DOENÇAS RARAS ORGANIZAÇÃO DIA MUNDIAL MINAS GERAIS

Holoprosencefalia (HPE)

Holoprosencefalia (HPE) é uma malformação complexa do cérebro resultante da clivagem incompleta do prosencéfalo, ocorrendo entre os dias 18 e 28 da gestação, e afectando tanto o cérebro anterior e do rosto, o que resulta em manifestações neurológicas e anomalias faciais de gravidade variável. prevalência estimada a ser 1/10, 000 ao vivo e ainda nascimentos e 1/250 conceptos. HPE tem distribuição mundial. três formas clássicas de HPE de gravidade crescente têm sido descritos com base em suas características anatômicas: lobares, semi-lobar e alobar HPE. Um subtipo mais suave conhecida como linha média interhemisférica variante (MIH) tem sido descrita. O fenótipo HPE também se estende a aprosencephaly / atelencephaly (o fim mais grave do espectro), Esquizencefalia e septopreoptic HPE (ver estes termos). As formas menos graves são chamados de microformas (ver este termo) e são caracterizadas por defeitos da linha média, sem o típico defeito do cérebro HPE. Há no entanto um espectro contínuo de separação anormal dos hemisférios, em vez de divisão claramente distinta para estas formas, com uma variabilidade inter-clínica e intrafamilial significativo. Na maioria dos casos, existe uma correlação entre a gravidade das anomalias faciais e o defeito do cérebro (excepto nos casos de mutação na ZIC2 gene). Em decrescente de gravidade, as principais características faciais são ciclopia, tromba, agenesia do pré-maxilar, mediana ou bilateral fissura lábio / palato, coloboma, displasia da retina, estenose coanal, estenose do seio piriforme, hipotelorismo, solitário maxilar mediana incisivo ou rosto, mesmo normal. As formas graves (especialmente na presença de uma anomalia cromossómica) são frequentemente fatal e mortalidade está relacionada com a gravidade da malformação cérebro e defeitos associados. Em crianças sobreviventes, é relatada uma ampla gama de manifestações associadas: atraso no desenvolvimento, hidrocefalia, deficiência motora, dificuldades de alimentação e disfunção oromotora, epilepsia, disfunção hipotalâmica. Doenças endócrinas, devido a defeitos hipofisários, como diabetes insípido central são freqüentes. A etiologia é muito heterogêneo: de anomalias cromossómicas (como a trissomia do cromossomo 13), síndromes conhecidas (como a síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de carga) (ver estes termos) a fatores ambientais (diabetes maternal ou hypocholesterolemia durante a gestação). Em não-cromossômica HPE não-sindrômica, pelo menos 14 genes têm sido implicados: 4 principais genes ( SHH (7q36), ZIC2 (13q32), Six3 (2p21), TGIF (18p11)) e 10 genes menores e CDON (11q23-q24)). Análises moleculares dos quatro principais genes são realizados rotineiramente com uma taxa de 25%, a detecção de mutações. Array CGH (hibridação genômica comparativa) análise mostra 22% de micro-rearranjos na HPE. No entanto, a complexidade genética subjacente a HPE ainda está para ser esclarecido. casos mais graves são detectados por ultra-sonografia sistemática e ressonância magnética (MRI) durante a gravidez. Posteriormente, o diagnóstico é baseado em características clínicas. diagnóstico diferencial inclui anencefalia, hidrocefalia congênita grave, síndrome de Walker-Warburg (ver estes termos), grande cisto inter-hemisférica, otocephaly e outros defeitos da linha média. Devido à alta variabilidade diagnóstico clínico pré-natal baseia-se em ultra-som exames de ressonância magnética e, em vez de diagnóstico molecular, e pode ser útil em mães com diabetes e aqueles com história familiar de HPE. aconselhamento genético é particularmente complexa na HPE. tratamento é sintomático e de suporte, e exige uma abordagem multidisciplinar. prognóstico depende da gravidade e as complicações associadas.
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PORFIRIAS AGUDAS – CONDUTAS NA CRISE AGUDA

PORFIRIAS AGUDAS – CONDUTAS NA CRISE AGUDA

 

