Glicogenose tipo 2

A glicogenose tipo II (GSD II) é uma doença de sobrecarga lisossomal devido a deficiência de alfa-1,4-glucosidase. Esta enzima hidrolisa o glicogénio em glucose e sua acção deficiente resulta na acumulação de glicogénio no lisossoma (ver também doença de Danon). Esta doença tem um modo de hereditariedade autossómico recessivo. Embora a deficiência seja ubíqua, expressa-se apenas em determinados órgãos (principalmente coração e/ou músculo esquelético). A forma infantil, ou doença de Pompe, tem início antes dos três meses de idade com hipotonia marcada, dificuldades na amamentação e deglutição. É fatal dentro de um período máximo de dois anos. As formas juvenis e adultas apresentam-se como distrofia muscular das cinturas com início nos membros inferiores. O resultado final depende da falência dos músculos respiratórios. Existe um espectro clínico contínuo entre estas duas apresentações. Em termos biológicos, a demonstração da deficiência enzimática em fibroblastos, linfócitos ou biópsia das vilosidades coriónicas é diagnóstica. Os alelos pseudo-deficientes, raros, podem dificultar o diagnóstico pré-natal. O gene foi localizado no cromossoma 17q23. Embora exista um pequeno número de mutações mais frequentes, foram já identificadas muitas outras, o que é coerente com a heterogeneidade clínica da doença. Para além do tratamento sintomático, foram iniciados vários ensaios clínicos de terapia de substituição enzimática (utilizando enzima humana recombinante) em crianças e 3 jovens. *Autores: Dr. I. Maire, Dr. R. Froissart (Julho 2003)*.

Hiperoxalúria

A hiperoxalúria primária tipo 1 é uma doença metabólica autossómica recessiva rara. Resulta da deficiência de uma enzima hepática peroxissomal a L-alanina:glioxilato aminotransferase (AGT). O defeito de AGT, que normalmente converte o glioxilato em glicina, resulta num aumento da concentração de glioxilato, que é convertido em oxalato. Os primeiros sintomas surgem antes do primeiro ano de idade em 15% e antes dos 5 anos de idade em 50% dos casos. A forma infantil é caracterizada por insuficiência renal crónica devido à grande deposição de oxalato. Noutros doentes, a urolitíase desenvolve-se com infecções, hematúria, cólicas renais ou insuficiência renal aguda devido a obstrução completa. A insuficiência renal terminal ocorre antes dos 15 anos em metade dos casos e o consequente aumento de oxalato circulante leva à sua deposição nos tecidos causando defeitos de condução cardíaca, hipertensão, gangrena distal, limitação da mobilidade articular e dor. A hiperoxalúria está associada com uma excreção aumentada de glicolato. A ausência de actividade da AGT pode ser confirmada por biópsia hepática. O diagnóstico pré-natal pode ser realizado em biópsia hepática ou através da análise de DNA utilizando marcadores polimórficos localizados na região do gene AGT no cromossoma 2q36-37 quando a família é informativa ou através de uma mutação conhecida num irmão. O tratamento envolve a ingestão de grandes volumes de líquidos de forma a manter uma excreção urinária acima dos 3L/1,73m2/dia, suplementação com piridoxina (coenzima da AGT) e alcalinização da urina. O transplante renal só por si não corrige a doença metabólica, que irá reaparecer no enxerto. O transplante combinado de rim e fígado é provavelmente o tratamento de escolha em crianças mais jovens: o transplante deve ser efectuado antes ou logo após o início da diálise de forma a prevenir complicações extra-renais. A hiperoxalúria tipo 2 é extremamente rara e resulta de uma deficiência de glicerato desidrogenase. *Autor: Prof. P. Niaudet (Março 2004) *.

Deficiência de adenosina monofosfato desaminase

Existem dois tipos de deficiência de adenosina monofosfato (AMP) desaminase. A deficiência em mioadenilato desaminase é uma doença hereditária do metabolismo energético muscular em que há ausência de actividade da AMP desaminase no músculo esquelético. A ausência de actividade da AMP desaminase eritrocitária foi descrita em indivíduos com baixos níveis de ácido úrico plasmático, não tendo uma relevância clínica óbvia. Assim, este resumo foca apenas a deficiência de mioadenilato desaminase. Cerca de 1% da população caucasiana é portadora do defeito genético subjacente à deficiência de mioadenilato desaminase, mas apenas uma minoria desenvolve sintomas. Os sintomas mais comuns são: dor muscular induzida pelo exercício, cãibras e/ou fadiga precoce. A maioria dos doentes com esta patologia são homozigóticos para a mutação C34-T no gene AMPD1. Os sintomas podem ser atenuados pela ingestão de D-ribose. No entanto, este açúcar apenas tem resultados enquanto é tomado, não tendo efeitos benéficos nos dias subsequentes. *Autor: Dr. M. Gross (Setembro 2001)*.

