GIGANTISMO MACRODACTILIA

Faz parte do grupo IV da classificação internacional. É caracterizado pelo aumento de um ou mais dedos, podendo acontecer isoladamente ou como parte de uma síndrome congênita. Existem quatro classificações mais usadas na literatura:

Classificação de De Laurenzi – Diferenciação pela taxa crescimentoEstáticaProgressivaClassificação de Temtamy e McKusic – Distinção de SíndromesIsoladaVerdadeiraEstática ProgressivaPseudomacrodactiliaSindrômica Classificação de Kelikian –LipomatosaNeurofibromatosaHiperostóticaClassificação de Flatt – Processo da doença.Tipo I – Macrodactilia e lipofibromatoseTipo II - Macrodactilia e NeurofibromatoseTipo III - Macrodactilia e Hiperostose digitalTipo IV - Macrodactilia e Hemi hipertrofia

Pela classificação de De Laurenzi ela é subdividida em estática ou progressiva. A estática pode está presente no nascimento ou logo após. O aumento continua proporcional com o resto do corpo. O termo de Macrodactilia simples congênita já foi proposto. A macrodactilia progressiva é mais comum do que a estática. Pode está presente ao nascimento mais o crescimento é desproporcional ao resto do corpo.Na classificação de Temtamy e McKusic a macrodactilia pode vir isolada ou como parte de uma síndrome. Quando isolada é classificada em verdadeira ou Pseudomacrodactilia. A verdadeira seria a estática da classificação de De Laurenzi e o tipo I de Flatt, inclusive no seu comportamento de está presente ou não no nascimento. Na sindrômica, ou seja, que faz parte de uma síndrome como Síndrome de Malffucci, Síndrome de Klipple-Trenaunay-Weber, doença de Ollier.As classificações de Kelikian e Flatt levam em consideração o processo da doença e sua associação com lipoma, neurofibroma e hiperostose No tipo I de Flatt, há uma predominância do sexo feminino e 90% dos casos são unilateral3. A causa é desconhecida. Há envolvimento de vários dedos para um dedo na proporção de 3:13. Há associação com sindactilia em 10% os casos e é o tipo mais comum das macrodactilias. Os dedos são afetados pela distribuição dos nervos, tendo já sido chamada de macrodactilia orientada pelo território nervoso.No tipo II o diagnóstico é dado pela presença da tríade: manchas café com leite, tumor fibromatoso de pele (molusco fibroso) e múltiplos neurofibromas. A presença de sardas na axila pode também ajudar no diagnóstico. A mancha café com leite deve ser diferenciada da presente na doença de Von Recklinghaussen por biopsia que mostrará o aumento de melanócitos dopa positivos e a presença de granulação citoplasmática gigante. Pode haver uma mudança sarcomatosa nas lesões periféricas, como também a presença de glioma e astrocitoma centralmente. Como no tipo I pode ter a distribuição do território nervoso. Aparentemente a excisão do nervo pode parar a doença e a divisão do nervo parece impedir o seu avanço. No tipo III não existe a presença do neurofibromatose, embora o aumento de volume pela massa osteocondral dê o mesmo aspecto de gigantismo. O nervo parece normal, e existe uma predominância pelo território do nervo mediano. É geralmente bilateral. Diferentemente do tipo I e II que têm um aumento longitudinal, no tipo III há um aspecto mais gordo no sentido transversal. Pode ocorrer associação com subluxação da cabeça do rádio, corpos livres articulares e hemi-hipertrofia. A característica mais marcante é a rápida perda de função que é mais acentuada na puberdade, provocada pela massa osteocondral adjacente às epífises e placas palmares. No tipo IV pode ser notada no nascimento. No exame além do aumento de volume do dedo, que é menor do que os outros tipos há uma hipertrofia hemi corporal. A flexão em contratura é um achado freqüente, principalmente nas articulações metacarpo falangiano, assim como o desvio ulnar, deformidade em adução do polegar e anomalias musculares. Como em quase toda malformação da mão o diagnóstico é evidente. Deve ser levado em consideração o diagnóstico diferencial com outras patologias que levam ao aumento de volume da mão: Displasia Fibrosa de Albright, Osteoma Osteoide, Linfedema, Fistula arteriovenosa, Linfangioma, Hemangioma, e associação das Síndromes de Kieppel-Trenausay-Weber (macrodactilia, sindactilia, hipertrofia do esqueleto geralmente unilateral, angiomas, nevus, varizes e lipomas) e Von Recklinghausen (hipoplasia, hiperplasia, epifise cônica, sindactilia, macrodactilia, neurofibromas, manchas café com leite, lesões ósseas).

Várias condutas são aceitas como tratamento da macrodactilia como a exérese do nervo e enxerto, desengorduramento, epifisiodese, osteotomias, encurtamento e amputação. A exérese do nervo e enxerto é um procedimento que dá bons resultados e é normalmente associado ao desengorduramento, que é realizado em dois estágios a cada três meses. Cada lado do dedo é feito de cada vez com incisão tipo Brunner.