                     As porfirias agudas constituem um complexo grupo de doenças hereditárias metabólicas de caráter autossômico dominante. As doenças hereditárias metabólicas, também conhecidas como erros inatos do metabolismo (EIM), constituem um grupo heterogêneo de defeitos genéticos que afetam a síntese, degradação, processamento e transporte de moléculas no organismo. A maioria dos EIM é de herança recessiva, ou seja, é preciso que existam dois genes mutados para ocasionar a doença; no caso das porfirias agudas, a presença de um gene mutante já pode ocasionar em sintomas clínicos,  embora saibamos que, por exemplo, no caso da porfiria aguda intermitente (PAI),  cerca de 70% dos pacientes com a mutação presente não manifestam sinais da doença, o que sugere que outros fatores – como os ambientais – também são responsáveis pelo deflagrar da “crise porfirica”. A única porfiria aguda que não é de herança dominante é a rara deficiência de ALA desidratase, com poucos casos descritos no mundo. Apenas duas porfirias agudas têm sintomas de pele, o que causa confusão em muitos clínicos com a porfiria cutânea tarda (PCT) – no entanto, as lesões de pele nas porfirias agudas são muito diferentes da PCT e são geralmente caracterizadas por aparecimento de pequenas vesículas em áreas fotoexpostas.

                   As manifestações clínicas das porfirias agudas decorrem dos distúrbios na via biossintética do heme, causados por deficiência de enzimas que deveriam funcionar na rota metabólica dessa substância. Em decorrência disso, surgem metabólitos tóxicos, responsáveis pelos sintomas característicos desse grupo de doenças. Essas manifestações usualmente envolvem o sistema nervoso periférico e o central, causando alterações comportamentais, dor visceral, neuropatia motora com paralisia da musculatura esquelética e crises convulsivas. Há vários sinais clínicos que devem levar o médico a pensar em crise de porfiria: dor abdominal, alteração da cor da urina, mudança no ritmo intestinal, déficit motor ou sensitivo-motor, vômitos, alteração do nível de consciência ou confusão mental, crises convulsivas, quadros disautonômicos cardio-vasculares e distúrbios psiquiátricos. Diante desses sintomas, é fundamental se realizar os testes bioquímicos no paciente.

           O diagnóstico bioquímico das porfirias agudas baseia-se na excreção urinária elevada dos precursores das porfirinas ácido delta-aminolevulínico e porfobilinogênio, além do aumento de porfirinas plasmáticas. Deve-se lembrar que o exame mais importante para confirmar-se o “estado de crise” não é a quantificação das porfirinas plasmáticas ou urinárias, mas sim o aumento do ácido delta-aminolevulínico (que estará aumentado em todas as formas de porfiria aguda)  e a quantificação do porfobilionogênio. O aumento das porfirinas, embora usual na descompensação do paciente com porfiria, pode ou não ser constatado em uma crise aguda. A pesquisa de porfobilinogênio pode ser feita como um teste rápido de grande sensibilidade para se verificar se um paciente está em crise aguda.   

            Recomenda-se que os pacientes, em vigência de alterações sugestivas de aumento dos metabólitos causadores da porfiria, façam uso de infusão endovenosa lenta de glicose de 300-400g/dia , cujo efeito consiste na inibição da  enzima ALA sintetase e assim diminuir a produção dos metabólitos tóxicos que se acumulariam nos passos subseqüentes da cadeia metabólica. Essa infusão pode ser feita em ambiente hospitalar e, após a mesma, estando o paciente em bom estado geral, sem fraqueza motora ou sinais disautonômicos significativos, é possível continuar a reposição da glicose em sua casa,  procurando-se incrementar o aporte calórico com 200g via oral e realização de dieta rica em carboidratos.

            Para pacientes com sintomas crônicos ou com sinais de neuropatia motora, é imprescindível o uso da hematina (3-4mg/kg/dia). A hematina serviria como bloqueador bioquímico da via metabólica, produzindo-se um feedback negativo no fígado, evitando-se, assim,  o aumento dos precursores do heme. Em uma situação de crise aguda de porfiria, não responsiva à infusão de glicose com a concomitante reposição oral, o a hematina torna-se uma medicação essencial  para o tratamento do paciente. O conhecimento do clínico dos sintomas que indiquem piora da crise – como fraqueza muscular e piora da disautonomia – é crucial para que se administre a hematina em tempo hábil.

