PROGERIA

A progeria é uma doença genética rara (uma criança em 4 milhões), ainda sem cura. As crianças com progeria envelhecem entre cinco e dez vezes mais rápido do que o normal. Elas perdem os cabelos, ganham rugas na pele e chegam a morrer por causa de arteriosclerose ainda na adolescência (Foto). Cientistas franceses e norte-americanos descobriram uma mutação genética que seria a causa deste envelhecimento precoce em crianças. Segundo eles, o estudo pode levar � descoberta da cura para a doença e também a novas pistas sobre as conseqüências do envelhecimento em pessoas sadias. O Gene mutante defeituoso, chamado LMNA, ativa a produção de uma proteína, a Lamin A, que desestabiliza o núcleo celular, afetando todas as células do corpo, com exceção das cerebrais. Normalmente o núcleo tem uma estrutura circular, certinha, por causa desse defeito genético, o núcleo forma bolhas, que causam a instabilidade e levam à morte das células. O entendimento do funcionamento deste gene permitirá, não somente a cura para os casos de progeria, com também, compreender o que acontece no corpo humano conforme as pessoas ficam mais velhas. Função da Lâmina A A principal função da “lâmina A” parece ser na desmontagem e na nova formação do núcleo durante a mitose. O processo como um todo é controlado, como muitos outros processos reversíveis na célula, pela fosforilação e desfosforilação de proteínas nucleares pela ação de uma quinase específica, a Cdc2 quinase (quinase dependente de ciclina ou CDK), que é uma proteína reguladora crucial de todos os eucariotos superiores e extremamente conservada entre espécies, mesmo filogeneticamente afastadas. A lâmina nuclear é uma malha bidimensional formada por proteínas filamentosas (as laminas nucleares), que integram os chamados filamentos intermediários. Juntamente com os microtúbulos e os microfilamentos (actina e miosina), os filamentos intermediários compõem o citoesqueleto e têm a função de prover força mecânica à célula. Diferentemente dos microtúbulos e da actina, os filamentos intermediários deformam-se facilmente, mas são capazes de sustentar grandes tensões sem se romper. A lâmina nuclear localiza-se subjacente à membrana nuclear interna do envoltório nuclear, fornecendo suporte estrutural para o núcleo. As laminas nucleares estão presentes nas células de mamíferos pelo menos sob 4 formas diferentes: lâminas A, B1, B2 e C. Elas encontram-se associadas com a membrana nuclear interna e com proteínas integrais da membrana nuclear interna e dos poros nucleares, o que auxilia na organização dos filamentos em uma rede. Além disso, a lâmina nuclear atua como um sítio de ligação da cromatina, que se encontra organizada em grandes alças de DNA. As lâminas podem mediar a interação de pelo menos algumas destas alças ao envoltório nuclear. Durante a mitose, os cromossomas se condensam, o nucléolo desaparece e o envoltório nuclear se dissocia, causando a liberação dos componentes nucleares no citoplasma. Na maioria das células, essa desmontagem do envoltório nuclear marca o final da prófase e ocorre simultaneamente a um rompimento similar do retículo endoplasmático. As membranas nucleares fragmentam-se em vesículas, os complexos de poros nucleares dissociam-se e a lâmina nuclear despolimeriza-se. Catalizada pela proteína quinase Cdc2, um regulador central da mitose, a fosforilação de todos os tipos de lâminas