SINDROME DE DiGEORGE

Esta deficiência seletiva de linfócitos T é devida a uma malformação congênita que resulta no desenvolvimento defeituoso da terceira e da quarta bolsas faríngeas. Estas estruturas dão origem ao timo e às glândulas paratireóides entre seis e oito semanas de gestação e ao arco aórtico e porções dos lábios com doze semanas. É possível que a síndrome de DiGeorge seja o resultado da interferência no desenvolvimento embriológico normal aproximadamente em torno da 12ª semana de gestação. As anomalias de desenvolvimento induzidas neste estágio da gestação induzem à síndrome de DiGeorge, que apresenta as seguintes manifestações: agenesia ou hipoplasia do timo( induzindo à deficiência da imunidade celular), ausência das glândulas paratireóides( causando a homeostase anormal do cálcio e rigidez muscular ou tetania), cardiopatia congênita, fácies anormal consistindo de implantação baixa das orelhas, boca em forma de boca de “peixe”, hipertelorismo, pavilhão auricular chanfrado, micrognatia e fendas palpebrais antimongolóides. Diferentes pacientes podem mostrar graus variáveis destas anormalidades. Geralmente não é conhecida a natureza deste defeito de desenvolvimento. Alguns casos são relacionados ao consumo materno de álcool, e raros casos mostram tipos de herança autossômica dominante ou estão associados a translocações envolvendo o cromossomo 22. Estudos de hibridização fluorescente in situ são utilizados para se detectar as anormalidades cromossômicas. Em alguns pacientes o timo está extremamente reduzido ou não está ausente, mas, sim em localização anormal, embora a aparência histológica esteja normal. É possível que tais pacientes apresentem síndrome de DiGeorge “parcial”, na qual ocorre hipertrofia do timo com desenvolvimento subseqüente de imunidade normal. Se ocorrer suspeita diagnóstica da síndrome de DiGeorge devido a achados clínicos precoces, então a confirmação pode ser obtida pela demonstração de imunidade por célula T defeituosa. A hipoplasia do timo induz a uma maturação defeituosa de todos os linfócitos T, motivo pelo qual estes estão em número grandemente reduzido ou ausentes no sangue periférico. Algumas vezes o número total de linfócitos no sangue periférico é quase normal, porém a maioria é constituída de células B(que nos indivíduos normais representa apenas 10% a 20% dos linfócitos do sangue). Os linfócitos do sangue periférico não respondem aos ativadores policlonais das células T ou aos aloantígenos nas reações leucocitárias mistas (MLRs). Os níveis de anticorpos são em geral normais, porém nos pacientes gravemente afetados podem estar reduzidos. Nos tecidos linfóides periféricos, as áreas de células B parecem normais. Como ocorre em outras deficiências severas de células T, os pacientes são propensos a infecções micobacterianas, virais e fúngicas. O sinal mais freqüente em pacientes com a síndrome de DiGeorge é uma hipocalcemia nas primeiras 24 horas de vida, a qual é resistente à terapia padrão. Vários tipos de cardiopatia congênita já foram descritos e anormalidades renais também podem estar presentes. Os pacientes que sobrevivem ao período imediato ao nascimento podem então desenvolver infecções recorrentes ou crônicas com vários agentes virais, bacterianos, fúngicos ou protozoários. Pneumonia, infecção crônica das membranas mucosas como cândida, diarréia e incapacidade de desenvolvimento podem estar presentes. Têm-se suspeitas de pacientes portadores de síndrome de DiGeorge com base na hipocalcemia e cardiopatia congênita, com ou sem fácies anormal, mas verificou-se que têm imunidade mediada por célula normal. Subseqüentemente, estes pacientes podem desenvolver severa deficiência de célula T. A avaliação da imunidade por célula T pode ser realizada imediatamente após o nascimento em um paciente suspeito de síndrome de DiGeorge. A contagem linfocitária é geralmente baixa (inferior a 1500/ml), mas pode ser normal ou elevado. Durante o período logo após o nascimento, uma vista lateral do mediastino anterior pode revelar ausência de sombra tímica, indicando falha do desenvolvimento normal. Os testes de hipersensibilidade retardada são de pequeno valor durante o início da infância, uma vez que não houve tempo suficiente para ocorrer sensibilização. Os estudos da imunidade mediada por anticorpo também são de pouco valor no início da infância, uma vez que as imunoglobulinas consistem primariamente de IgG materna transferida passivamente. Embora se perceba que alguns desses pacientes apresentam capacidade normal de produção de anticorpos específicos, a maioria tem algum defeito de formação de anticorpo. São necessários estudos seqüenciais tanto da imunidade por células T como B, desde que foram descritas remissões e deteriorações espontâneas da imunidade com o tempo. O diagnóstico do hipoparatireoidismo é estabelecido pela demonstração de nível baixo de cálcio sérico associado a fósforo sérico elevado e à ausência de hormônio paratireoidiano. A cardiopatia congênita pode ser diagnosticada imediatamente após o nascimento e pode ser branda ou severa. Outras anormalidades congênitas incluem atresia esofageana, úvula bífida e anormalidades do trato urinário. Estudos imunológicos em um paciente com síndrome de DiGeorge e em um com doença por imunodeficiência combinada severa podem ser idênticos logo após o nascimento. A presença de hipocalcemia, cardiopatia congênita e fácies anormal diferencia a síndrome de DiGeorge da doença por imunodeficiência combinada severa. A doença pode ser corrigida pelo transplante de timo fetal ou pelo transplante de medula óssea com HLA idêntico, usando-se uma medula que não tenha tido depleção de células T maduras. Entretanto, isto não é em geral necessário, pois a função das células T tende a melhorar com o decorrer da idade e quase sempre está normal aos cinco anos de idade. Isto provavelmente se passa devido à presença de algum tecido tímico ou porque tecidos extratímicos assumem a função de amadurecer as células T. A existência de sítios extratímicos de amadurecimento de células T tem sido suspeitada, porém, ainda não foi definido anatomicamente nenhum tecido. É também possível que, à medida que estes pacientes vão ficando mais velhos, desenvolvam-se tecidos tímicos em sítios ectópicos( isto é, fora da localização normal). De modo semelhante, desenvolvem-se sítios ectópicos paratireóideos, com a resultante melhora da tetania. A hipocalcemia é raramente controlada por apenas suplementação de cálcio. O cálcio pode ser administrado oralmente em conjunto com vitamina B ou hormônio paratireoidiano. A cardiopatia congênita freqüentemente resulta em insuficiência cardíaca congestiva e pode requerer correção cirúrgica imediata. Foram relatadas sobrevivências prolongadas após transplantação tímica com sucesso ou remissão espontânea da imunodeficiência. Pode ocorrer morte súbita em pacientes não tratados ou em pacientes em que inicialmente foi constatada imunidade por célula T normal. A cardiopatia congênita pode ser severa, e o infante pode não sobreviver à correção cirúrgica. Foi observada morte por doença de EVH após transfusões de sangue em pacientes em que uma suspeita diagnóstica da síndrome de DiGeorge não foi levantada.