         O tratamento das dores abdominais deve ser feito com medicações não-porfirinogênicas (vide lista de drogas seguras e inseguras na porfiria aguda no apêndice) como a clorpromazina (Amplictil) ou outros fenotiazínicos (que atuam provavelmente através da inibição da atividade autonômica). Essas medicações são eficientes também no combate a outros sintomas que podem estar associados a uma crise aguda ou descompensação metabólica decorrente do aumento das porfirias como ansiedade, náuseas e  vômitos.

              O quadro álgico também é efetivamente combatido com o uso de narcóticos como codeína, meperidina ou morfina. A hiperatividade adrenérgica (manifestada na hipertensão e na taquicardia) pode estar presente durante uma descompensação e é controlada com bloqueadores beta-adrenérgicos (propranolol) . Deve-se lembrar de fazer controle regular da pressão arterial e da freqüência cardíaca do paciente porfírico durante o período da crise ao menos de 8 em 8 horas. Ansiedade e insônia podem ser tratadas com lorazepan e hidrato de cloral. A lactulose e a neostigmina podem ser usadas nos casos paciente com obstipação mais grave. Por último, deve-se lembrar de  dosar sódio, potássio e magnésio – evitando-se a todo custo a hiponatremia que pode levar a crises convulsivas no paciente porfírico.

               Embora ainda controverso, o uso via oral da cimetidina , quando o tratamento com a hematina não estiver disponível,   na dose de 400mg ( duas vezes ao dia)  aparenta ser útil em crises de porfiria por inibição da rota metabólica da P-450 , podendo evitar o stress hepático que leva ao aumento dos precursores do heme . Durante a crise aguda, pode-se usar dose de ataque de 300mg, IV, durante 3 a 4 dias, uma vez ao dia , com lenta infusão (8 horas).  Não sendo possível o uso IV, há a possibilidade de administração via oral, na dose de 400 a 800mg enquanto o paciente estiver em crise.

 

 

 

Charles Marques Lourenço

CRM 110991 - Médico Geneticista

Imunodeficiência Comum Variável (ICV)

A Imunodeficiência Comum Variável (ICV) é uma síndrome de imunodeficiência heterogênea caracterizada por hipogamaglobulinemia de início tardio, infecções bacterianas de repetição e várias anormalidades imunológicas, incluindo uma inci-dência aumentada de doenças auto-imunes e ma-lignidade¹. Esta é uma síndrome rara, com uma prevalência estimada de 1:50.000 até 1:200.000 na população geral^2,3.

A presença de uma produção deficitária de an-ticorpos e de infecções piogênicas de repetição, que melhoram sensivelmente após a reposição com imunoglobulinas, são características comuns aos pacientes com ICV⁴. Estes pacientes repre-sentam um grupo heterogêneo tanto do ponto de vista clínico, assim como imunológico^5,6.

A causa da ICV ainda é desconhecida. Além da deficiência de linfócitos B, a ICV é associada a várias outras anormalidades imunológicas. Alte-rações no número e proporção de leucócitos; res-postas proliferativas linfocitárias diminuídas à es-timulação com antígenos e mitógenos; produção alterada de citocinas; alteração de expressão de moléculas de adesão e aumento da atividade su-pressora linfocitária são alguns dos mecanismos fisiopatológicos demonstrados^6-10.

Os pacientes com ICV apresentam quadro clí-nico similar à agamaglobulinemia ligada ao cro-mossomo X; geralmente com infecções sinusais e pulmonares de repetição, na maioria das vezes causadas pelo S. pneumoniae e H. influenzae. Estas infecções são o resultado da deficiência na produção de anticorpos (especificamente IgG). Ao contrário da agamaglobulinemia ligada ao X, os pacientes com ICV habitualmente tornam-se sintomáticos na segunda ou terceira década da vi-da^11,12, com prevalência semelhante entre homens e mulheres⁴.

A imunidade celular pode estar preservada ou diminuída⁶. A proteção contra infecções oportu-nistas virais e fúngicas é geralmente adequada. No entanto, vários indícios de deficiência celular existem: a incidência de infecções virais do tipo herpes zóster ocorre em cerca de um quinto dos pacientes com ICV e infecções graves por cito-megalovírus(CMV) foram descritas^13,14.