resulta na desmontagem da lâmina nuclear pela separação dos dímeros individuais destas proteínas. Simultaneamente, ocorre a fragmentação da membrana nuclear em vesículas, permanecendo as laminas tipo B associadas a estas vesículas. As laminas do tipo A e C são liberadas como dímeros livres no citosol. Os complexos de poros nucleares também se dissociam em subunidades como resultado da fosforilação de várias proteínas do poro nuclear. Proteínas integrais da membrana nuclear também são fosforiladas na mitose, o que é importante tanto para a formação de vesículas, como para a dissociação da membrana nuclear dos cromossomas e da lâmina nuclear. A progressão da metáfase para a anáfase envolve a ativação da ubiquitina, que inativa a Cdc2, degradando sua subunidade regulatória, a ciclina B. A inativação da Cdc2 resulta na defosforilação de todas as proteínas mencionadas anteriormente, na saída da mitose e na nova formação do núcleo interfásico. As vesículas formadas no fim da prófase ligam-se à superfície dos cromossomas, num processo mediado pelas laminas e por proteínas integrais da membrana nuclear interna. Ocorre, então, a fusão das vesículas e a formação de uma dupla membrana ao redor dos cromossomas, a união dos complexos de poros nucleares, a nova formação da lâmina nuclear e a descondensação dos cromossomas. Inicialmente, as vesículas formam membranas ao redor de cromossomas individuais, seguindo-se a fusão destas vesículas individuais para formar um núcleo único completo. O processo de formação do envoltório nuclear exclui as moléculas citoplasmáticas do núcleo, que expande-se pela importação das mesmas proteínas nucleares que foram liberadas no citoplasma após a desmontagem do envoltório nuclear. O nucléolo se refaz com a descondensação dos cromossomas e a transcrição dos genes de RNAr , concluindo a formação do núcleo interfásico. Referências: Suzuki, D. T. et al. Introdução à genética. Ed. Guanabara koogan. 6 ed. 856p. 1998 Telomerase: The Imortalizing Enzime: Update on Geron Corporation.

Hutchinson-Gilford Progeria síndrome é uma desordem rara caracterizada por baixa estatura, baixo peso corporal, perda precoce de cabelo, lipodistrofia, esclerodermia, diminuição da mobilidade articular, osteólise, e características faciais que se assemelham a pessoas com idade. Comprometimento cardiovascular leva à morte precoce. O desenvolvimento cognitivo é normal. O início é geralmente dentro do primeiro ano de vida (revisão por Hennekam, 2006 ). A designação de Hutchinson-Gilford Progeria síndrome parece ter sido usado pela primeira DeBusk (1972) .Um subgrupo de pacientes com mutações em heterozigose no gene LMNA e um fenótipo semelhante ao HGPS demonstraram início do transtorno no final da infância ou na adolescência precoce anos, e têm uma sobrevida maior do que o observado em HGPS clássicos ( Chen et al, 2003. ; Hegele, 2003 ). Outros transtornos com uma menos grave, mas fenótipo sobreposição incluem displasia mandibuloacral (MADA; 248.370 ), uma doença autossômica causada por homozigoto ou mutações compostos em heterozigose no gene LMNA, cardiomiopatia dilatada com hipogonadismo hipergonadotrófico ( 212.112 ), causada pela mutação heterozigótica no gene LMNA, e síndrome de Werner ( 277.700 ), uma síndrome autossômica recessiva causada por progeróides homozigotos ou heterozigotos composto mutações no gene RECQL2 ( 604.611 ).

