POLIARTERITE NODOSA

A poliarterite nodosa é uma vasculite, necrotizante de etiologia desconhecida, de artéria de médio calibre com processo inflamatório intenso acometendo de forma segmentar todas as camadas da parede vascular, coexistência de lesões em fases evolutivas diferentes.

Incide preferentemente no sexo masculino (2,5:1), ao redor dos 45 anos, acompanhando com febre, emagrecimento, hipertensão arterial, infarto renal, glomerulite, artralgia ou artrite, dores abdominais, abdome agudo perfurativo ou hemorrágico.

A pele apresenta levedo reticular, necrose de extremidades e ulcerações cutâneas (figura) . No coração pode ocorre angina, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva. No sistema nervoso hemiplegia e hemiparesias. Os pulmões são poupados.

A poliarterite nodosa é uma doença vascular, originalmente descrita como ocorrendo ao longo do curso das artérias musculares do tamanho das coronárias ou hepáticas, porém com envolvimento apenas ocasional das venulas.

Arkin, dividiu as alterações histopatológicas em 4 estágios: 1. a ocorrência da lesão na camada mais interna das pequenas artérias sem vasa-vasorum e na porção externa da média próxima a elástica externa dos vasos maiores. Este estagio pode ser assintomático.

2. disseminação do processo inflamatório, para envolver toda a circunferência do vaso, da camada íntima a camada adventícia, com formação de aneurismas e oclusão de vasos. Há associação de febre elevada e calafrios, semelhantes a doença infecciosa. A morte ocorre por rotura ou infarto dos órgãos envolvidos. A biópsia leva ao diagnóstico.

3. No terceiro estágio ocorre o aparecimento de tecido de granulação e acentuada proliferação da intima. A febre desaparece e a morte acontece por infarto ou aneurisma.

4. Neste estágio a artéria pode não ser reconhecida pela intensa substituição fibrosa. Os sintomas decorrem da falta de fluxo para os órgãos afetados.

Na poliarterite nodosa, o envolvimento das artérias coronárias é um achado comum e resulta, freqüentemente, em infarto do miocárdio. A fibrose em placas no miocárdio é a regra, da mesma forma, que o aumento macroscópico no ventrículo esquerdo, sendo atribuível a combinação de fibrose miocárdica e hipertensão renal secundária.

Relata-se hemorragias no saco pericárdico, tamponamento e morte. Ocorre pericardite inflamatória inespecífica e pericardite por uremia. Pouco se menciona do envolvimento endocárdico ou valvar.

A doença ocorre em todas as idades, com febre e envolvimento multissistêmico, podendo durar de semanas a anos. A taquicardia é comum, mesmo em ausência de febre ou insuficiência cardíaca. A pericardite pode ser secundária a infarto miocárdico ou uremia.

A ICC e hipertensão arterial sistêmica são os achados mais comuns, sendo as causas do óbito na maioria dos casos. Aproximadamente 30% dos pacientes apresentam, sopro sistólico apical ou basal, embora pouca ou nenhuma deformidade valvar ocorra, estes sopros provavelmente se devem a anemia ou disfunção dos músculos papilares.

O eletrocardiograma, mostra alterações inespecíficas de onda “T” consideradas como secundárias a fibrose miocárdica. As alterações são progressivas. É comum a hipertrofia ventricular esquerda, bloqueios dos ramos direito ou esquerdo do feixe de His, bloqueios AV de graus variados e disritmias supraventriculares.

O diagnóstico é clínico, arteriográfico pela presença de microaneurismas e alterações histológicas.

O tratamento é com corticoesteróides.

Referências:

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Malcic I, Carin R. Polyarteritis nodosa – cutaneous or systemic form? Possible role of bacterial superantigens in the onset of systemic disease. Reumatizam. 1996;43:16-24.

Dias Perez JL, Shroeter AL, Winkelmann RK. Cutaneous periarteritis nodosa. immunofluorscence studies. Arch Dermatol. 1980;116:56-8.

VASCULITES - POLIARTERITE NODOSA CLÁSSICA

A primeira descrição de um paciente com vasculite foi em 1866 e corresponde ao que, hoje, é conhecida como poliarterite nodosa clássica. Ocorre em qualquer idade, havendo um pico entre 50 e 60 anos com discreta preferência para homens.

Patologia

As lesões histológicas da poliarterite são segmentares e observadas em artérias de médio e pequeno calibre, principalmente nas bifurcações ou imediatamente após. Caracteristicamente, as lesões histológicas encontram-se em diferentes estágios de evolução.

Manifestações clínicas

A distribuição difusa e anárquica dos focos de vasculite provoca comprometimento sistêmico bastante variado. A doença pode começar com queixas vagas, febre baixa, emagrecimento. Dor mal definida e cansaço podem ser devidos a comprometimento muscular e de raízes nervosas e muitas vezes não são identificados em estágios iniciais da doença.