A epifisiodese previne o aumento longitudinal sem prevenir o lateral, ou circunferencial. Deve ser realizado em crianças jovens, antes da deformidade ou fechamento da fise. A esterilização da fise pode ser realizada com broca, cureta, ressecção ou grampo. Caso haja instabilidade após a esterilização da fise pode ser necessário o uso de um fio de Kirschnner para estabilizar.A osteotomia tanto é indicada para diminuição do dedo como pode ser utilizada para correção de desvios angulatórios. Normalmente é realizada na metáfise distal da falange proximal ou média. Pode ser realizada incluindo a fise e articulação, fazendo-se uma artrodese, da articulação interfalangiana distal.Para o encurtamento existem várias técnicas que são usadas. A mais simples delas é a amputação da falange distal que é chamada na literatura americana de terminalização. Flatt3 usa uma técnica modificada de Barsky, em dois tempos onde no primeiro é realizada uma ressecção da parte distal da falange média e a diminuição de todo complexo ungueal. A falange distal será artrodesada na falange ressecada. Seis meses depois a pele redundante dorsal será ressecada. Caso haja uma ressecção de mais de três centímetros será necessário o encurtamento do tendão flexor profundo. Tsuge12 usa técnica semelhante em dois tempos onde realiza uma ressecção transversa da falange distal, guardando apenas uma pequena parte óssea do complexo ungueal. Na falange proximal será realizada uma ressecção transversa que receberá o complexo ungueal, que recuará. No segundo tempo, a pele redundante dorsal será ressecada. Millesi8 usa uma técnica para diminuição do polegar onde encurta o polegar no comprimento e na largura. As amputações transmetacarpiana são também indicadas, embora seja citado que os dedos adjacentes possam aumentar após amputação. O procedimento é igual às outras indicações com transposição de dedos nos casos de amputação dos dedos centrais.

