feito progresso na compreensão da doença, a etiologia permanece desconhecida.

O diagnóstico de LCH normalmente se baseia em análises histológicas e imunohistoquímicas dos tecidos afetados. Um CT scan torácico mostrando achados radiológicos típicos pode permitir o diagnóstico em adultos com envolvimento pulmonar isolado. Dependendo do quadro clínico associado e dos achados radiológicos, uma ampla variação de diagnósticos alternativos pode ser considerada. A escolha da abordagem terapêutica depende da extensão da doença, determinada por exames de rotina (exame clínico, hemograma, testes de função hepática, e radiografias esqueléticas e do tórax).

O tratamento local é normalmente eficiente para formas limitadas a um órgão. Em crianças, o tratamento das formas sistémicas baseia-se na combinação de corticosteroides e vimblastina. Para adultos com envolvimento pulmonar é necessária a interrupção do tabagismo. Para doentes com doença progressiva, os tratamentos de segunda linha estão disponíveis em centros especializados. Dada a natureza polimórfica e crónica da doença, o controlo de LCH deve ser multidisciplinar. Os protocolos de tratamento para as formas da doença no adulto estão bem menos estabelecidos do que aqueles para os doentes com apresentação na infância. O seguimento a longo prazo é necessário para a deteção e controlo de sequelas de apresentação tardia.

O prognóstico vital não é normalmente afetado nas formas infantis, excepto nos casos com envolvimento hematológico resistente a terapias de primeira linha.

Editor(es)

• Dr Jean DONADIEU
• Prof Abdellatif TAZI

Granulomatose Lipofagica Intestinal

 

A doença de Whipple (WD) é uma doença crónica infecciosa em que quase todos os sistemas de orgãos podem ser invadidos por bactérias Tropheryma whipplei (T. whipplei) em formas de bacilo.

A incidência nos países da Europa Central parece ser inferior a 1 por milhão por ano.

O quadro clínico é variável. Os sintomas seguintes são frequentes mas não necessariamente observáveis em cada doente: perda de peso, poliartrite, diarreia / má absorção, febre, linfadenopatia, doença cardíaca valvular, endocardite de cultura negativa, pleurite, doença inflamatória ocular e tenosinovite de recaída. Em alguns casos pode ser observada uma manifestação cerebral complexa (como disfunção cognitiva, oftalmoplegia e mioclonia). A T. whipplei foi encontrada no afluxo de plantas no esgoto e pode ser excretada nas fezes de portadores e esgotos dos trabalhadores com plantas.

As circunstâncias facilitantes de infeção são desconhecidas, mas suspeita-se de predisposição imunológica genética ou adquirida. O objetivo ideal para o diagnóstico da WD é o reconhecimento histológico, por um patologista experiente, de bactérias bastonetes livres ou fagocitadas com coloração ácido periódico de Schiff (PAS) nos macrófagos da mucosa duodenal ou de outro tecido. Podem surgir falsos positivos ou falsos negativos.

O diagnóstico no tecido extraintestinal deve ser apurado pela reação de polimerase em cadeia (PCR) para T. whipplei. Como a maioria dos doentes da WD com fluido cerebroespinal infetado (CSF) são assintomáticos na altura do diagnóstico, o CSF deve assim ser examinado e avaliado para a WD em cada doente antes do tratamento com antibióticos.

O diagnóstico diferencial inclui poliartrite seronegativa, espondilite anquilosante, endocardite de culturas negativas, vasculite, síndrome de má absorção, linfoma, doença cérebro-vascular, demência, infeção por HIV, micobacteridose atípica e sarcoidose (ver estes termos).

O tratamento consiste numa fase inicial de antibióticos intravenosos seguidos de terapia de manutenção com antibióticos durante 12 meses e geralmente é bem sucessedida, apesar de poderem ocorrer recaídas.

A WD não tratada é gravemente progressiva e leva à morte por desperdício ou por envolvimento do sistema nervoso central.

Editor(es)

• Prof Gerhard FEURLE

Granulomatose de Wegener

A granulomatose de Wegener é uma vasculite necrotizante dos pequenos vasos caracterizada pela associação de inflamação da parede vascular e perivascular e granulomatose extravascular.

É uma doença rara com prevalência estimada entre 1/42.000 e 1/6.400 habitantes e incidência anual variando entre 2 e 12 casos por milhão. Ambos os sexos são afetados. A idade média de apresentação é aos 45 anos, mas têm sido descritas formas em idosos e crianças.

Na sua forma mais completa, a doença é clinicamente caracterizada por manifestações na orelha, nariz e garganta em 70 a 100% dos doentes (obstrução nasal persistente, sinusite, rinite hemorrágica e/ou formadora de crostas, otite média serosa, perda auditiva e/ou deformação nasal do tipo nariz em sela), envolvimento pulmonar (nódulos, infiltração e hemorragia alveolar) e doença renal (glomerulonefrite necrotizante tipicamente extracapilar). Sinais gerais (astenia, febre, artralgia, mialgia e/ou perda de peso) são frequentes. Em 11-68% dos doentes está presente neuropatia periférica (principalmente multineurite), e manifestações do sistema nervoso central (cefaléias, deficiência motora e sensorial, hemiplegia e epilepsia) são observadas em 6-13% dos casos. Lesões cutâneas (púrpura, pápulas e úlceras) são encontradas em 10-50% dos doentes. Anomalias oculares são frequentes (14-60% dos casos). Envolvimento cardíaco é menos comum (menos 10% dos doentes) e é habitualmente assintomático.

A etiologia é desconhecida.

O diagnóstico baseia-se no reconhecimento do quadro clínico e na deteção de anticorpos citoplasmáticos antineutrofílicos (ANCAs) séricos, principalmente cANCA anti-PR3. A biópsia da pele ou do tecido do nariz, pulmões ou rins deve permitir a confirmação diagnóstica.

O tratamento das formas sistémicas baseia-se em corticoterapia associada com administração intravenosa de ciclofosfamida, inicialmente a cada duas semanas e depois a cada três semanas, até que o doente esteja em remissão. Um agente imunossupressor alternativo (azatioprina ou metotrexato) é usado posteriormente, durante a terapia de manutenção. Atualmente, as bioterapias (rituximab, alfa anti-TNF, abatacept, etc.) estão sob estudo, com resultados promissores.

Com o tratamento, a remissão da doença é alcançada em 85% dos casos mas a recorrência ocorre em metade dos doentes durante os cinco anos seguintes ao diagnóstico.

Editor(es)

• Prof Loïc GUILLEVIN
• Dr Christian PAGNOUX