	Quadro articular
	dores articulares migratórias são freqüentes. Pode ocorrer edema articular e mimetizar artrite reumatóide em fase inicial, principalmente se o fator reumatóide estiver presente. Sistema nervoso - comprometimento do sistema nervoso central não é ocorrência habitual. Pode se manifestar por dor de cabeça, convulsões, psicose ou acidente vascular cerebral. Dificilmente serão manifestações isoladas.Inflamação das artérias que nutrem as pequenas raízes nervosas da pele provoca alteração da sensibilidade (os pacientes ficam com múltiplas pequenas áreas de diminuição de sensibilidade e dor em queimação - mononeurite múltipla). Quando as artérias inflamadas nutrem as raízes nervosas dos músculos, aparecem fraqueza e atrofia muscular. É muito freqüente e auxilia bastante na interpretação do quadro clínico. Pode ser muito severa e deixar seqüelas irreversíveis.
	Quadro muscular
	dor e fraqueza musculares são queixas comuns, sendo difícil distingüir entre comprometimento arterial muscular e neuropatia periférica.
	Quadro cutâneo
	Qualquer alteração cutânea é bastante útil para caracterizar a vasculite e aparece em cerca de 50% dos casos sob a forma de pequenos pontos hemorrágicos, manchas vermelhas discretas ou extensas, pequenas úlceras, nódulos avermelhados aderidos às camadas mais profundas da pele e gangrena.
	Lesão renal
	ocorre em 75% dos pacientes e é a maior causa de morte. A alteração histológica mais freqüente é vasculite, mas em cerca de 30% das vezes há glomerulonefrite, podendo coexistirem as alterações. Aparecem hipertensão arterial e insuficiência renal, muitas vezes de difícil controle. Arteriografia renal mostra formações em forma de saquinhos que correspondem a aneurismas (amolecimento da camada muscular das artérias) e são característicos da poliarterite nodosa.
	Quadro cardíaco
	pericardite e vasculite coronariana são freqüentes mas pouco diagnosticados em fase inicial. Insuficiência cardíaca é de aparecimento tardio, na maioria das vezes. Dor no peito deve ser valorizada, assim como batimentos cardíacos acelerados. Os pacientes com evolução arrastada sem tratamento adequado podem ter seqüelas muito graves, incluindo infartos assintomáticos.
	Quadro gastrointestinal
	em um paciente com poliarterite, dor abdominal persistente é altamente suspeita de ser vasculite. Qualquer víscera pode ser comprometida e com conseqüências muito graves. Há relatos de cirurgia com diagnóstico inicial de apendicite, pancreatite ou colecistite e a causa da dor era vasculite. O comprometimento hepático é geralmente discreto, mas pode haver até necrose extensa.
	Quadro genitourinário
	a presença de orquite (inflamação do testículo) em um quadro sistêmico pode ser a chave para o diagnóstico. Outros eventos genitais são raros.
	Quadro pulmonar
	na poliarterite nodosa clássica não há manifestações pulmonares, embora as artérias brônquicas possam estar afetadas. Pacientes com vasculite sistêmica e asma severa têm angeíte granulomatosa e alérgica (ver a seguir).

Alterações laboratoriais

As alterações mais encontradas são aumento do número de leucócitos, elevação da velocidade de sedimentação globular e anemia discreta (que se agrava com insuficiência renal). Fator reumatóide e anticorpos antinucleares podem estar presentes em títulos baixos, auxiliando para a identificação de uma doença auto-imune. É interessante assinalar que comprometimento renal, sem elevação da creatinina e da pressão arterial, pode ser aparente somente nas alterações do exame de urina (sangue, proteína, cilindros).

Diagnóstico

Não há manifestações específicas, mas algumas associações podem sugerir fortemente o diagnóstico de poliarterite nodosa. São elas: vasculite cutânea, mononeurite múltipla, dor muscular, hipotrofia muscular assimétrica e alterações gerais como febre, emagrecimento e astenia. Qualquer destes achados acompanhando doença renal ou comprometimento de outro sistema sugere vasculite sistêmica e, baseado nos elementos disponíveis, o médico estará certo do diagnóstico ou indicará biópsia. Esta deverá ser ampla e de um local sintomático, preferentemente pele, músculo e/ou nervo. Em situações especiais, pode-se indicar biópsia de órgãos internos como testículos, fígado e rim.

O diagnóstico diferencial mais importante é com outras vasculites o que, geralmente, não causa dificuldades face às características de cada uma, como veremos a seguir.

Tratamento

A meta é impedir a proliferação das células que produzem a inflamação. A associação de doses muito altas de prednisona e ciclofosfamida via oral ou ciclofosfamida em bolos (pulsoterapia) associada a metilprednisolona por via endovenosa é a terapêutica que modificou o curso e o prognóstico da poliarterite nodosa. A pulsoterapia oferece resultados favoráveis mais rápidos e com menor freqüência de efeitos colaterais, particularmente na medula óssea, insuficiência gonadal, irritação e sangramento da bexiga. A periodicidade das pulsoterapias, a passagem para via oral e a diminuição do corticóide são decididas pelo acompanhamento clínico e laboratorial. Nunca é demais enfatizar que os melhores resultados são obtidos com início precoce do tratamento e sua manutenção por alguns meses após estabilização da doença.

De acordo com as particularidades de cada caso, em algumas ocasiões alteramos a ciclofosfamida de manutenção para via oral em dose baixa ou trocamos para outra droga antiproliferativa (azatioprina ou methotrexate). Como em qualquer doença auto-imune com situação grave ou não responsiva a tratamento, plasmaferese e ciclosporina poderiam então estar indicados, assim como drogas imuno-supressoras de lançamento recente.

Rabdomiólise

Rabdomiólise

Definição:

Distúrbio que envolve lesão ao rim causada pelos efeitos tóxicos do conteúdo das células musculares.

Causas, incidência e fatores de risco:

A mioglobina é um pigmento contendo ferro encontrado no músculo esquelético.Em caso de dano a esse músculo, a substância é liberada na corrente sangüínea e filtrada para fora desse fluxo pelos rins, podendo obstruir as estruturas renais e causar danos como uma necrose tubular aguda ou umainsuficiência renal. A mioglobina se decompõe em elementos potencialmente tóxicos, que também podem provocar essa insuficiência. O músculo esqueléticonecrótico (tecido morto) pode causar desvios maciços a partir da corrente sangüínea para dentro do músculo, reduzindo o volume de líquido relativo do corpo e conduzindo a um quadro de choque e de fluxo reduzido de sangue para os rins.

O distúrbio afeta cerca de 1 em cada 10.000 pessoas de qualquer idade, sexo e raça e pode ser provocado por qualquer condição que resulte em danos ao músculo esquelético, especialmente os traumas.

Os fatores de risco incluem:

• esforço intenso, como participar de maratonas, ou calistenia (prática sistemática de vários exercícios para preservar a saúde)
• isquemia ou necrose dos músculos (em conseqüência de oclusão arterial,trombose venosa profunda ou outras condições)
• convulsões
• uso ou overdose de drogas, especialmente cocaína, anfetaminas, heroínaou PCP
• traumatismo
• calafrios
• intolerância ao calor e/ou insolação
• alcoolismo (com tremores musculares subseqüentes).