PORFIRIA

As porfirias são um grupo de distúrbios provocados por deficiências das enzimas envolvidas na síntese do heme. O heme, um composto químico que transporta o oxigênio e confere a cor vermelha ao sangue, é um componente fundamental das hemoproteínas, um tipo de proteína encontrado em todos os tecidos. A maior quantidade do heme é sintetizada na medula óssea para a produção de hemoglobina. O fígado também produz grandes quantidades de heme e a maioria é utilizada como um componente dos citocromos. Alguns citocromos no fígado oxidam substâncias químicas estranhas, incluindo medicamentos, para que sejam eliminadas mais facilmente do organismo. Oito enzimas diferentes intervêm nas etapas seqüenciais da síntese do heme. Quando existe deficiência de uma das enzimas que participam da produção do heme, os precursores químicos do heme podem acumular-se nos tecidos (especialmente na medula óssea ou no fígado). Esses precursores, os quais incluem o ácido delta- aminolevulínico, o porfobilinogênio e as porfirinas, aparecem então no sangue e são excretados na urina ou nas fezes. O excesso de porfirinas causa fotossensibilidade, na qual o indivíduo torna-se francamente sensível à luz solar. Isto ocorre porque as porfirinas, quando expostas à luz e ao oxigênio, geram uma forma de oxigênio carregada e instável que pode lesar a pele. Em algumas porfirias, sobretudo quando ocorre um acúmulo de ácido delta-aminolevulínico e de porfobilinogênio, ocorrem lesões nervosas, as quais acarretam dor e mesmo paralisia. As três porfirias mais freqüentes são a porfiria cutânea tardia, a porfiria aguda intermitente e a protoporfiria eritropoética. Esses distúrbios são muito diferentes. Cada tipo de porfiria produz sintomas consideravelmente diferentes, exige exames específicos para o estabelecimento do diagnóstico e o tratamento também difere. Algumas características são iguais às de outras porfirias menos comuns, as quais incluem a deficiência de ácido delta-aminolevulínico desidratase, a porfiria eritropoética congênita, a porfiria hepatoeritropoética, a coproporfiria hereditária e a porfiria variegada. Excetuando-se a porfiria cutânea tardia, todas as outras porfirias são hereditárias. Todos os indivíduos com uma determinada porfiria hereditária apresentam uma deficiência da mesma enzima. No entanto, a não ser que elas provenham da mesma família, é provável que apresentem mutações diferentes no gene para essa enzima. As porfirias podem ser classificadas de várias maneiras. A classificação segundo a deficiência enzimática específica é a preferida. Outro sistema de classificação diferencia as porfirias agudas, que causam sintomas neurológicos, das porfirias cutâneas, que causam fotossensibilidade cutânea. Um terceiro sistema de classificação baseia-se na origem dos precursores em excesso: quando elas originam-se principalmente no fígado, a profiria é hepática, e quando elas originam-se principalmente na medula óssea, a porfiria é eritropoética. Um indivíduo que apresenta sintomas de porfiria apresentará resultados de exames laboratoriais acentuadamente alterados. Contudo, os exames devem ser adequadamente selecionados e interpretados para confirmar ou descartar a porfiria. Na maioria dos casos, o médico mensura a concentração de ácido delta-aminolevulínico e de porfobilinogênio na urina na suspeita de porfiria aguda e a concentração de porfirina no plasma sangüíneo na suspeita de porfiria cutânea. Outros exames, incluindo as mensurações da concentrações de enzimas dos eritrócitos, podem ser realizados quando o resultado de um dos exames de investigação for anormal. Porfiria Cutânea Tardia A porfiria cutânea tardia, a forma mais comum de porfiria, causa a formação de bolhas na pele exposta à luz solar. A porfiria cutânea tardia ocorre em todo o mundo e é a única porfiria não hereditária. Este distúrbio, uma porfiria hepática, ocorre quando o uroporfirinogênio descarboxilase, uma das enzimas hepáticas necessárias para a síntese do heme, é inativada. Os fatores que contribuem para o seu aparecimento são o ferro, o álcool, os estrógenos e a infecção pelo vírus da hepatite C. Menos comum, a porfiria cutânea tardia ocorre em indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Embora o distúrbio não seja hereditário, uma deficiência parcial da enzima uroporfirinogênio descarboxilase herdada de um dos pais algumas vezes torna o indivíduo suscetível. Nestes casos, ele é denominado porfiria cutânea tardia familiar. Sintomas Ocorre a formação de bolhas nas áreas expostas ao sol (p.ex., dorso das mãos, membros superiores e face). A pele, especialmente a das mãos, também torna-se sensível a pequenos traumatismos. As bolhas são substituídas posteriormente por crostas e cicatrizes e elas levam um longo tempo para sarar. A lesão cutânea ocorre porque as porfirinas produzidas pelo fígado são transportadas pelo plasma sangüíneo até a pele. Pode ocorrer um aumento da pilificação facial. Comumente, o fígado sofre um certo grau de lesão, às vezes decorrente em parte de uma infecção pelo vírus da hepatite C ou pelo consumo abusivo de bebidas alcoólicas. Nos casos muito prolongados, pode ocorrer a cirrose hepática e inclusive o câncer hepático. Diagnóstico Para diagnosticar porfiria cutânea tardia, o médico analisa o plasma sangüíneo, a urina e as fezes para detectar as porfirinas. Qualquer forma de porfiria que provoca lesões cutâneas é acompanhada por uma concentração alta de porfirinas no plasma sangüíneo. Na porfiria cutânea tardia, a concentração de porfirinas também encontra-se elevada na urina e nas fezes. Tratamento A porfiria cutânea tardia é a porfiria mais fácil de se tratar. O procedimento mais amplamente recomendado é a flebotomia, na qual é realizada a remoção de meio litro de sangue a cada 1 ou 2 semanas. Este procedimento acarreta uma discreta deficiência de ferro no paciente. As concentrações de porfirinas no fígado e no plasma sangüíneo diminuem gradualmente e a pele melhora e, finalmente, recupera-se totalmente. Normalmente, são necessárias apenas cinco a seis flebotomias. Caso elas sejam realizadas excessivamente, o indivíduo pode tornar-se anêmico. Novas flebotomias são necessárias apenas quando há uma recorrência do distúrbio. A administração de doses muito baixas de cloroquina ou de hidroxicloroquina também é eficaz. Esses medicamentos removem o excesso de porfirinas do fígado. Entretanto, as doses muito elevadas (inclusive as comumente utilizadas no tratamento de outras doenças) fazem com que as porfirinas sejam removidas com demasiada rapidez, o que produz um agravamento temporário da porfiria cutânea tardia e lesão hepática. A abstinência alcoólica também é benéfica. Porfiria Aguda Intermitente A porfiria intermitente aguda, que causa sintomas neurológicos, é a porfiria aguda mais comum. Porfiria aguda intermitente, uma