Pacientes com ICV freqüentemente desenvol-vem doenças linfoproliferativas heterogêneas, va-riando de distúrbios benignos como esplenomega-lia ou linfadenopatia difusa até uma incidência de linfoma 30 vezes maior do que a da população geral¹⁵. A presença de hiperplasia linfóide atípica reacional nestes pacientes torna necessário, por vezes, estudos imunohistoquímicos que mostram uma mistura de células B e T, para diferenciá-la de um linfoma¹

A Imunodeficiência comum variável (CVID) é uma enfermidade que acomete um grupo heterogêneo de pacientes em qualquer fase da vida, embora seja mais comum no

adulto jovem. Os pacientes apresentam níveis séricos de imunoglobulinas abaixo de 300 mg/dL e resposta deficiente

Esta deficiência afeta em igual proporção indivíduos do sexo masculino e feminino,

tendo padrão de distribuição tanto esporádico quanto familiar3,4.Diferentes pesquisas demonstraram que esta enfermidade  acomete um em cada 10.000-50.000 nascidos vivos,

com prevalência de dois para cada 100.000 habitantes na população adulta e de três para cada 100.000 em crianças na Suécia, um para cada 100.000 na Dinamarca e 0,5

para cada 1.000.000 no Japão5,6. O primeiro relato de hipogamaglobulinemia provém da

década de 507 sendo posteriormente confirmado por Rosecan et al em 19558, e por Wall e Saslaw em 19559. A terminologia “imunodeficiência comum variável” foi descrita

primeiramente por Douglas e Geha em 1974, em duas publicações distintas10,11. O fato dos sintomas surgirem tardiamente fez com que esta doença também fosse conhecida

como hipogamaglobulinemia de início tardio ou adquirida3,4,12- 4.

A hipogamaglobulinemia e as infecções por bactérias encapsuladas constituem as características mais marcantes da CVID. Os pacientes que apresentam estes sintomas têm

disfunções predominantemente da resposta humoral, porém um subgrupo deles com disfunções na resposta celular  tem sido descrito. Tais pacientes podem apresentar resposta  linfoproliferativa diminuída contra antígenos e mitógenos; produção alterada de citocinas; defeitos na expressão de moléculas de adesão e atividade supressora linfocitária2,12,13,15- 17, deste modo, as infecções por fungos, bactérias intracelulares e protozoários tornam-se as patologias ais evidentes.

Pacientes com CVID geralmente possuem expressão normal de receptores de superfície específicos em linfócitos de sangue periférico e/ou tecidos linfóides. Essas células são capazes de reconhecer e proliferar mediante estimula-

 

 

Rev. bras. alerg. imunopatol.

 

 

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10

 

 

ção antigênica ou mitógenos in vitro. As células B, em sua

 

 

maioria, são incapazes de se diferenciar em células produtoras

de anticorpos e sintetizar quantidades de imunoglobulinas

que se equiparem às encontrados no soro de pessoas

normais, estando muitas vezes acompanhada de

resposta anormal a protocolos de imunização contra antígenos

 

protéicos e polissacarídeos4,18.

 

 

Alterações gastrintestinais, manifestações autoimunes e

neoplasias ocorrem em freqüência maior que o esperado

na população em geral, desenvolvendo-se em pacientes

 

com evolução da doença superior a dez anos18,19. Evidências

 

 

de transmissão autossômica recessiva, infecção pelo

vírus Epstein-Barr (EBV) em indivíduos geneticamente predispostos,

 

ou deficiência de C2 foram descritos nesses pacientes13,20,21.

 

 

Casos sem evidência de transmissão familiar

ou infecciosa têm sido relatados, e a utilização de sais de

ouro e glicocorticóides pode induzir o aparecimento de um

quadro persistente de hipogamaglobulinemia, enquanto a

utilização de sulfasalazina, carbamazepina e difenil-hidantoína

 

podem induzir um quadro similar, porém transitório2,13.

 

 

Antes da conclusão do diagnóstico de CVID é necessário

eliminar a presença de possíveis fatores ambientais indutores

de hipogamaglobulinemia além da exclusão de outras

síndromes com características semelhantes como agamaglobulinemia

ligada ao cromossomo X (XLA), síndrome da

 

hiper-IgM22, síndrome de Duncan23, síndrome de Good24,25,

 

 

linfoma e leucemia, sobretudo em adultos.

 

Manifestações clínicas

 

Enfermidades infecciosas

 

 

 

Pacientes com síndromes de imunodeficiência acompanhada

de hipogamaglobulinemia possuem risco aumentado

de desenvolverem infecções do trato respiratório, otite média

ou gastrenterite. Os patógenos mais comuns responsáveis

 

por estes quadros são Streptococcus pneumoniae e

Haemophilus influenza em infecções respiratórias; Campylobacter

jejuni, Cândida albicans, rotavírus e Giardia lamblia

em infecções do trato gastrintestinal1,2,4,12,19.