EOSINOFILIA

A eosinofilia é uma quantidade anormalmente alta de eosinófilos no sangue. A eosinofilia não é uma doença, mas pode ser uma resposta a uma doença. Uma quantidade elevada de eosinófilos no sangue habitualmente indica uma resposta apropriada perante a presença de células anormais, parasitas ou substâncias que causam uma reacção alérgica (alergenos). Uma vez formados os eosinófilos na medula óssea, entram na circulação sanguínea, mas permanecem ali apenas algumas horas antes de emigrarem para os tecidos do organismo. Quando uma substância estranha entra no corpo, é detectada pelo linfócitos e pelos neutrófilos, que libertam substâncias que atraem os eosinófilos para essa área. A seguir os eosinófilos libertam substâncias tóxicas que atacam os parasitas e destroem as células humanas anormais. Síndroma hipereosinofílica idiopática A síndroma hipereosinofílica idiopática é uma perturbação em que a quantidade de eosinófilos aumenta para mais de 1500 células por microlitro de sangue durante um período superior a 6 meses sem uma causa evidente. A síndroma hipereosinofílica idiopática pode aparecer em qualquer idade, mas é mais frequente nos homens com mais de 50 anos. Uma quantidade elevada de eosinófilos pode lesar o coração, os pulmões, o fígado, a pele e o sistema nervoso. Por exemplo, o coração inflama-se numa doença chamada endocardite de Löffler, que origina a formação de coágulos de sangue, insuficiência cardíaca ou mau funcionamento das válvulas do coração. Os sintomas desta síndroma dependem dos órgãos lesados. Pode haver perda de peso, febre, suores nocturnos, fadiga geral, tosse, dor no peito, inflamação, dor de estômago, erupções cutâneas, mal-estar geral, fraqueza, confusão e coma. A síndroma diagnostica-se quando se detecta o aumento persistente dos eosinófilos nas pessoas que apresentam estes sintomas. Antes de começar o tratamento, deve assegurar-se que a eosinofilia não é causada por uma infecção parasitária ou uma reacção alérgica. Sem tratamento, geralmente mais de 80 % dos doentes com esta síndroma morrem ao fim de alguns anos; com tratamento, mais de 80 % sobrevivem. A lesão cardíaca é a principal causa de morte. Algumas pessoas não precisam de tratamento e só exigem controle durante 3 a 6 meses, mas a maioria necessita de tratamento com prednisona ou hidroxiureia. Se este tratamento não for eficaz, podem usar-se outros medicamentos, combinados com um procedimento que elimina os eosinófilos do sangue (leucaferese). Síndroma de eosinofilia-mialgia A síndroma de eosinofilia-mialgia é uma perturbação pela qual a eosinofilia se combina com dor muscular, fadiga, inflamação, dor articular, tosse, falta de ar, erupções e anomalias neurológicas. Embora pouco frequente, esta síndroma apareceu nos princípios dos anos 90 em pessoas que tomavam grande quantidade de triptofano, um artigo popular nas lojas de produtos naturais e por vezes recomendado pelos médicos para facilitar o sono. Uma impureza no produto, mais que o triptofano em si, é a causa provável da síndroma. Esta síndroma pode durar entre semanas e meses depois da interrupção do triptofano e pode causar lesões neurológicas permanentes e, raramente, a morte. Não se conhece qualquer cura; em geral recomenda-se a reeducação física (fisioterapia).

Síndrome de Rotor

Síndrome de Rotor

Autossômica recessiva na qual apresenta uma hiperbilirrubinemia conjugada de natureza crônica.

nDifere da síndrome de Dubin–Johnson por apresentar alteração na captação hepática e/ou na ligação intracelular de ânions orgânicos no fígado.

nAssintomática e com excelente prognóstico.

Síndrome de Dubin–Johnson

Síndrome de Dubin–Johnson

Autossômica recessiva que causa secreção canalicular deficiente de conjugados de bilirrubina devido a ausência da proteína transportadora de glicuronídios de bilirrubina.

nCaracteriza–se por hiperbilirrubinemia moderada, não hemolítica. Além da icterícia, a maioria não apresenta outros sintomas. Nenhum tratamento é indicado para essa síndrome, uma vez que é considerada benigna.

Síndrome de Kernicterus

Síndrome de Kernicterus

Hiperbilirrubinemia não conjugada que origina disfunção neurológica e pode levar a morte.

nCausa perda auditiva, problemas de visão e retardo mental.

Síndrome de Gilbert

Síndrome de Gilbert

Mutação no gene da UGT (TA).

nManifesta -se por uma redução do clearance hepático de bilirrubina, causado por uma deficiente captação e/ou conjugação.

nTende aumentar por estresse emocional e físico, fadiga, consumo de álcool ou doença intercorrente e a diminuir por ingestão calórica.

n Apesar de uma patogenia complicada e pouco esclarecida a doença é facilmente controlada e benigna, razão pela qual não se recomenda qualquer terapêutica.

Síndrome de Crigler–Nijjar

Síndrome de Crigler–Nijjar Evolui para lesão neurológica (kernicterus), ausência da atividade da enzima que promove a conjugação da bilirrubina (B–UGT).

nManutenção da albumina plasmática, prevenção de situações hemolítica, de jejum prolongado, de infecções intercorrentes e de esforço físico excessivo.

nComo medida de intervenção imediata utiliza -se exsangueneotransfusão e plasmaférese.

nIndução do Cit P450, envolvidos na degradação oxidativa da bilirrubina, por certos agentes farmacológicos.

Tipo I: Autossômica recessiva, ausência total de bilirrubina-UGT(fatal).

Tipo II: Autossômica dominante, redução menos pronunciada nos níveis hepáticos de bilirrubina-UGT(não-fatal