porfiria hepática, é causada por uma deficiência da enzima porfobilinogênio desaminase, também conhecida como hidroximetilbilano sintetase. A deficiência enzimática é herdada de um dos pais, mas a maioria dos indivíduos que herda a característica jamais apresenta sintomas. A porfiria aguda intermitente ocorre em indivíduos de todas as raças, mas é um pouco mais comum entre os indivíduos oriundos do norte da Europa. Outros fatores (p.ex., medicamentos, hormônios ou dieta) são necessários para ativar o distúrbio e produzir sintomas. Muitos medicamentos (p.ex., barbitúricos, drogas anticonvulsivantes e antibióticos do grupo das sulfonamidas) podem provocar um episódio de porfiria aguda intermitente. Os hormônios (p.ex., progesterona e esteróides correlatos) podem desencadear os sintomas, assim como as dietas hipocalóricas e pobres em carboidratos ou o consumo de grandes quantidades de bebidas alcoólicas. O estresse como resultado de uma infecção, de uma outra doença, de uma cirurgia ou de um distúrbio psicológico também é algumas vezes implicado. Geralmente, trata-se de uma combinação de fatores. Algumas vezes, os fatores que causam um episódio não podem ser identificados. Sintomas Os sintomas manifestam-se em episódios que duram vários dias ou mais tempo. Os episódios ocorrem após a puberdade e são mais freqüentes nas mulheres que nos homens. Em algumas mulheres, os episódios ocorrem durante a segunda metade do ciclo menstrual. O sintoma mais comum é a dor abdominal. Ela pode ser tão intensa que o médico pode erroneamente pensar que se trata de um processo que necessita de uma cirurgia abdominal. Os sintomas gastrointestinais incluem a náusea, o vômito, a constipação ou a diarréia e a distensão abdominal. A bexiga pode ser afetada, o que torna a micção difícil. Durante um episódio, também são freqüentes o aumento da freqüência cardíaca, a hipertensão arterial, a sudorese e a agitação. Todos esses sintomas, incluindo os gastrointestinais, são decorrentes dos efeitos sobre o sistema nervoso. Os nervos que controlam os músculos podem ser lesados, acarretando fraqueza muscular, a qual geralmente inicia nos ombros e nos braços. A fraqueza pode progredir praticamente para todos os músculos, incluindo os envolvidos na respiração. Podem ocorrer tremores e convulsões. A hipertensão arterial pode persistir após o episódio. A recuperação pode produzir-se após alguns dias, ainda que a recuperação completa da fraqueza muscular grave possa exigir vários meses ou anos. Diagnóstico Os graves sintomas gastrointestinais e neurológicos são semelhantes aos de muitas outras condições mais comuns. No entanto, a mensuração da concentração dos dois precursores do heme (ácido delta-aminolevulínico e porfobilinogênio) na urina permite ao médico estabelecer o diagnóstico da porfiria aguda intermitente. As concentrações desses precursores encontram-se muito elevadas durante os episódios de porfiria aguda intermitente e assim permanecem naqueles que apresentam episódios repetidos. Os precursores podem formar porfirinas, as quais possuem uma coloração avermelhada, e outras substâncias que possuem uma coloração acastanhada. Por essa razão, a urina pode apresentar uma alteração de cor, especialmente após a permanecer exposta à luz. Essas alterações da cor da urina podem levar o médico a suspeitar de uma porfiria. Tratamento e Prevenção Os episódios graves de porfiria aguda intermitente são tratados com o heme, o qual deve ser administrado pela via intravenosa. Nos Estados Unidos, o heme encontra-se disponível sob a forma de hematina. Um outro produto, o arginato de heme, produz menos efeitos colaterais, mas ainda encontra-se em fase de investigação. O heme é captado no fígado, onde ele compensa a síntese reduzida. As concentrações séricas e úrinárias de ácido delta-aminolevulínico e de porfobilinogênio diminuem imediatamente e os sintomas melhoram, normalmente em vários dias. Quando o tratamento é retardado, a recuperação é mais longa e algumas lesões nervosas podem tornar-se permanentes. A administração intravenosa de glicose ou uma dieta rica em carboidratos também podem ser benéficas, mas são medidas menos eficazes que o heme. A dor pode ser controlada com medicamentos até o indivíduo responder ao heme ou à glicose. O médico suspenderá todo medicamento nocivo e, quando possível, controlará outros fatores que podem ter contribuído para o episódio. Os episódios de porfiria aguda intermitente podem ser evitados através da manutenção de uma boa nutrição e evitando-se medicamentos que podem desencadeá-los. Eles também podem ser desencadeados por dietas radicais para perda rápida de peso. O heme pode ser administrado para prevenir os episódios, mas não existe um esquema terapêutico padrão estabelecido. Os episódios pré-menstruais podem ser prevenidos com a administração de um dos análogos do hormônio liberador de gonadotropina utilizados no tratamento da endometriose. Entretanto, este tratamento ainda se encontra em fase de investigação. Protoporfiria Eritropoiética A protoporfiria eritropoiética, na qual ocorre um acúmulo de protoporfirina na medula óssea, nos eritrócitos e no plasma sangüíneo, produz fotossensibilidade cutânea. Nesta porfiria hereditária, existe uma deficiência da enzima ferroquelatase. A deficiência enzimática, a qual é herdada de um dos pais, provoca um acúmulo de protoporfirina na medula óssea e no sangue. O excesso de protoporfirina passa, através do fígado, para a bile e é excretada nas fezes. Sintomas e Diagnóstico Geralmente, os sintomas iniciam na infância. A dor e o edema iniciam logo após a pele ser exposta à luz solar. Como a formação de bolhas e de cicatrizes é incomum, os médicos nem sempre reconhecem a doença. O diagnóstico também é difícil porque a protoporfirina é muito insolúvel e não é excretada na urina. Por essa razão, o diagnóstico é estabelecido quando são detectadas concentrações altas de protoporfirina no plasma e nos eritrócitos. Por razões desconhecidas, a gravidade da protoporfiria eritropoética varia consideravelmente de um indivíduo a outro, mesmo dentro de uma mesma família. Um indivíduo pode ser afetado de modo significativo pela doença, enquanto um parente próximo com a mesma mutação genética pode apresentar pouco ou nenhum aumento de protoporfirinas e pode ser assintomático. Tratamento A luz solar deve ser evitada. O beta-caroteno, quando utilizado em quantidades suficientes para causar uma coloração amarelada da pele, é particularmente eficaz, uma vez que ele torna os indivíduos mais tolerantes aos raios solares. Os indivíduos com protoporfiria eritropoética podem produzir cálculos biliares que contêm protoporfirina. Pode ser necessária a remoção cirúrgica dos cálculos biliares. Uma complicação mais grave é a lesão hepática, a qual, algumas vezes, exige a realização de um transplante de fígado.