 

 

Pacientes com CVID apresentam infecções por bactérias

 

encapsuladas como Staphylococcus aureus, Streptococcus

pneumoniae, Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa

e Branhamella catarrhalis18,19,26 levando a formação

 

 

de abscessos que podem contribuir para o surgimento

de septicemia. A maioria das infecções nestes pacientes

apresenta-se como otite média, sinusite aguda ou crônica

e pneumonia, freqüentemente a derrame pleural. A evolução

deste quadro pulmonar pode levar ao surgimento de

bronquite crônica, enfisema pulmonar, bronquiectasia e fibrose

 

pulmonar1-4,12,14,18,19.

Pacientes com CVID podem apresentar artrite por Mycoplasma

homini, M. pneumoniae, M. salivarium.e Ureaplasma

urealyticum, causando poliartropatia grave acompanhada

 

 

de artrite com envolvimento de tecidos moles ao

 

redor de articulações2. O comprometimento articular pode

 

 

ser a primeira manifestação da doença ou aparecer no curso

 

da mesma na forma de artralgia, artrite séptica ou asséptica12,13.

 

 

A artrite séptica em alguns pacientes está associada

 

com Mycoplasma spp., e a artrite asséptica apresenta

 

 

caráter poliarticular crônico, envolvendo médias e

grandes articulações, caráter erosivo e ausência de fator

reumatóide, embora tenham sido descritos casos de poliartrite

deformante não erosiva ou associação com o fator

 

reumatóide27,28.

 

 

Os principais agentes infecciosos causadores de diarréia

 

são a Giardia lamblia e o Campylobacter enteritis2-4,12,19,

embora existam relatos de infecção por Entamoeba histolitica,

 

 

 

Endolimax nana, Strongyloides stercolaris, Trichuris

 

 

trichiura, Ascaris lumbricoides e Enterobius vermicularis13,29,30.

 

 

Também infecções intestinais por enterovírus

como ecovírus, coxsackievírus ou poliovírus, podem acometer

estes pacientes, podendo levar ao surgimento de

meningoencefalite e dermatomiosite. Além da enterite

 

causada pelo Campylobacter jejuni, este agente foi implicado

no surgimento de aborto de repetição31. A literatura

 

 

descreve casos de poliomielite paralítica pela utilização de

vacina viva atenuada com o vírus da poliomielite, acompanhada

de eliminação do patógeno pelas fezes por longos

 

períodos2.

 

 

 

 

Doenças auto-imunes

 

 

 

Um terço dos pacientes com CVID apresentam enfermidade

auto-imune, como lúpus eritematoso sistêmico, anemia

hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopênica idiopática,

tireoidite, doença de Basedow-Graves, dermatomiosite,

artrite reumatóide e anemia perniciosa. Cerca de 1%

dos pacientes desenvolvem enfermidade auto-imune do

sistema nervoso central como neuropatia sensorial periférica

 

ou síndrome de Guillain Barré2,3,19,26. As doenças auto-imunes

 

 

podem acometer os portadores da imunodeficiência

bem como seus familiares, sugerindo o caráter hereditário

destas doenças em associação com CVID, além do fato das

 

mulheres apresentarem maior predisposição a essas manifestações1,7,19,32.

 

 

Em função da alta prevalência de anticorpos

contra IgA em pacientes com CVID, e pela observação

que mães deficientes em IgA podem transmitir a doença

através de anticorpos contra IgA, Webster e Hammarstroem

 

sugeriram que a CVID seja uma doença autoimune33.

 

 

Doença granulomatosa pode acometer até 20% dos pacientes,

usualmente acompanhada de esplenomegalia e/ou

linfoadenopatia. Os órgãos mais acometidos são fígado,

baço, pulmão e rins. Em menor proporção ocorre o comprometimento

dos olhos, cérebro, coração e pele. Vinte por

cento dos pacientes com granuloma apresentam aumento

dos níveis séricos de fosfatase alcalina, hipertensão portal,

varizes esofagianas e cirrose hepática em um período de

evolução da doença superior a 25 anos. Histologicamente,

 

estes granulomas não caseosos são indistinguíveis da sarcoidose2,14,26.