SINDROME SMITH LEMLI OPITZ

Síndrome de Smith-Lemli-Opitz INTRODUÇÃO A síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO, OMIM 270400) é uma doença genética da biossíntese do colesterol de transmissão autossómica recessiva caracterizada por um padrão de dismorfias faciais minor (ptose, narinas antevertidas, micrognatia, fenda palatina, úvula bífida), alterações dos membros (sindactilia do segundo e terceiro dedos dos pés, polidactilia pós-axial) e malfomações congénitas múltiplas incluindo pseudohermafrodismo no sexo masculino, hipolobulação pulmonar, agenesia renal, malformações cardíacas e cerebrais bem como atraso crescimento, hipotonia neonatal e atraso mental (1). Estima-se que a sua incidência possa variar entre 1:22 000 (2) e 1:60 000 (3) consoante as populações. Na origem da doença está um défice da enzima 7- dehidrocholesterol reductase (EC 1.3.1.21) codificada pelo gene DHCR7, localizado no cromossoma 11q13, responsável pela conversão de 7-dehidrocolesterol em colesterol (4,5). Este bloqueio tem consequências graves para o desenvolvimento intra-uterino fetal, dadas as múltiplas funções biológicas desempenhadas por este lípido neutro. No passado foram descritas duas formas de síndrome de Smith-Lemli-Opitz com base no fenótipo clínico observado: o tipo II correspondente a uma apresentação grave e incompatível com a vida e o tipo I que inclui os fenótipos menos graves da patologia. Contudo, as bases bioquímicas e moleculares são as mesmas e os fenótipos traduzem simplesmente diferentes níveis de actividade enzimática residual (6). Os autores apresentam um caso de diagnóstico prénatal (DPN) de síndrome de Smith-Lemli-Opitz às 19 semanas de gravidez, numa família sem história positiva, com base na detecção de níveis diminuídos de colesterol no líquido amniótico (LA) e presença dos seus precursores 7-dehidrocolesterol e de 8-dehidrocolesterol bem como a sua confirmação molecular. Os autores revêem também o estado actual do conhecimento no que se refere diagnóstico pré-natal de síndrome de Smith-Lemli-Opitz. A síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO) é uma síndrome polimalformativa de natureza metabólica e transmissão autossómica recessiva, caracterizada por um padrão de dismorfias faciais minor, anomalias congénitas de vários órgãos, atraso de crescimento e atraso mental. É causada por um defeito da enzima 7-dehidrocolesterol reductase, responsável pelo último passo da via metabólica da síntese do colesterol. A síndrome de Smith-Lemli-Opitz caracteriza-se por níveis diminuídos de colesterol e concentrações altas do seu precursor 7-dehidrocolesterol. Os autores relatam o caso de uma gravidez com rastreio pré-natal integrado positivo para trissomia 21 e níveis séricos de estriol não conjugado particularmente baixos. O cariótipo fetal revelou uma constituição cromossómica 46,XY. Ecograficamente havia a registar uma translucência da nuca aumentada às 11 semanas de gestação e, às 18 semanas ambiguidade genital, encurtamento dos fémures, cardiopatia lábio leporino e atraso de crescimento intra-uterino. A suspeita bioquímica e ecográfica de síndrome de Smith-Lemli-Opitz foi confirmada pela demonstração de níveis baixos de colesterol e níveis altos de 7-dehidrocolesterol e 8-dehidrocolesterol no líquido amniótico. Após interrupção médica da gravidez às 20 semanas, foi realizada a análise mutacional do gene DHCR7 em DNA extraído de tecidos fetais, a qual demonstrou homozigotia para a mutação comum IVS81G>C associada a fenótipos graves. Os autores fazem também uma revisão da literatura respeitante ao diagnóstico pré-natal de síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Palavras-chave: Síndrome Smith-Lemli-Opitz, estriol, 7-dehidrocolesterol, colesterol, DHCR7, diagnóstico pré-natal, translucência da nuca, ambiguidade sexual, IVS81G>C ARQUIVOS DE MEDICINA Vol. 19, Nº 1-2 24 CASO CLÍNICO E MÉTODOS Casal jovem saudável não consanguíneo com história familiar e clínica irrelevante (gesta -1, para- 0). A primeira ecografia efectuada às 11 semanas de gestação revelou uma translucência da nuca (TN) aumentada (4mm). O rastreio pré-natal integrado para síndrome de Down (7), revelou um risco aumentado de síndrome de Down 1 em 18, a termo, trissomia 18 de 1 em 220 e um risco de síndrome de Smith-Lemli-Opitz de 1 em 20, baseado nos valores da translucência da nuca e dos níveis dos seguintes marcadores: às 11 semanas e 5 dias PAPP-A de 0.58 múltiplos da mediana (MoM) e, às 14 semanas e 5 dias, α-fetoproteína de 1.03 MoM, estriol não conjugado (uE3) de 0.29 MoM, fracção β da gonadotrofina coriónica humana livre (β-hCG) de 0.42 MoM e inibina-A de 1.21 MoM. Foi usado o programa Alpha (Logical Medical Systems, Ltd) para os cálculos de risco. Amniocentese foi efectuada às 14 semanas e 5 dias, e a análise citogenética dos amniócitos cultivados revelou um cariótipo normal 46,XY. A ecografia morfológica, às 18 semanas, revelou um atraso de crescimento intrauterino, lábio leporino bilateral, ambiguidade sexual, encurtamento dos fémures e cardiopatia. A ecocardiografia fetal confirmou a existência de comunicação inter-auricular/aurícula única. A análise conjunta dos estudos efectuados e dos resultados encontrados sugeriu como hipótese de diagnóstico mais provável a síndrome de Smith-Lemli- Opitz. Procedeu-se então à análise cromatográfica dos esteróis no sobrenadante do líquido amniótico (que tinha sido colhido para cariótipo e conservado congelado a -20ºC). A metodologia utilizada corresponde à adaptação de protocolos descritos na literatura (8). Este estudo revelou a existência de níveis diminuídos colesterol (6 mmol /L; controlos normais: 9 - 23 mmol/L) bem