Características Clínicas

Hastings Gilford (1904) deu a progeria nome a esta desordem em um artigo no qual ele também atribuiu o ateleiosis termo a uma deficiência hipofisária do hormônio do crescimento ( 262.400 ). Ele não forneceu fotografias de progeria, e indicou que "apenas dois bem marcadas casos já foram registrados." Morte de angina de peito aos 18 anos foi notada. Jonathan Hutchinson (1886) já havia escrito sobre o transtorno ( McKusick, 1952 ). Relatório Hutchinson foi acompanhada por uma fotografia da sua paciente com a idade de 15,5 anos, mostrando o fenótipo estereotípica desta desordem. Hutchinson destacou a falta de cabelo, mas as outras características foram evidentes:. Cabeça desproporcionalmente grande, dos apertos de características faciais, lipodistrofia, extensão incompleta na altura dos joelhos e cotovelos, indicando rigidez das articulações, e geralmente uma aparência senil Paterson (1922)registrou os casos de 2 irmãos possivelmente afetados cujos pais eram primos em primeiro grau. As fotografias não foram publicados eo diagnóstico não é completamente certo. O relatório completo foi simplesmente o seguinte: "Um menino, com idade de 8 anos. Condição tem estado presente desde o nascimento ... Há 4 crianças na família, as meninas não são afetados, tanto meninos são afetados. A condição senil da pele e fácies deve ser notado. Os vasos mostram arteriosclerose. (Há quase completa ausência de gordura subcutânea.) ' Ogihara et al. (1986) descreveu um paciente japonês com progeria, que sobreviveu a 45 anos de idade, morrendo de infarto do miocárdio.Clinicamente, ele parecia normal, exceto para a sobrevivência anormalmente longo. De acordo com revisões da literatura, a idade em intervalos de morte de 7 a 27,5 anos, com uma idade mediana de 13,4 anos. Dyck et al.(1987) relatou a cirurgia de bypass da artéria coronária e angioplastia transluminal percutânea em uma menina de 14 anos de idade com esta desordem. Os 2 irmãos relatado como tendo progeria por Parkash et al. (1990)provavelmente tinha displasia mandibuloacral (MADA; 248.370 ). Fatunde et al. (1990) descreveram uma família em que 3 dos 6 irmãos tinham progeria. Um sib sétimo, que havia morrido antes do tempo de estudo, podem ter sido afetados. Rodriguez et al. (1999) relatam uma forma grave pré-natal de progeria em um feto do sexo feminino com idade gestacional de 35 semanas. O paciente nasceu de parto cesáreo. Grave retardo do crescimento e oligoidrâmnio havia sido detectado em 32 semanas por ultra-sonografia. Este foi o primeiro paciente relatado na literatura Inglês; 3 casos de HGPS neonatais tinha sido relatada em França ( De Martinville et al, 1980. ; Labeille et al, 1987. ). Todos os 4 pacientes morreram cedo, 2 no primeiro dia de vida e os outros aos 6 e 20 meses de idade, respectivamente. Ao contrário HGPS clássicos, no entanto, nenhum dos 4 apresentou sinais clínicos da oclusão coronária. Faivre et al. (1999) concluíram que o paciente relatado por Rodriguez et ai. (1999) não poderia de fato ter tido síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria. Eles também achavam improvável que a criança tinha síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch, também conhecida como síndrome progeróides neonatal ( 264.090 ). Rodriguez e Perez-Alonso (1999) defendeu o "diagnóstico de síndrome de progeria [como] a única possível." De Paula Rodrigues et al. (2002) relataram detalhes do envolvimento de ossos e articulações em um exemplo aparentemente típico de progeria em uma menina de 8 anos de idade. Hennekam (2006) , desde uma revisão exaustiva do fenótipo de HGPS, baseado em dados de 10 de sua própria casos e 132 casos da literatura. Merideth et al. (2008) de forma abrangente estudaram 15 crianças entre 1 e 17 anos de idade, representando quase metade dos pacientes conhecidos do mundo com síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria. As características descritas anteriormente foram documentados. Os achados anteriormente não reconhecidos incluído vezes prolongados de protrombina, contagens elevadas de plaquetas e níveis séricos de fósforo e de baixa frequência da perda auditiva condutiva e funcionais déficits orais. Prejuízo no crescimento não foi relacionada com a alimentação inadequada, falta de resposta à insulina, ou deficiência de hormônio de crescimento. Tratamento de hormônio de crescimento em alguns pacientes