PROGERIA

A progeria é uma doença genética rara (uma criança em 4 milhões), ainda sem cura. As crianças com progeria envelhecem entre cinco e dez vezes mais rápido do que o normal. Elas perdem os cabelos, ganham rugas na pele e chegam a morrer por causa de arteriosclerose ainda na adolescência (Foto). Cientistas franceses e norte-americanos descobriram uma mutação genética que seria a causa deste envelhecimento precoce em crianças. Segundo eles, o estudo pode levar � descoberta da cura para a doença e também a novas pistas sobre as conseqüências do envelhecimento em pessoas sadias. O Gene mutante defeituoso, chamado LMNA, ativa a produção de uma proteína, a Lamin A, que desestabiliza o núcleo celular, afetando todas as células do corpo, com exceção das cerebrais. Normalmente o núcleo tem uma estrutura circular, certinha, por causa desse defeito genético, o núcleo forma bolhas, que causam a instabilidade e levam à morte das células. O entendimento do funcionamento deste gene permitirá, não somente a cura para os casos de progeria, com também, compreender o que acontece no corpo humano conforme as pessoas ficam mais velhas. Função da Lâmina A A principal função da “lâmina A” parece ser na desmontagem e na nova formação do núcleo durante a mitose. O processo como um todo é controlado, como muitos outros processos reversíveis na célula, pela fosforilação e desfosforilação de proteínas nucleares pela ação de uma quinase específica, a Cdc2 quinase (quinase dependente de ciclina ou CDK), que é uma proteína reguladora crucial de todos os eucariotos superiores e extremamente conservada entre espécies, mesmo filogeneticamente afastadas. A lâmina nuclear é uma malha bidimensional formada por proteínas filamentosas (as laminas nucleares), que integram os chamados filamentos intermediários. Juntamente com os microtúbulos e os microfilamentos (actina e miosina), os filamentos intermediários compõem o citoesqueleto e têm a função de prover força mecânica à célula. Diferentemente dos microtúbulos e da actina, os filamentos intermediários deformam-se facilmente, mas são capazes de sustentar grandes tensões sem se romper. A lâmina nuclear localiza-se subjacente à membrana nuclear interna do envoltório nuclear, fornecendo suporte estrutural para o núcleo. As laminas nucleares estão presentes nas células de mamíferos pelo menos sob 4 formas diferentes: lâminas A, B1, B2 e C. Elas encontram-se associadas com a membrana nuclear interna e com proteínas integrais da membrana nuclear interna e dos poros nucleares, o que auxilia na organização dos filamentos em uma rede. Além disso, a lâmina nuclear atua como um sítio de ligação da cromatina, que se encontra organizada em grandes alças de DNA. As lâminas podem mediar a interação de pelo menos algumas destas alças ao envoltório nuclear. Durante a mitose, os cromossomas se condensam, o nucléolo desaparece e o envoltório nuclear se dissocia, causando a liberação dos componentes nucleares no citoplasma. Na maioria das células, essa desmontagem do envoltório nuclear marca o final da prófase e ocorre simultaneamente a um rompimento similar do retículo endoplasmático. As membranas nucleares fragmentam-se em vesículas, os complexos de poros nucleares dissociam-se e a lâmina nuclear despolimeriza-se. Catalizada pela proteína quinase Cdc2, um regulador central da mitose, a fosforilação de todos os tipos de lâminas resulta na desmontagem da lâmina nuclear pela separação dos dímeros individuais destas proteínas. Simultaneamente, ocorre a fragmentação da membrana nuclear em vesículas, permanecendo as laminas tipo B associadas a estas vesículas. As laminas do tipo A e C são liberadas como dímeros livres no citosol. Os complexos de poros nucleares também se dissociam em subunidades como resultado da fosforilação de várias proteínas do poro nuclear. Proteínas integrais da membrana nuclear também são fosforiladas na mitose, o que é importante tanto para a formação de vesículas, como para a dissociação da membrana nuclear dos cromossomas e da lâmina nuclear. A progressão da metáfase para a anáfase envolve a ativação da ubiquitina, que inativa a Cdc2, degradando sua subunidade regulatória, a ciclina B. A inativação da Cdc2 resulta na defosforilação de todas as proteínas mencionadas anteriormente, na saída da mitose e na nova formação do núcleo interfásico. As vesículas formadas no fim da prófase ligam-se à superfície dos cromossomas, num processo mediado pelas laminas e por proteínas integrais da membrana nuclear interna. Ocorre, então, a fusão das vesículas e a formação de uma dupla membrana ao redor dos cromossomas, a união dos complexos de poros nucleares, a nova formação da lâmina nuclear e a descondensação dos cromossomas. Inicialmente, as vesículas formam membranas ao redor de cromossomas individuais, seguindo-se a fusão destas vesículas individuais para formar um núcleo único completo. O processo de formação do envoltório nuclear exclui as moléculas citoplasmáticas do núcleo, que expande-se pela importação das mesmas proteínas nucleares que foram liberadas no citoplasma após a desmontagem do envoltório nuclear. O nucléolo se refaz com a descondensação dos cromossomas e a transcrição dos genes de RNAr , concluindo a formação do núcleo interfásico. Referências: Suzuki, D. T. et al. Introdução à genética. Ed. Guanabara koogan. 6 ed. 856p. 1998 Telomerase: The Imortalizing Enzime: Update on Geron Corporation.