como a Fig. 1 - Análise dos esteróis do líquido amniótico por cromatografia de fase gasosa com espectrometria de massa em modo de ião selectivo.A – Líquido amniótico normal; B – Líquido amniótico positivo para Síndrome Smith-Lemli-Opitz. Esteróis identificados: 1) padrão interno – epicoprostanol; 2) colesterol; 3) 8-dehidrocolesterol; 4) 7-dehidrocolesterol. Cardoso ML et al Diagnóstico Pré-Natal de Síndrome Smith-Lemli-Opitz 25 presença de 7-dehidrocolesterol (7,5 mmol /L; controlos normais: <>C. Seguidamente foi feito aconselhamento genético ao casal, tendo-lhes sido explicado o risco de recorrência de 25%. Cerca de ano e meio depois, o casal recorreu à consulta por nova gravidez de 17 semanas, tendo sido oferecido diagnóstico pré-natal específico para síndrome de Smith-Lemli-Opitz que revelou um feto não afectado. DISCUSSÃO O colesterol é o principal esterol dos tecidos humanos. Este lípido neutro tem duas origens: é fornecido pela alimentação e é sintetizado in vivo através de uma via metabólica complexa. A maior parte do colesterol necessário ao desenvolvimento fetal é produzido pelo próprio feto (9,10). Assim, um défice na biossíntese do colesterol constitui um erro hereditário do metabolismo com expressão pré-natal, manifestando-se habitualmente através de malformações várias que reflectem a importância das funções que o colesterol desempenha no organismo (11). O diagnóstico pré-natal assenta na conjugação de metodologias que permitam pôr em evidência a dupla faceta desta patologia: (i) a síndrome polimalformativa e (ii) as alterações metabólicas. Ecografia Na suspeição de um caso de síndrome de Smith- Lemli-Opitz a ecografia constitui como um exame importante, permitindo detectar alterações no desenvolvimento fetal. De acordo com um trabalho recente de análise retrospectiva de 30 casos (12), as manifestações antenatais desta patologia incluem: (i) no primeiro trimestre, aumento da translucência da nuca em cerca de 26% dos casos, (ii) no segundo trimestre (entre as 20 e 22 semanas) edema da nuca (26%), malformações renais (26%), polidactilia (10%), ambiguidade sexual (6%), malformações cerebrais (10%), malformações cardíacas (10%) e ACIU (20%), (iii) na ecografia de terceiro trimestre (30 - 34 semanas) ACIU em 46% dos casos, pelo que este constitui a manifestação ante-natal mais frequente de síndrome de síndrome de Smith-Lemli- Opitz identificada. Só em 6% dos casos referidos foi possível detectar um conjunto de cinco anomalias, configurando uma apresentação típica, que orientou fortemente o diagnóstico e em 16% dos casos todas as ecografias efectuadas foram consideradas normais (12). Estes dados demonstram que o diagnóstico ecográfico é por si só insuficiente e que por vezes as malformações presentes são subtis, não sendo detectadas no período pré-natal. No caso que relatamos a associação de translucência da nuca aumentada (no rastreio do primeiro trimestre) com um conjunto de anomalias que incluíam ACIU, ambiguidade sexual, lábio leporino, encurtamento dos membros e comunicação intra-auricular constituiam indicação para realização de amniocentese para diagnóstico de uma eventual anomalia cromossómica. Estriol não conjugado O facto de a mãe ter efectuado o rastreio bioquímico, foi também um aspecto determinante para a efectivação deste diagnóstico: um valor baixo de estriol livre (0,29 MoM) combinado com as alterações ecográficas é altamente sugestivo de uma alteração na esteroidogénese. Esta associação explica-se pelo facto de os défices na síntese do colesterol originarem hipocolesterolemia fetal com diminuição na quantidade de colesterol disponível para a síntese de estriol (que se apresentará baixo), para a construção de membranas celulares essencial num período de divisão celular intensa e para interagir com as proteínas sonic hedgehog moduladoras da embriogénese que se sabe serem activadas pelo colesterol (dando por conseguinte origem a ACIU e malformações). Pelas mesmas razões um estriol normal poderá ser encontrado nas formas ligeiras da síndrome (13). De acordo com alguns autores a combinação de rastreios bioquímicos pré-natais que incluam o doseamento de estriol livre no sangue materno com uma vigilância ecográfica cuidada virão no futuro ajudar no diagnóstico de mais casos desta síndrome (12,14). A maior dificuldade encontra-se na definição de critérios globalmente aceites na selecção dos casos suspeitos e que deverão ser testados para 7-dehidrocolesterol. Com base na sua experiência há vários autores (14-16) que sugerem que se testem para síndrome de Smith-Lemli- Opitz as gestações em que se verifiquem simultaneamente as três condições seguintes: 1. Marcadores séricos maternos sugestivos de risco aumentado para trissomia 18 ou 21 (com registo de estriol baixo). 2. Cariótipo normal. 3. Alterações ecográficas. De acordo com este critério, o nosso caso teria sido seleccionado para estudos complementares, permitindo o diagnóstico. Isoladamente, os níveis baixos de estriol livre não constituem um bom indicador na selecção de casos para diagnóstico pré-natal de síndrome de Smith-Lemli-Opitz (3,13,17) pois existem outras causas mais frequentes às quais se pode imputar essa situação, nomeadamente: morte fetal, anencefalia, hipoplasia congénita das supraARQUIVOS DE MEDICINA Vol. 19, Nº 1-2 26 renais e défice em sulfatase dos esteróides entre outras (3,17). Ensaios bioquímicos específicos Até à descoberta do defeito metabólico responsável pela síndrome de Smith-Lemli-Opitz, o diagnóstico prénatal disponibilizado às famílias (com uma criança afectada previamente diagnosticada) era efectuado por ecografia. A partir do momento em que as bases