 

 

Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem

fibrose pulmonar acompanhada de granuloma e aumento

de tamanho dos linfonodos mediastínicos em 50% dos

 

casos34.

 

 

 

 

Neoplasias

 

 

 

Pacientes com CVID podem desenvolver doença linfoproliferativa,

como esplenomegalia ou linfoadenopatia, e

incidência de linfoma é 300 vezes maior do que a população

geral, muitos relacionados à infecção prévia pelo EBV

ou retrovírus. Outros podem apresentar linfoma do tipo

 

não Hodgkin, embora alguns apresentem a forma de Hodgkin1-

4,12,35.

 

 

Nestes pacientes, existe um risco 50 vezes superior que

a média da população para o desenvolvimento de câncer

 

gástrico, e alta freqüência de acloridria35, o que sugere que

 

 

o mesmo seja resultado da ação conjunta de fatores ambientais

e predisposição genética. Inúmeras alterações de

 

genes supressores de tumor têm sido descritas36. Mutação

pontual em p53 tem sido descrita não apenas em pacientes

 

 

com câncer gástrico, mas também em lesões pré-cancerosas.

 

Existem evidências de que a presença de Helicobacter

pylori causa gastrite crônica e adenocarcinoma gástrico. A

presença de H. pylori em pacientes com CVID tratados com

 

 

IVIG não demonstrou qualquer impacto na prevenção do

 

surgimento de atrofia gástrica37. A partir destes estudos,

 

 

pela observação de alterações histológicas e genéticas na

mucosa gástrica de pacientes com CVID, somada a presença

 

de H. pylori, acredita-se que a ação conjunta destes fatores

 

 

seja capaz de levar ao surgimento de câncer gástrico

 

nesses pacientes38.

 

 

Afora estes fenômenos, são relatadas neoplasias de origem

linfo-hematopoiética ou epitelial gastrintestinal e

 

CVID Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 31, Nº 1, 2008 11

 

 

genital induzidas por infecções persistentes por vírus

oncogênicos como HHV-4, HHV-2, HTLV-1, HTLV-2 e HPV-

 

161-4,12,23,35.

Deficiência de metilenotetraidrofolato redutase

A homocistinúria por deficiência da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) é uma doença metabólica caracterizada por manifestações neurológicas.

A prevalência é desconhecida.

A apresentação ocorre normalmente durante o primeiro ano de vida com sinais neurológicos graves, apneia, microcefalia e convulsões. Não existe anemia megaloblástica. Existem algumas formas com apresentação durante a infância, na adolescência, ou na vida adulta, com regressão mental, ataxia, e, mais frequentemente, doenças psiquiátricas do tipo esquizofrénico que podem estar relacionadas com acidentes cerebrovasculares. Foram descritos também outros sintomas, como a degeneração subaguda da medula espinal.

A doença é transmitida de forma autossómica recessiva e é causada por mutações no gene MTHFR (1p36.3). A deficiência de MTHFR resulta no metabolismo intracelular anormal do ácido fólico e impede a redução de 5-10 metilenotetrahidrofolato a 5-metilenotetrahidrofolato, dador do grupo metil para a remetilação da homocisteína em metionina. Como resultado, a doença leva à deficiência de metiletrahidrofolato e, consequentemente, a homocistinúria com hipometioninemia.

O diagnóstico pode ser suspeitado após a análise de aminoácidos por cromatografia e medição dos níveis totais de homocisteína no sangue, revelando valores muitos elevados, superiores a 100 micromol/L. Outros achados biológicos incluem níveis baixos de metiltetrahidrofilato tanto no plasma quanto no fluido cerebrospinal. O diagnóstico é confirmado medindo-se a atividade enzimática em linfócitos ou em fibroblastos.

O diagnóstico diferencial deve excluir outras doenças de remetilação da homocisteína.

O diagnóstico pré-natal é possível através de análise molecular ou enzimática.

O tratamento da deficiência grave envolve a administração de altas doses de betaína, em combinação com metionina, piridoxina, vitamina B12 e suplementos de ácido fólico ou ácido folínico.

O prognóstico é variável.

Neuropatia Motora Multifocal

Neuropatia Motora Multifocal

O termo Neuropatia Motora Multifocal (NMM) foi introduzido na literatura médica em 1988 por Pestronk. Corresponde a uma doença rara, com uma prevalência de 1 a 2 indivíduos por 100.000, mais frequente no sexo masculino (2,6:1), com idade média de início nos 40 anos (80% entre os 20 e os 50 anos).