Hutchinson-Gilford Progeria síndrome é uma desordem rara caracterizada por baixa estatura, baixo peso corporal, perda precoce de cabelo, lipodistrofia, esclerodermia, diminuição da mobilidade articular, osteólise, e características faciais que se assemelham a pessoas com idade. Comprometimento cardiovascular leva à morte precoce. O desenvolvimento cognitivo é normal. O início é geralmente dentro do primeiro ano de vida (revisão por Hennekam, 2006 ). A designação de Hutchinson-Gilford Progeria síndrome parece ter sido usado pela primeira DeBusk (1972) .Um subgrupo de pacientes com mutações em heterozigose no gene LMNA e um fenótipo semelhante ao HGPS demonstraram início do transtorno no final da infância ou na adolescência precoce anos, e têm uma sobrevida maior do que o observado em HGPS clássicos ( Chen et al, 2003. ; Hegele, 2003 ). Outros transtornos com uma menos grave, mas fenótipo sobreposição incluem displasia mandibuloacral (MADA; 248.370 ), uma doença autossômica causada por homozigoto ou mutações compostos em heterozigose no gene LMNA, cardiomiopatia dilatada com hipogonadismo hipergonadotrófico ( 212.112 ), causada pela mutação heterozigótica no gene LMNA, e síndrome de Werner ( 277.700 ), uma síndrome autossômica recessiva causada por progeróides homozigotos ou heterozigotos composto mutações no gene RECQL2 ( 604.611 ).