bioquímicas da síndrome de Smith-Lemli-Opitz foram esclarecidas, esta situação alterou-se (4) e foram efectuados estudos retrospectivos, para estabelecer metodologias laboratoriais destinadas ao diagnóstico pré-natal prospectivo de casos de risco (8,16). As mais utilizadas consistem no doseamento dos esteróis presentes no líquido amniótico (8,16,18,19), podendo também efectuar-se a determinação da actividade enzimática da 7-dehidrocolesterol reductase em vilosidades coriónicas ou amniócitos cultivados (20), embora seja uma abordagem mais onerosa e demorada. É possível que no futuro teste de eleição seja de natureza não invasiva através da identificação de esteróis “anómalos” (derivados do 7-dehidrocolesterol) na urina materna (21). No caso que descrevemos, o diagnóstico pré-natal de síndrome de Smith-Lemli-Opitz foi feito mediante a determinação dos níveis de 7-dehidrocolesterol e 8-dehidrocolesterol no líquido amniótico por cromatografia gasosa com espectrometria de massa em módulo de ião selectivo por ser uma metodologia altamente sensível. Verificou-se que o colesterol (principal esterol dos mamíferos) estava baixo 6μmol /L e que o seu precursor 7-dehidrocolesterol apresentava uma concentração elevada (sendo superior à do próprio colesterol - 7,5μmol /L). Estes dados favorecem a hipótese de estarmos perante um défice enzimático severo, a qual é reforçada pela positividade do teste efectuado sobre líquido amniótico colhido às 14 semanas de gestação quando a indicação mais comum é da sua execução após as 18 semanas, para diminuição do risco de falsos negativos por baixa concentração dos compostos marcadores. Estudos moleculares Com a clonagem e localização cromossómica do gene DHCR7 em 11q12-13 (22-24) tornou-se possível conhecer o espectro mutacional responsável pela síndrome de Smith-Lemli-Opitz em diferentes populações e foram ensaiadas algumas tentativas de correlação genótipo-fenótipo (25,26). Além disso tornou-se possível o diagnóstico pré-natal molecular de síndrome de Smith- Lemli-Opitz com base na identificação de mutações no gene DHCR7 (27-30). No nosso caso a análise mutacional só foi efectuada após o diagnóstico bioquímico de síndrome de Smith- Lemli-Opitz e revelou um feto homozigótico para a mutação IVS8-1G>C, a mais frequente nos caucasianos. Esta é uma mutação nula, conduzindo à inexistência de enzima activa pelo que o fenótipo que lhe está associado é extremamente grave e incompatível com a vida. Este é o sétimo caso com homozigotia para esta mutação referido na literatura (23,25,28) no entanto é provável que dada a elevada mortalidade peri-natal associada a homozigotia para mutações nulas, esta situação esteja subvalorizada. Vários autores defendem que na autópsia de fetos com malformações múltiplas seja incluído para além do estudo genético a análise dos esteróis se a síndrome de Smith-Lemli-Opitz é minimamente suspeito (6). A investigação molecular pode também ser efectuada em amostras de DNA extraído de produtos de abortamento ou placentas de fetos com malformações em que a fetopatologia equacione a hipótese de síndrome de Smith- Lemli-Opitz e não existam produtos adequados para análise bioquímica (31). CONCLUSÃO Este foi o primeiro diagnóstico pré-natal positivo para síndrome de Smith-Lemli-Opitz, completamente caracterizado (em termos, bioquímicos e moleculares) em Portugal numa família sem história prévia de abortamentos ou de fetos com malformações. Este caso ilustra bem a ideia de que o diagnóstico prénatal de síndrome de Smith-Lemli-Opitz deve ser considerado, em termos prospectivos, nas gestações em que houver registo de anomalias ecográficas e que cursem com um estriol baixo no rastreio bioquímico materno do segundo trimestre. Dado que por vezes as malformações só são detectadas tardiamente, e nalguns casos a amniocentese pode ter sido realizada algumas semanas antes, é necessário que se introduza de modo mais sistemático a prática de separar, congelar e conservar cerca de 3 ml de sobrenadante do líquido amniótico, para eventuais ensaios bioquímicos que venham a ser necessários, tal como ocorreu no presente caso. Deve ser sublinhado que, face ao estado actual do conhecimento, só conseguimos diagnosticar prospectivamente casos de síndrome de Smith-Lemli- Opitz com fenótipo moderado a grave. O diagnóstico prénatal de formas ligeiras continua a só ser possível quando existe um caso índex caracterizado. Nestas variantes menos graves os níveis de colesterol estão muitas vezes no limiar da normalidade, pelo que os níveis de estriol serão normais e as malformações minor presentes podem não ser detectadas na ecografia fetal convencional. Cardoso ML et al Diagnóstico Pré-Natal de Síndrome Smith-Lemli-Opitz 27 Correspondência: Dr.ª Maria Luís Cardoso Unidade de Biologia Clínica Instituto de Genática Mádica Jacinto Magalhães Praça Pedro Nunes, 88 4099-028 Porto e-mail: mluiscardoso@gm.min-saude.pt REFERÊNCIAS 1 - Smith DW, Lemli L, Opitz JA. A newly recognized syndrome of multiple congenital anomlies. J Pediatr 1964;64:210-7 2 - Wayne JS, Nakamura LM, Eng B, Hunnisett L, Chitayat D, Costa T, Nowaczyk MJM. Smith-Lemli-Opitz syndrome: carrier frequency and spectrum of DHCR7 mutations in Canada. J Med Genet 2002;39;e31 3 - Schoen E, Norem C, O’ Keefe J, Krieger R, Walton D, To TT. Maternal Serum Unconjugated Estriol as a Predictor for Smith-Lemli-Opitz Syndrome and Other Fetal Conditions. Obstet & Gynecol 2003;102:167-72 4 - Tint GS, Irons M, Elias ER, Batta AK, Frieden R, Chen T, Salen G. Defective Cholesterol Biosynthesis Associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. 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HISTIOCITOSE