aumentou o crescimento em altura por 10% e crescimento de peso em 50%. Estudos cardiovasculares revelou diminuir a função vascular com a idade, incluindo elevação da pressão arterial, redução da complacência vascular, diminuição do índice tornozelo-braquial, e espessamento da adventícia. O índice tornozelo-braquial foi utilizada para medir a diferença de pressão arterial entre as pernas e braços em 11 crianças. O índice foi anormal em 2 pacientes, indicando doença arterial nas pernas. Início na Infância HGPS Chen et al. (2003) constatou que 26 (20%) de 129 probandos referidas seu registro internacional para o diagnóstico molecular da doença autossômica recessiva progeróides Síndrome de Werner ( 277.700 ) não apresentam mutações no gene RECQL2 ( 604.611 ). A sequenciação do gene LMNA nesses indivíduos descobriram que 4 (15%) tinham mutações heterozigotas: A57P (150330,0030 ), R133L (em 2 pessoas) ( 150330,0027 ), e L140R ( 150330,0031 ), todos os quais alterados resíduos relativamente conservada dentro lamina A / C. Os fibroblastos do paciente com a mutação L140R tinha uma proporção substancialmente melhorada de núcleos com morfologia alterada e lamins mislocalized. Estes indivíduos tinham um fenótipo mais grave do que aqueles com RECQL2 associada a síndrome de Werner. Embora Chen et al.(2003) designou esses pacientes como tendo "síndrome de Werner atípico", Hegele (2003) sugeriram que os pacientes mais propensos teve início tardio síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria. Hegele (2003) analisou as características clínicas dos 4 pacientes com mutações relatado LMNA por Chen et ai. (2003) , e afirmou que a designação de "síndrome de Werner atípico" apareceu um pouco insegura. Ele observou que as idades relativamente jovens de início nos pacientes com mutante LMNA seria tão coerente com início tardio HGPS como com início precoce de Síndrome de Werner. Esses pacientes também expressa características do laminopatias nonprogeroid, incluindo resistência à insulina (FPLD2; 151.660 ), miocardiopatia dilatada ( 115.200 ), e osteosclerose falangeana (MADA; 248.370 ). Hegele (2003) sugeriram que a análise do DNA genômico pode ajudar a desenhar uma linha de diagnóstico que esclarece potencial sobreposição entre pacientes idosos com síndrome de Hutchinson-Gilford e pacientes mais jovens com síndrome de Werner, e que as terapias podem depender de classificação molecular preciso. McPherson et al. (2009) observou semelhanças fenotípicas entre o paciente estudada por Chen et ai. (2003) com a mutação A57P LMNA e 2 pacientes não relacionados com heterozigose para uma mutação no gene adjacente LMNA, L59R ( 150.330,0052 ). Características comuns a estes 3 ​​pacientes incluídos falência ovariana prematura, a cardiomiopatia dilatada, lipodistrofia e progressivas alterações faciais e esqueléticas envolvendo ombros micrognatia e inclinada, mas não acroosteolysis. Embora a aparência desses pacientes foi um pouco progeróides, nenhum teve atraso do crescimento grave, alopecia, ou rapidamente progressiva aterosclerose, eMcPherson et al. (2009) sugeriram que o fenótipo representa um laminopathy distinta (miocardiopatia dilatada e hipogonadismo hipergonadotrófico, 212112 ).

Características bioquímicas

Em fibroblastos da pele cultivadas de pacientes com progeria, Goldstein e Moerman (1978) demonstraram uma fracção maior de calor-lábeis enzimas e outras proteínas alteradas. Células recém-obtidos, nomeadamente, eritrócitos, mostrou semelhante calor labilidade de desidrogenases G6PD e 6-fosfogluconato em uma menina com progeria. Ambos os pais apresentaram valores intermediários, de acordo com herança recessiva. Antígenos HLA normais foram encontrados por Brown et al. (1980) . Cao et ai. (2011) relataram o efeito da rapamicina sobre os fenótipos celulares de fibroblastos HGPS. O tratamento com rapamicina abolida blebbing nuclear, atrasou o início da senescência celular, e aumentada a degradação de progerin em células HGPS. A rapamicina também diminuiu a formação de agregados insolúveis progerin ea depuração induzida através de mecanismos autofágicos em fibroblastos normais. Cao et ai. (2011) concluíram que as suas descobertas sugeriram um mecanismo adicional para os efeitos benéficos da rapamicina sobre a longevidade e encorajada a hipótese de que o tratamento de rapamicina pode proporcionar um benefício clínico para crianças com HGPS.