Características Clínicas

Hastings Gilford (1904) deu a progeria nome a esta desordem em um artigo no qual ele também atribuiu o ateleiosis termo a uma deficiência hipofisária do hormônio do crescimento ( 262.400 ). Ele não forneceu fotografias de progeria, e indicou que "apenas dois bem marcadas casos já foram registrados." Morte de angina de peito aos 18 anos foi notada. Jonathan Hutchinson (1886) já havia escrito sobre o transtorno ( McKusick, 1952 ). Relatório Hutchinson foi acompanhada por uma fotografia da sua paciente com a idade de 15,5 anos, mostrando o fenótipo estereotípica desta desordem. Hutchinson destacou a falta de cabelo, mas as outras características foram evidentes:. Cabeça desproporcionalmente grande, dos apertos de características faciais, lipodistrofia, extensão incompleta na altura dos joelhos e cotovelos, indicando rigidez das articulações, e geralmente uma aparência senil Paterson (1922)registrou os casos de 2 irmãos possivelmente afetados cujos pais eram primos em primeiro grau. As fotografias não foram publicados eo diagnóstico não é completamente certo. O relatório completo foi simplesmente o seguinte: "Um menino, com idade de 8 anos. Condição tem estado presente desde o nascimento ... Há 4 crianças na família, as meninas não são afetados, tanto meninos são afetados. A condição senil da pele e fácies deve ser notado. Os vasos mostram arteriosclerose. (Há quase completa ausência de gordura subcutânea.) ' Ogihara et al. (1986) descreveu um paciente japonês com progeria, que sobreviveu a 45 anos de idade, morrendo de infarto do miocárdio.Clinicamente, ele parecia normal, exceto para a sobrevivência anormalmente longo. De acordo com revisões da literatura, a idade em intervalos de morte de 7 a 27,5 anos, com uma idade mediana de 13,4 anos. Dyck et al.(1987) relatou a cirurgia de bypass da artéria coronária e angioplastia transluminal percutânea em uma menina de 14 anos de idade com esta desordem. Os 2 irmãos relatado como tendo progeria por Parkash et al. (1990)provavelmente tinha displasia mandibuloacral (MADA; 248.370 ). Fatunde et al. (1990) descreveram uma família em que 3 dos 6 irmãos tinham progeria. Um sib sétimo, que havia morrido antes do tempo de estudo, podem ter sido afetados. Rodriguez et al. (1999) relatam uma forma grave pré-natal de progeria em um feto do sexo feminino com idade gestacional de 35 semanas. O paciente nasceu de parto cesáreo. Grave retardo do crescimento e oligoidrâmnio havia sido detectado em 32 semanas por ultra-sonografia. Este foi o primeiro paciente relatado na literatura Inglês; 3 casos de HGPS neonatais tinha sido relatada em França ( De Martinville et al, 1980. ; Labeille et al, 1987. ). Todos os 4 pacientes morreram cedo, 2 no primeiro dia de vida e os outros aos 6 e 20 meses de idade, respectivamente. Ao contrário HGPS clássicos, no entanto, nenhum dos 4 apresentou sinais clínicos da oclusão coronária. Faivre et al. (1999) concluíram que o paciente relatado por Rodriguez et ai. (1999) não poderia de fato ter tido síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria. Eles também achavam improvável que a criança tinha síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch, também conhecida como síndrome progeróides neonatal ( 264.090 ). Rodriguez e Perez-Alonso (1999) defendeu o "diagnóstico de síndrome de progeria [como] a única possível." De Paula Rodrigues et al. (2002) relataram detalhes do envolvimento de ossos e articulações em um exemplo aparentemente típico de progeria em uma menina de 8 anos de idade. Hennekam (2006) , desde uma revisão exaustiva do fenótipo de HGPS, baseado em dados de 10 de sua própria casos e 132 casos da literatura. Merideth et al. (2008) de forma abrangente estudaram 15 crianças entre 1 e 17 anos de idade, representando quase metade dos pacientes conhecidos do mundo com síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria. As características descritas anteriormente foram documentados. Os achados anteriormente não reconhecidos incluído vezes prolongados de protrombina, contagens elevadas de plaquetas e níveis séricos de fósforo e de baixa frequência da perda auditiva condutiva e funcionais déficits orais. Prejuízo no crescimento não foi relacionada com a alimentação inadequada, falta de resposta à insulina, ou deficiência de hormônio de crescimento. Tratamento de hormônio de crescimento em alguns pacientes aumentou o crescimento em altura por 10% e crescimento de peso em 50%. Estudos cardiovasculares revelou diminuir a função vascular com a idade, incluindo elevação da pressão arterial, redução da complacência vascular, diminuição do índice tornozelo-braquial, e espessamento da adventícia. O índice tornozelo-braquial foi utilizada para medir a diferença de pressão arterial entre as pernas e braços em 11 crianças. O índice foi anormal em 2 pacientes, indicando doença arterial nas pernas. Início na Infância HGPS Chen et al. (2003) constatou que 26 (20%) de 129 probandos referidas seu registro internacional para o diagnóstico molecular da doença autossômica recessiva progeróides Síndrome de Werner ( 277.700 ) não apresentam mutações no gene RECQL2 ( 604.611 ). A sequenciação do gene LMNA nesses indivíduos descobriram que 4 (15%) tinham mutações heterozigotas: A57P (150330,0030 ), R133L (em 2 pessoas) ( 150330,0027 ), e L140R ( 150330,0031 ), todos os quais alterados resíduos relativamente conservada dentro lamina A / C. Os fibroblastos do paciente com a mutação L140R tinha uma proporção substancialmente melhorada de núcleos com morfologia alterada e lamins mislocalized. Estes indivíduos tinham um fenótipo mais grave do que aqueles com RECQL2 associada a síndrome de Werner. Embora Chen et al.(2003) designou esses pacientes como tendo "síndrome de Werner atípico", Hegele (2003) sugeriram que os pacientes mais propensos teve início tardio síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria. Hegele (2003) analisou as características clínicas dos 4 pacientes com mutações relatado LMNA por Chen et ai. (2003) , e afirmou que a designação de "síndrome de Werner atípico" apareceu um pouco insegura. Ele observou que as idades relativamente jovens de início nos pacientes com mutante LMNA seria tão coerente com início tardio HGPS como com início precoce de Síndrome de Werner. Esses pacientes também expressa características do laminopatias nonprogeroid, incluindo resistência à insulina (FPLD2; 151.660 ), miocardiopatia dilatada ( 115.200 ), e osteosclerose falangeana (MADA; 248.370 ). Hegele (2003) sugeriram que a análise do DNA genômico pode ajudar a desenhar uma linha de diagnóstico que esclarece potencial sobreposição entre pacientes idosos com síndrome de Hutchinson-Gilford e pacientes mais jovens com síndrome de Werner, e que as terapias podem depender de classificação molecular preciso. McPherson et al. (2009) observou semelhanças fenotípicas entre o paciente estudada por Chen et ai. (2003) com a mutação A57P LMNA e 2 pacientes não relacionados com heterozigose para uma mutação no gene adjacente LMNA, L59R ( 150.330,0052 ). Características comuns a estes 3 ​​pacientes incluídos falência ovariana prematura, a cardiomiopatia dilatada, lipodistrofia e progressivas alterações faciais e esqueléticas envolvendo ombros micrognatia e inclinada, mas não acroosteolysis. Embora a aparência desses pacientes foi um pouco progeróides, nenhum teve atraso do crescimento grave, alopecia, ou rapidamente progressiva aterosclerose, eMcPherson et al. (2009) sugeriram que o fenótipo representa um laminopathy distinta (miocardiopatia dilatada e hipogonadismo hipergonadotrófico, 212112 ).