Histiocitose Informações general Sintomas Tratamento Prevenção Figuras Nomes alternativos: granuloma eosinofílico, doença de Hand-Schuller-Christian, histiocitose X, histiocitose das células de Langerhans, doença de Letterer-Siwe, reticuloendoteliose não lipídica, histiocitose X pulmonar, granulomatose pulmonar das células de Langerhans Definição: Nome genérico que inclui qualquer uma das 3 possibilidades relacionadas às síndromes caracterizadas por um aumento no número de histiócitos no sangue, e que possuem uma causa desconhecida. Causas, incidência e fatores de risco: A histiocitose pulmonar é caracterizada pela inflamação dos bronquíolos e dos pequenos vasos sangüíneos dos pulmões. Esse tipo de inflamação leva a uma rigidez (fibrose) e à destruição das paredes dos alvéolos. A causa é desconhecida. As pessoas na faixa dos 30 a 40 anos de idade são afetadas com mais freqüência. O consumo de cigarros é um fator de risco para a histiocitose pulmonar. Essa doença apresenta com muita freqüência um quadro de pneumotórax espontâneo. A incidência da histiocitose é de cerca de 1 em cada 10.000 pessoas. A histiocitose também pode se manifestar na infância. Em crianças, a histiocitose compromete tipicamente os ossos (80%) e pode se manifestar em uma ou em várias partes do corpo, sendo que o crânio é muito freqüentemente envolvido. Os tumores apresentam um aspecto de tecido puncionado quando vistos através do raio X do osso; além disso, os tumores nos ossos que suportam mais peso, como a coluna ou as pernas, podem sofrer uma fratura de maneira espontânea. O comprometimento sistêmico pode causar erupções, problemas pulmonares, alargamento do baço e do fígado, anemia e morte. Crianças com idade superior a cinco anos têm freqüentemente apenas envolvimento ósseo. No entanto, aquelas que sobrevivem por longos períodos geralmente continuam a ter problemas. Crianças menores, principalmente os bebês, apresentam maiores possibilidades de apresentar um comprometimento sistêmico com resultados fatais HISTIOCITOSE X (SÍNDROME DE HAND-SCHULLER-CHRISTIAN) – RELATO DE CASO* José Olimar Carneiro Filho1, Marta Santos Leite2, José Moacyr Andrade Neto3 Os autores relatam o caso de uma criança do sexo feminino, quatro anos de idade, que apresentava cefaléia, irritabilidade, otorréia e exoftalmia unilateral. No estudo tomográfico e na radiologia convencional encontraram- se grandes áreas líticas no crânio e na sua base. O restante do esqueleto não evidenciou anormalidades. O diagnóstico de histiocitose X (síndrome de Hand-Schuller-Christian) foi confirmado pelo mielograma. Este estudo mostra achados radiológicos e citológicos, além de apresentar uma revisão da literatura sobre o caso. Unitermos: Histiocitose. Histiocitose X. Hand-Schuller-Christian. Crânio. Histiocytosis X (Hand-Schuller-Christian disease) – a case report. The authors report a case of a 4-year-old girl with headache, irritability, otorrhea, and unilateral exophthalmus. Computed tomography and plain films showed large lytic areas in the vault and base of the skull. No other bones were involved. The diagnosis of histiocytosis X (Hand-Schuller-Christian disease) was confirmed by bone marrow biopsy. This paper presents the cytological and radiological findings of this patient as well as a review of the literature. Key words: Histiocytosis. Histiocytosis X. Hand-Schuller-Christian. Skull. Resumo Abstract * Trabalho realizado no Centro de Diagnóstico por Imagem do Instituto Dr. José Frota (IJF) e na Clínica Radiológica Beroaldo Jurema, Fortaleza, CE. 1. Médico Radiologista do Hospital Geral de Fortaleza, do IJF e da Clínica Beroaldo Jurema, Membro Titular do Colégio Brasileiro de Radiologia. 2. Médica Radiologista do Hospital Geral de Fortaleza e da Clínica Beroaldo Jurema. 3. Médico Residente de Clínica Médica do Hospital Universitário Lauro Wanderley, João Pessoa, PB. Endereço para correspondência: Dr. José Olimar Carneiro Filho. Rua Pereira de Miranda, 1110, apto. 301. Fortaleza, CE, 60160-040. E-mail: olimar_carneiro@hotmail.com Recebido para publicação em 18/5/2001. Aceito, após revisão, em 10/9/2001. INTRODUÇÃO A histiocitose X é um distúrbio do sistema reticuloendotelial, caracterizado pela proliferação de macrófagos de aspecto normal, com ou sem reação inflamatória associada de eosinófilos, neutrófilos e células mononucleares envolvendo o tegumento, o osso e as vísceras. Sua etiologia é desconhecida. As três síndromes clínicas conhecidas – granuloma eosinófilo do osso, síndrome de Hand-Schuller-Christian e síndrome de Letterer-Siwe – compartilham uma patologia semelhante. A gravidade varia desde uma forma benigna, em pacientes com lesões ósseas solitárias ou multifocais, até deterioração progressiva e morte em lactentes com comprometimento visceral. A doença não costuma ter característica familiar. O tecido afetado apresenta hiperplasia retículo-endotelial com infiltração disseminada por células mononucleares bizarras e células plasmáticas(1–3). A síndrome de Hand-Schuller-Christian é observada com mais freqüência em crianças e jovens. A tríade clássica de defeitos osteolíticos nos ossos membranosos, exoftalmia e diabete insípido só ocorre numa pequena porcentagem de casos, embora a sua presença seja diagnóstica. A doença não costuma ser fatal, mas é crônica e, algumas vezes, progressiva. RELATO DO CASO Paciente do sexo feminino, quatro anos de idade, branca, natural e residente em Fortaleza, CE. Sua mãe relatou que a criança vinha apresentando gradativa deformidade facial e exoftalmia, ao longo de aproximadamente dois anos, associada a episódios de cefaléia e irritabilidade. Nas duas últimas semanas a paciente passou a apresentar otorréia unilateral, associada a otalgia e hipoacusia. O estudo radiológico convencional do crânio evidenciou extensas áreas líticas com bordas definidas na região parietal direita, fronto-têmporo-parietal esquerda com erosão da pirâmide petrosa e envolvimento occipital homolateral (Figura 1). O estudo radiológico do restante do esqueleto não evidenciou anormalidades. No estudo tomográfico do crânio observaram- se lesões osteolíticas com coeficientes de atenuação de partes moles, apresentando impregnação do contraste, comprometendo a calota craniana em regiões frontal, temporal e occipital à esquerda e fronto- parietal alta à direita (Figuras 2, 3 e 4 ). Notou-se também envolvimento da parede lateral e superior da órbita esquerda, determinando deslocamento do globo ocular e músculo reto-lateral medial e inferiormente (Figura 3). Associado, observou-se acentuado espessamento meníngeo adjacente às lesões osteolíticas (Figura 5). Houve destruição da pirâmide petrosa à esquerda e da ponta do rochedo à direita (Figura 6). Extensas lesões com características semelhantes comprometiam a base do crânio, com erosões ósseas no clívus, na sela turca e no forame magno com extensão ao canal vertebral (Figura 7). O parênquima cerebral apresentava valores de atenuação normais. A partir dos achados radiográficos e tomográficos, foi sugerido o diagnóstico de