A NMM apresenta-se como uma fraqueza muscular assimétrica, na distribuição de nervos individuais, de predomínio distal, progressiva, usualmente com os membros superiores atingidos de modo mais precoce e mais grave (em mais de 80% dos casos inicia-se pelos músculos dos antebraços e das mãos). Os nervos cranianos e os nervos proximais dos membros são habitualmente poupados. Mais de 50% dos doentes referem fasciculações e cãibras; podem estar presentes atrofias musculares; os reflexos miotáticos usualmente estão diminuídos, mas podem estar normais ou mesmo vivos em 20 a 30% dos casos.

O estudo de condução nervosa revela bloqueios de condução nervosa motora, parcial ou total, em locais não habituais de compressão nervosa.

O envolvimento de fibras sensitivas tem sido descrito na NMM, contudo sintomas/sinais sensitivos, se presentes, não são proeminentes, ao contrário do que acontece na síndrome de Lewis-Summer.

Em 40 a 80% dos doentes estão presentes anticorpos IgM contra o gangliosídeo GM1; com menos frequência, outros anticorpos anti-glicolípidos poderão ocorrer (anti-asialo-GM1, GD1 e GM2).

A frequente associação de NMM com anticorpos anti-glicolípidos e a melhoria dos doentes após o uso de medicação imunomoduladora/imunossupressora são fortes argumentos a favor de ser uma doença imunologicamente mediada. Quase 80% dos doentes melhoram com imunoglobulinas humanas (IVIg), consideradas o “gold standard” no que se refere ao tratamento de NMM.

* Autor: Dr. Pedro Velho (2006). * Fonte: Excertos de Recomendações Terapêuticas em Doenças Neuromusculares. SPEDNM – Sociedade Portuguesa de Estudos de Doenças Neuromusculares

DOENÇAS RARAS BRASIL 2014

Trimetilaminuria

A trimetilaminuria é uma doença metabólica caracterizada por um mau cheiro corporal semelhante ao de peixe em decomposição.

A prevalência é desconhecida. Esta doença está presente desde o nascimento mas pode tornar-se apenas aparente quando as crianças deixam de ser amamentadas e/ou quando são introduzidos na sua dieta alimentos que contêm precursores da trimetilamina (TMA) (como por exemplo colina, lectina e carnitina).

Os doentes exibem um odor corporal semelhante ao de peixe em decomposição, como resultado da excreção de quantidades excessivas de TMA na transpiração, saliva, urina, respiração e secreções vaginais. O odor pode intensificar-se depois de exercício físico, aumento da temperatura, e alterações emocionais, podendo ocorrer de forma intermitente. Sabe-se que o mau odor pode aumentar nas mulheres imediatamente antes, ou durante a menstruação. Os indivíduos afectados podem manifestar uma variedade de distúrbios psicossociais como personalidade evitante, isolamento social, higiene pessoal obsessiva, depressão clínica, abandono escolar, problemas matrimoniais, e intenções suicidas. Foram descritos alguns casos de trimetilaminuria que ocorreram em associação com outras entidades clínicas, como o síndrome Prader-Willi (ver este termo), convulsões, e distúrbios comportamentais.

A trimetilaminuria é causada pela excreção de quantidades excessivas de TMA livre de amina, com mau odor, nas secreções corporais. Pode ocorrer como doença hereditária autossómica recessiva ou ser uma forma adquirida. A primeira é causada por mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas no gene da flavina possuidora de monooxigenase-3 (FMO3; 1q24.3), resultando numa deficiência no sistema da oxidase microssomal hepática que metaboliza a TMA com mau odor em trimetilamina N-oxido que é inodora. Foram descritas numerosas mutações no gene FMO3 e foi proposta uma frequência de portadores de aproximadamente 1% num estudo britânico. A doença hepática crónica pode também levar à excreção de quantidades excessivas de TMA, como resultado de um deficiente metabolismo de TMA.

A trimetilaminuria é diagnosticada pela quantificação de excreção de TMA livre na urina. Podem ser realizados estudos genéticos moleculares e testes de sobrecarga com precursores de TMA para confirmar o diagnóstico. O desconhecimento sobre a doença, a necessidade de investigações especializadas, e a incapacidade de alguns indivíduos identificarem o mau odor pode atrasar o diagnóstico.