Características bioquímicas

Em fibroblastos da pele cultivadas de pacientes com progeria, Goldstein e Moerman (1978) demonstraram uma fracção maior de calor-lábeis enzimas e outras proteínas alteradas. Células recém-obtidos, nomeadamente, eritrócitos, mostrou semelhante calor labilidade de desidrogenases G6PD e 6-fosfogluconato em uma menina com progeria. Ambos os pais apresentaram valores intermediários, de acordo com herança recessiva. Antígenos HLA normais foram encontrados por Brown et al. (1980) . Cao et ai. (2011) relataram o efeito da rapamicina sobre os fenótipos celulares de fibroblastos HGPS. O tratamento com rapamicina abolida blebbing nuclear, atrasou o início da senescência celular, e aumentada a degradação de progerin em células HGPS. A rapamicina também diminuiu a formação de agregados insolúveis progerin ea depuração induzida através de mecanismos autofágicos em fibroblastos normais. Cao et ai. (2011) concluíram que as suas descobertas sugeriram um mecanismo adicional para os efeitos benéficos da rapamicina sobre a longevidade e encorajada a hipótese de que o tratamento de rapamicina pode proporcionar um benefício clínico para crianças com HGPS.

Herança

A maioria dos pacientes com HGPS tem de novo heterozigotas mutações dominantes no gene LMNA.Presumivelmente, os pacientes com o transtorno não sobreviver o tempo suficiente para se reproduzir ( Eriksson et al, 2003. ; Cao e Hegele, 2003 ). DeBusk (1972) afirmou que dos 19 casos notificados dessa data, em que consangüinidade foi procurado, em apenas 3 eram os pais relacionadas. Ele sugeriu que progeria poderiam concebivelmente ser dominante e os raros casos de irmãos afectados ser o resultado de mosaicismo germinativo.DeBusk (1972) e Jones et al. (1975) relataram um efeito da idade paterna, suportando herança autossômica dominante. Em 20 casos em que a idade dos pais era conhecida, as médias das idades paternas e maternas foram 35,6 e 28,8 anos, respectivamente, e as médias de idade 31 e 28, respectivamente. Em 7 casos nos EUA, a média de idade paterna era de 37,1. Na base do efeito da idade paterna, a baixa freqüência de consangüinidade parental, bem como o relatório de progeric gêmeos monozigóticos de 14 irmãos normais, Brown (1979) favoreceu herança autossômica dominante, com a maioria dos casos resultantes de um de novo, de novo, a mutação. Em um paciente com Hutchinson-Gilford Progeria, Wuyts et al. (2005) identificaram uma mutação heterozigótica no gene LMNA (G608G; 150330,0022 ). No DNA de linfócitos a partir dos pais, os alelos de tipo selvagem normais foram observadas no pai, mas um sinal de baixa correspondente ao alelo mutante foi detectado em DNA da mãe. Um estudo da segregação confirmou que a mutação do paciente foi transmitido da mãe, que mostrou mosaicismo germinativas e somáticas, sem manifestações clínicas da HGPS. relatos sugerindo Autossômica Recessiva Herança A herança recessiva foi sugerido pelo relatório do Egito de irmãs afetadas, filhos de primos de primeiro grau ( Gabr et ai., 1960 ). Erecinski et al. (1961) descreveu progeria fotograficamente típico em 2 irmãos. Entre a prole 9 de 2 irmãs, Rava (1967) encontrou 6 afetados. Maciel (1988) relataram uma família inbred brasileira, na qual presume síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria havia ocorrido em membros de 2 sibships relacionadas como primos de primeiro grau, uma vez removidos. Embora a herança autossômica recessiva era inconfundível, o distúrbio não era definitivamente HGPS. Khalifa (1989) descreveram uma família consangüínea líbio em que 2 homens e 1 mulher em 2 sibships relacionadas como primos tinham aparentemente típico de Hutchinson-Gilford Progeria. Repetidas fraturas nonhealing foram a manifestação apresentar no proband. Verstraeten et al. (2006)relatou um menino de 2 anos de idade, holandês com características de HGPS que era heterozigoto composto para 2 mutações no gene LMNA. Após a idade de 1 ano, ele mostrou falha no crescimento, baixo crescimento e perda de cabelo. As características clínicas incluíram testa proeminente, veias proeminentes, ponte nasal estreita, boca pequena, lipodistrofia e apinhamento dentário. Ele também teve redução significativa das falanges distais com osteólise e tufagem, bem como osteoresorption das extremidades distais das clavículas. Algumas destas características foram mais consistentes com displasia mandibuloacral. Fibroblastos derivados de o paciente apresentou os núcleos de forma irregular com bolhas, figuras de favo de mel, grandes e saliências mal definidos, e intra / trans-nuclear túbulo-como estruturas. Não houve acumulação de prelamin A, tal como geralmente observada em HGPS típicos. Uma irmã clinicamente afectada foi heterozigótico para uma das mutações, e cada progenitor clinicamente afectada foi heterozigótico para uma das mutações. Uma pequena percentagem de fibroblastos derivados de os progenitores mostrou as anormalidades nucleares que estavam presentes no probando.