histiocitose X (síndrome de Hand-Schuller- Christian). O mielograma, realizado por punção da crista ilíaca, revelou resistência óssea normal, normocelularidade, série eritróide (5%) hipoplasiada, série mielóide Histiocitose X (síndrome de Hand-Schuller-Christian) – relato de caso 110 Radiol Bras 2002;35(2):109–112 (79%) hipoplasiada com todos os elementos representados, relação M:E = 15,8/1, série megacariocítica normoplasiada, linfócitos (16%), sendo estas alterações degenerativas dos histiócitos compatíveis com histiocitose (Figura 8). O estudo ecográfico do abdome para pesquisa de lesões granulomatosas em vísceras compactas (fígado, baço) ou outras alterações relativas à histiocitose X não revelou anormalidades. DISCUSSÃO Desconhece-se a real incidência da histiocitose X, mas é provavelmente superior a 1/100.000 por ano em crianças com menos de um ano de idade, ou de 0,2/100.000 nos indivíduos com menos de 15 anos. Os dados utilizados para a estimativa não incluíram as crianças com granuloma eosinófilo solitário ou disseminado, nem as com síndrome de Hand-Schuller-Christian(4). Não se sabe ao certo a causa da histiocitose X. Apesar de a histiocitose X ser considerada como distúrbio não hereditário, os indivíduos do sexo masculino são afetados duas vezes mais do que os do sexo feminino. Em geral, as manifestações clínicas aparecem na primeira década e apresentam incidência máxima no grupo etário entre dois e seis anos de idade. Como a histiocitose X pode afetar quase todos os órgãos, A B C Figura 1. Radiografias do crânio em póstero-anterior (A) e perfil (B) evidenciando extensas lesões líticas na região fronto-têmporo-parietal esquerda. Em C, incidência de Towne, observam-se lesões líticas na pirâmide petrosa e no osso occipital à esquerda, e erosão da ponta do rochedo contralateral. Figura 2. Corte tomográfico evidenciando lesões osteolíticas com impregnação do contraste, envolvendo regiões frontal e temporal à esquerda e occipital bilateral. Figura 3. Corte tomográfico mostrando comprometimento da parede lateral da órbita esquerda e de estruturas intra-orbitárias. Figura 4. Lesão osteolítica em situação frontoparietal alta à direita. Carneiro Filho JO et al. Radiol Bras 2002;35(2):109–112 111 os achados clínicos são extremamente variáveis. Numa série de 39 pacientes de 16 anos de idade ou menos, as manifestações radiológicas iniciais incluíram lesões ósseas (n = 38) predominando no crânio (n = 14), fêmur (n = 9), escápula (n = 6) e mandíbula (n = 4)(5–7). A otite média, que é muitas vezes bilateral, costuma resultar diretamente da invasão das mastóides e porções pétreas dos ossos temporais. A linfadenopatia pode predominar em certas ocasiões. A tríade clássica de exoftalmia, diabete insípido e lesões esqueléticas ocorre raramente sem outras manifestações clínicas, embora tenda a aparecer entre dois e quatro anos de idade. A exoftalmia, que pode ser unilateral ou bilateral, pode produzir distúrbios visuais e, com freqüência, está associada a lesões esqueléticas destrutivas da órbita. As lesões ósseas podem ou não produzir sintomas, dependendo do local de comprometimento do osso. Pode ocorrer colapso de uma ou mais vértebras. As lesões do crânio, que podem produzir áreas locais de intumescimento, constituem o local mais comum de comprometimento ósseo na histiocitose X. O comprometimento pulmonar é observado em cerca de 25% dos casos. Todavia, a angústia respiratória e o pneumotórax são manifestações raras, que estão mais freqüentemente associadas a outras manifestações sistêmicas da doença(8). As conseqüências a longo prazo da histiocitose X erradicada ou cicatrizada incluem insuficiência pulmonar e cor pulmonale, devido à fibrose pulmonar ou hipertensão porta causada pela fibrose hepática. O diabete insípido pode representar também uma seqüela tardia, mas, em geral, ocorre dentro de 18 meses após o início do comprometimento ósseo. Outras manifestações do sistema nervoso central associadas à histiocitose X incluem: crises convulsivas, pressão intracraniana aumentada, déficits neurológicos focais, retardamento mental, perda da audição, tremor intencional e atrofia ótica(9). O atraso de crescimento que tem sido observado em um terço dos pacientes(5) encontra-se muitas vezes associado a um atraso da idade óssea, demora no fechamento das epífises e hipogonadismo com ausência de desenvolvimento sexual, indicando comprometimento do hipotálamo ou da hipófise(10). O comprometimento do esqueleto pode manifestar-se sob a forma de áreas circunscritas solitárias ou múltiplas de destruição osteolítica no interior do osso. Estas áreas de destruição osteolítica podem aparecer rapidamente, e se houver múltiplas lesões elas podem estar em vários estágios de cicatrização. As cintilografias ósseas com Figura 5. Corte tomográfico mostrando espessamento meníngeo com impregnação do contraste, adjacente às lesões osteolíticas. Figura 6. Destruição da pirâmide petrosa à esquerda e da ponta do rochedo contralateral. Figura 7. Extensas lesões osteolíticas envolvendo estruturas da base craniana. Figura 8. Mielograma evidenciando alterações degenerativas dos histiócitos compatíveis com histiocitose. Histiocitose X (síndrome de Hand-Schuller-Christian) – relato de caso 112 Radiol Bras 2002;35(2):109–112 tecnécio podem ser positivas nas lesões com atividade osteoblástica. O crânio é o local mais freqüente de comprometimento ósseo. As lesões aparecem como áreas de destruição medular e cortical, bem como a nova formação de osso periosteal é comum. Quando a mandíbula está afetada, a destruição da lâmina dura do alvéolo e do osso alveolar de sustentação dá, com freqüência, a ilusão de que os dentes estão flutuando no ar. Se a base do crânio estiver afetada, a destruição costuma ocorrer nas porções mastóides e petrosas do osso temporal. Em geral, o comprometimento dos corpos vertebrais começa como uma área puramente osteolítica, que progride para o colapso do corpo afetado, com disco uniformemente delgado e denso (vértebra plana). O colapso pode ser assimétrico, com aspecto de cunha anterior, e costuma ser observado em algum estágio do processo. Um dos aspectos importantes para diferenciar estas lesões das infecções dos corpos vertebrais consiste na preservação da altura do espaço intervertebral(6). O índice de sobrevida geral das crianças com histiocitose X é de 70%(9,11). Vários fatores foram considerados importantes indicadores para o prognóstico: 1) idade do paciente no início da doença; 2) extensão da doença clínica, determinada pelo exame físico, avaliação laboratorial e radiológica; 3) local específico de comprometimento orgânico; 4) probabilidade de uma resposta satisfatória à terapia, baseada na retenção da função do órgão afetado, bem como no quadro patalógico específico do órgão comprometido na biópsia. REFERÊNCIAS 1. Falletta JM, Fernbach DJ, Singer DB, et al. A fatal x-linked recessive reticuloendothelial syndrome with hyperglobulinemia. X-linked recessive reticuloendotheliosis. 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