Herança

A maioria dos pacientes com HGPS tem de novo heterozigotas mutações dominantes no gene LMNA.Presumivelmente, os pacientes com o transtorno não sobreviver o tempo suficiente para se reproduzir ( Eriksson et al, 2003. ; Cao e Hegele, 2003 ). DeBusk (1972) afirmou que dos 19 casos notificados dessa data, em que consangüinidade foi procurado, em apenas 3 eram os pais relacionadas. Ele sugeriu que progeria poderiam concebivelmente ser dominante e os raros casos de irmãos afectados ser o resultado de mosaicismo germinativo.DeBusk (1972) e Jones et al. (1975) relataram um efeito da idade paterna, suportando herança autossômica dominante. Em 20 casos em que a idade dos pais era conhecida, as médias das idades paternas e maternas foram 35,6 e 28,8 anos, respectivamente, e as médias de idade 31 e 28, respectivamente. Em 7 casos nos EUA, a média de idade paterna era de 37,1. Na base do efeito da idade paterna, a baixa freqüência de consangüinidade parental, bem como o relatório de progeric gêmeos monozigóticos de 14 irmãos normais, Brown (1979) favoreceu herança autossômica dominante, com a maioria dos casos resultantes de um de novo, de novo, a mutação. Em um paciente com Hutchinson-Gilford Progeria, Wuyts et al. (2005) identificaram uma mutação heterozigótica no gene LMNA (G608G; 150330,0022 ). No DNA de linfócitos a partir dos pais, os alelos de tipo selvagem normais foram observadas no pai, mas um sinal de baixa correspondente ao alelo mutante foi detectado em DNA da mãe. Um estudo da segregação confirmou que a mutação do paciente foi transmitido da mãe, que mostrou mosaicismo germinativas e somáticas, sem manifestações clínicas da HGPS. relatos sugerindo Autossômica Recessiva Herança A herança recessiva foi sugerido pelo relatório do Egito de irmãs afetadas, filhos de primos de primeiro grau ( Gabr et ai., 1960 ). Erecinski et al. (1961) descreveu progeria fotograficamente típico em 2 irmãos. Entre a prole 9 de 2 irmãs, Rava (1967) encontrou 6 afetados. Maciel (1988) relataram uma família inbred brasileira, na qual presume síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria havia ocorrido em membros de 2 sibships relacionadas como primos de primeiro grau, uma vez removidos. Embora a herança autossômica recessiva era inconfundível, o distúrbio não era definitivamente HGPS. Khalifa (1989) descreveram uma família consangüínea líbio em que 2 homens e 1 mulher em 2 sibships relacionadas como primos tinham aparentemente típico de Hutchinson-Gilford Progeria. Repetidas fraturas nonhealing foram a manifestação apresentar no proband. Verstraeten et al. (2006)relatou um menino de 2 anos de idade, holandês com características de HGPS que era heterozigoto composto para 2 mutações no gene LMNA. Após a idade de 1 ano, ele mostrou falha no crescimento, baixo crescimento e perda de cabelo. As características clínicas incluíram testa proeminente, veias proeminentes, ponte nasal estreita, boca pequena, lipodistrofia e apinhamento dentário. Ele também teve redução significativa das falanges distais com osteólise e tufagem, bem como osteoresorption das extremidades distais das clavículas. Algumas destas características foram mais consistentes com displasia mandibuloacral. Fibroblastos derivados de o paciente apresentou os núcleos de forma irregular com bolhas, figuras de favo de mel, grandes e saliências mal definidos, e intra / trans-nuclear túbulo-como estruturas. Não houve acumulação de prelamin A, tal como geralmente observada em HGPS típicos. Uma irmã clinicamente afectada foi heterozigótico para uma das mutações, e cada progenitor clinicamente afectada foi heterozigótico para uma das mutações. Uma pequena percentagem de fibroblastos derivados de os progenitores mostrou as anormalidades nucleares que estavam presentes no probando.