Urolitíase 2,8-diidroxiadenina

A adenina fosforribosiltransferase (APRT) catalisa a síntese de AMP (adenosina monofosfato) a partir de adenina e 5'-fosforribosil-1-pirofosfato (PP-ribose-P) ma presença de magnésio (Mg2+). Na deficiência de APRT a adenina é oxidada, via 8-hidroxiadenina (8-HA), a 2,8-diidroxiadenina (2,8-DHA) pela xantina desidrogenase. A adenina é formada como um subproduto da síntese de poliamidas, a partir da metiltioadenosina por acção da 5'-metiltioadenosina fosforilase (MTAP). Esta é provavelmente a principal via de síntese da adenosina in vivo. Esta deficiência tem um modo de hereditariedade autossómico recessivo. O gene localiza-se no cromossoma 16q24. Foram descritos dois tipos de homozigóticos com base na actividade da APRT nos lisados eritrocitários. Os doentes do tipo I, maioritariamente caucasianos, não têm actividade detectável; os doentes do tipo II, encontrados apenas no Japão, apresentam 10-25% da actividade catalítica normal devido a uma anomalia cinética evidente apenas em condições não-fisiológicas. Não é detectável qualquer actividade em eritrócitos intactos nas condições fisiológicas, tanto no tipo I como no tipo II. A heterozigotia para ambos os defeitos é alta (0,4-1,2%) o que sugere uma homozigotia na ordem de 1:250.000 a 1:33.000. O sintomas clínicos - cólicas, hematúria, infecções do tracto urinário e disúria - são devidos à cristalúria ou nefrolitíase por 2,8-DHA. A Insuficiência renal aguda pode ser o sintoma de apresentação e pode ser reversível, mas os homozigóticos não diagnosticados progridem em geral para insuficiência renal crónica, diálise e transplantação. Nos doentes mais velhos, os cristais de 2,8-DHA foram detectados primariamente na biópsia renal após transplantação. Aproximadamente 15% dos homozigótigos são completamente assintomáticos, mas a cristalúria está presente a partir do nascimento em todos eles. O alopurinol previne a formação de 2,8-DHA; a litotrícia mostrou-se benéfica. *Autor : Dr. H.A. Simmonds (Julho 2003)*.

Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeias muito longas

A deficiência de Acil-CoA desidrogenase de cadeias muito longas (VLCAD) é uma patologia inata da oxidação mitocondrial de ácidos gordos de cadeia longa, com um modo de hereditariedade autossómico recessivo. A VLCAD é uma enzima dependente da flavoproteína de transferência de electrões (ETF) e está localizada na matriz mitocondrial interna. A forma grave da doença caracteriza-se por episódios recorrentes de hipoglicemia hipocetótica, frequentemente associados a cardiopatia hipertrófica com derrame pericárdico ou arritmia, que pode levar a paragem cardio-respiratória. Estes sintomas podem ocorrer durante período neonatal e, em todos os casos, antes do segundo ano de idade. O tratamento envolve perfusão com glucose, dieta hipercalórica com triglicéridos de cadeia média de forma a impedir a lipólise e suplementação com L-carnitina (50 a 100 mg/kg/dia). Pode apresentar-se com intolerância ao exercício, dores musculares e episódios frequentes de rabdomiólise induzida pelo jejum, frio, febre ou exercício prolongado, durante o final da infância e na idade adulta. O perfil de ácidos orgânicos na urina é pouco informativo. Contrariamente, os perfis de ácidos gordos de cadeia longa (C14:1) e acilcarnitinas plasmáticos permitem suspeitar do diagnóstico. Este é confirmado pela determinação da actividade da VLCAD em culturas de fibroblastos/linfócitos ou em biópsias tecidulares. O diagnóstico pré-natal é possível através da determinação da actividade enzimática em células trofoblásticas (biópsia ou cultura celular) ou em amniócitos. O estudo molecular mostrou um grande número de mutações. *Autor: Dr. C. Vianey-Saban M.D. (Março 2004)*.

Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeias médias

A deficiência de Acil-CoA desidrogenase de cadeias médias (MCAD) é uma patologia inata da oxidação mitocondrial dos ácidos gordos, com um modo de hereditariedade autossómico recessivo. A MCAD é uma enzima dependente da flavoproteína de transferência de electrões (ETF) e está localizada na matriz mitocondrial interna. Clinicamente a doença caracteriza-se por episódios agudos de hipoglicemia hipocetótica com hepatomegalia (síndrome pseudo-Reye) desencadeados pelo jejum ou infecções, que ocorrem geralmente nos primeiros dois anos de vida. Não se verifica envolvimento muscular ou cardíaco. O diagnóstico é sugerido por um perfil característico de ácidos orgânicos urinários, ácidos gordos de cadeia média e acilcarnitinas no plasma. Foi identificada uma mutação pontual (A985G) prevalente (90% dos alelos mutados). A identificação desta mutação e/ou a determinação da actividade da MCAD em fibroblastos cultivados permite a confirmação do diagnóstico. O tratamento envolve a perfusão de grandes doses de glucose e eventualmente a suplementação com L-carnitina. O prognóstico é bom, desde que sejam evitados o jejum e os estados catabólicos *Autor: Dr. C. Vianey-Saban (Março 2004)*.

Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeias curtas

A deficiência de Acil-CoA desidrogenase de cadeias curtas (SCAD) é uma patologia inata da oxidação mitocondrial dos ácidos gordos de cadeia curta. Estão descritos até ao momento muito poucos doentes com esta patologia. A SCAD é uma enzima dependente da flavoproteína de transferência de electrões (ETF) e está localizada na matriz mitocondrial interna. A deficiência de SCAD pode apresentar-se durante as primeiras semanas de vida com alterações do tónus muscular, hipoglicemia e vómitos. No entanto, apresenta-se mais frequentemente de uma forma mais ligeira e inespecífica com hipotonia e atraso do desenvolvimento. Vários parâmetros bioquímicos sugerem este diagnóstico: excreção urinária aumentada de ácido etilmalónico, por vezes acompanhada de ácido metilsuccínico e butirilglicina. A butirilcarnitina plasmática encontra-se frequentemente aumentada. A determinação da actividade da SCAD tem de ser feita em biópsia muscular; o diagnóstico pode também ser confirmado pelo estudo molecular do gene. As alterações genéticas incluem muitas deleções e duas mutações pontuais específicas (625G>A e 511C>T), frequentemente observadas na população em geral. Conclui-se assim que deverão existir outros factores genéticos ou ambientais (ainda desconhecidos) que desempenham um papel nos indivíduos que expressam as características clínicas da doença. *Autor: Dr. C. Vianey-Saban (Março 2004)*

Acidemia isovalérica

A acidemia isovalérica é causada por uma deficiência de isovaleri-CoA desidrogenase que afecta o metabolismo da leucina. A doença tem um modo de transmissão autossómico recessivo. Os recém-nascidos apresentam logo nos primeiros dias de vida vómitos, desidratação, coma e movimentos anormais. O diagnóstico laboratorial demonstra a presença de acidose metabólica com cetose, hiperamonémia, neutropenia, trombocitopenia e hipocalcémia. O tratamento é baseado numa dieta com restrição moderada de proteínas e administração oral de glicina e carnitina, que asseguram a excreção eficiente de isovaleril-CoA *Autor: A equipa editorial da Orphanet (Outubro 1998)*.

Deficiência de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintase

A deficiência de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintase (PTPS), uma doença genética autossómica recessiva, é uma das causas de hiperfenilalaninemia por deficiência de tetrahidrobiopterina. A deficiência em tetrahidrobiopterina não só causa a hiperfenilalaninemia, como também é responsável pela deficiência na neurotransmissão por monoaminas devido à disfunção das tirosina e triptofano hidroxilases, ambas enzimas dependentes de tetrahidrobiopterina. Deve-se suspeitar da deficiência de PPTS em todas as crianças com rastreio neonatal positivo para fenilcetonúria, especialmente quando a hiperfenilalaninemia é moderada. A forma mais eficaz de diagnosticar a doença consiste em medir os níveis de pteridina na urina, confirmando o resultado pela determinação dos neurotransmissores, ácido 5-hidroxindolacético e ácido homovanílico, no líquor e por um teste de sobrecarga com tetrahidrobiopterina (20mg/kg). Quando não é tratada, a deficiência causa sinais neurológicos aos 4-5 meses, embora os sinais clínicos sejam frequentemente óbvios ao nascimento. Os principais sintomas incluem atraso psicomotor, alteração do tónus, convulsões, letargia, irritabilidade, anomalias do movimento, hipertermia, hipersalivação e dificuldades de deglutição. O tratamento visa reduzir os níveis de fenilalanina para valores normais (dieta restrita em fenilalanina ou tratamento com tetrahidrobiopterina) e restaurar a normal neurotransmissão monoaminérgica pela administração de percursores (L-DOPA/carbidopa e 5-hidroxitriptofano). *Autor: Pr. J.L. Dhondt (Fevereiro de 2005)*.

Deficiência de 5-oxoprolinase

A deficiência de 5-oxoprolinase é uma doença autossómica recessiva muito rara detectada em apenas 8 doentes em todo o mundo. Em termos clínicos é uma doença muito heterogénea. Todos os doentes foram identificados devido à presença de 5-oxoprolinúria. Outros sintomas descritos individualmente em doentes incluem a formação de cálculos renais, enterocolite, atraso mental, hipoglicemia neonatal, anemia microcítica e microcefalia. A 5-oxoprolinase catalisa um dos passos do ciclo do gama-glutamilo (metabolismo da glutationa). O diagnóstico é baseado na presença de 5-oxoprolinúria e na baixa actividade da 5-oxoprolinase. *Autores: Drs. E. Ristoff and A. Larsson (Junho 2003)