Os diagnósticos diferenciais incluem causas locais de percepção olfactiva alterada, má higiene pessoal, causas sistémicas de mau odor (como doença hepática ou renal crónica) e outras doenças como infecções génito-urinárias.

Deve ser oferecido aconselhamento genético aos doentes com a forma hereditária da doença.

Não existe tratamento curativo disponível. Na abordagem destes doentes é essencial uma explicação sobre a natureza da doença. As dietas controladas em percursores de TMA (i.e. eliminação ou redução do consumo de peixe fresco, ervilhas, fígado e ovos) e o tratamento a curto prazo com antibióticos (metronidazole ou neomicina) ou lactulose, podem ajudar a reduzir os odores corporais. O uso de antitranspirantes, desodorizantes, tomar banho frequentemente, e o uso de sabonetes com um pH de 5.5-6.5 são também técnicas úteis. A introdução num grupo de apoio é também um aspecto importante dos cuidados do doente.

O prognóstico depende dos sintomas psicossocial acompanhantes ou das doenças associadas.

Editor(es)

• Dr G. ARSECULERATNE

Síndrome parkinsoniano-piramidal

Paralisia agitante, juvenil, DE CAÇA

Títulos alternativos; símbolos

Doença de Parkinson juvenil, DE CAÇA

Sinopse Clínica

TEXTO

Características Clínicas

Ramsey Hunt (1917) descreveu uma doença típica de parkinsonismo com início na adolescência ou antes, com tremor, facies masklike, bradicinesia, disartria e rigidez. Progressão foi muito lento. David B. Clark tinha visto a desordem em pai e filha ( Ford, 1961 ). A substância negra era normal mas a degeneração e perda de grandes células do núcleo lenticular ocorreu. Segundo caso de Hunt foi a prole de primos em primeiro grau. Ela morreu com a idade de 65 anos. A autópsia mostrou doença pallidopyramidal (PARK15; 260.300 ). Allen e Knopp (1976) observaram uma família com três mulheres afetadas: probando, sua avó paterna, ea filha de sua irmã. O pai do proband morreu aos 34 anos. Um distúrbio da marcha ('caminhando sobre a bola do pé ") começou no proband na idade de 6 anos, e tremor nas mãos aos 10 anos. Aquiles tenotomia foi realizada aos 11 anos. Em seus 30 anos, a melhoria marcante ocorreu com L-DOPA e medicamentos anticolinérgicos. A avó paterna teve início de tremores na idade de 13 anos. Flexão distonia dos dedos e expressão facial fixa eram evidentes por 54 anos. Ela ficou imóvel e acamado depois de 64 anos e morreu aos 80 anos. A sobrinha, de 15 anos no momento do relatório, mostrou movimentos distônicos da mão direita e um de perturbação de longa data da marcha. L-DOPA melhora efectuada. Martin et ai. (1971) descreveu pacientes com 'parkinsonismo juvenil ", que, como os pacientes relatados por Allen e Knopp (1976) pode, de fato, ter distonia dopa-responsiva ( 128.230 ). Achados patológicos foram relatados por Hunt (1917) e por Van Bogaert (1930) .

Referências

1. Allen, N., Knopp, W. hereditária parkinsonismo-distonia com o controle sustentado pela L-DOPA e medicamentos anticolinérgicos. Adv. Neurol. 14:. 201-213, 1976 [PubMed: 942621 , citações relacionadas ] 2. Ford, FR hipertrófica intersticial poli-neuritis.In: Doenças do Sistema Nervoso na infância, infância e adolescência. :: Springfield, Ill.: Charles C Thomas (pub.) (4 ª ed.): 1961. Pp. 369-399. 3. Hunt, JR atrofia progressiva do globo pálido (atrofia primário do sistema palidal):. uma doença do sistema do tipo paralisia agitante, caracterizada pela atrofia das células motoras do corpo estriado, uma contribuição para as funções do corpo estriado do cérebro 40: 58-148, 1917. 4. Martin, WE, Resch, JA, Baker, AB parkinsonismo juvenil. Arch. Neurol. 25: 494-500, 1971. [PubMed: 4398909 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 5. van Bogaert, L. Contribuição clinique et anatomique a l'Etude de la paralysie agitante, juvenil primitivo. Rev. Neurol. 54: 316-326, 1930.