Síndrome de Smith-Magenis

A síndrome de Smith-Magenis é uma afecção genética pouco conhecida no Brasil que causa retardo mental e distúrbios de comportamento. Há uma variedade de sinais clínicos encontrados nos pacientes afetados, sendo alguns mais comuns em determinada faixa de idade. Para conhecermos um pouco mais sobre este assunto entrevistamos por e’mail o médico geneticista, Dr. Daniel Carvalho. Aqui ele nos responde questõeserais sobre a síndrome de Smith-Magenis, para você saber mais profundamente procure a ajuda de um serviço de Genética Clínica. O Serviço de Aconselhamento Genético(Unesp-Botucatu) está capacitado para fazer a avaliação dos pacientes e exames necessários, com isto vem realizando um esforço concentrado para a localização de casos no Estado de São Paulo, e desta forma, poder servir melhor os pacientes com esta afecção. Dr. Daniel Carvalho é médico com Residência Médica em Genética Médica pela USP de Ribeirão Preto e especialista em Genética Clínica pela Sociedade Brasileira de Genética Clínica. Pós-graduando do Departamento de Genética/Instituto de Biociências/UNESP-Botucatu. 1 - O que é a síndrome de Smith-Magenis? Trata-se de uma afecção genética pouco diagnosticada que leva a retardo mental, distúrbio de comportamento e pode estar associada a diferentes anomalias congênitas. É uma doença de causa genética, mas não hereditária. Ou seja, não é transmitida de uma geração para outra. 2 - O que causa a síndrome de Smith-Magenis? Sua causa se deve, em quase todos os casos, a uma perda de material genético (vários genes) da região cromossômica 17p11.2 que podemos detectar por exames genéticos específicos . Esta perda é um ‘acidente’ durante a formação de um dos gametas (células reprodutoras: óvulo ou espermatozóide) na transmissão do material genético. Em raros casos, a doença pode ser causada por mutação em um gene (RAI1) localizado nesta região e envolvido como o principal responsável pelos problemas da síndrome de Smith-Magenis. 3 - Qual a incidência de casos da síndrome de Smith-Magenis no Brasil? Não existem estudos que apontem a incidência exata, mas pelo mecanismo da doença, estima-se que sua incidência no Brasil seja a mesma do resto do mundo: 01 criança afetada a cada 25.000 nascidos-vivos. No entanto, uma grande maioria dos casos não é diagnosticada no Brasil, mesmo nos grandes centros urbanos. 4 - Quais os aspectos de um paciente com a síndrome de Smith-Magenis? Uma grande variedade de sinais clínicos pode ser encontrada nos pacientes afetados e também ocorrem sinais que são mais encontrados em determinadas faixas de idade. Algumas anomalias, principalmente oculares e do aparelho geniturinário, podem estar associadas. Até os 2 anos de idade os sinais dismórficos faciais (pequenas alterações no padrão da face que dão pistas para o diagnóstico) não são muito evidentes e as crianças apresentam atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e são suspeitas de terem Síndrome de Down. São descritos como bebês dóceis e referido pouco choro e reatividade pelos pais. Dos 2 até 10 anos de idade alguns sinais são mais típicos: braquicefalia (cabeça achatada posteriormente); lábio superior proeminente e com aspecto em arco; fenda palpebral desviada para cima e distância dos olhos diminuída, face alargada e quadrada. Na adolescência os sinais faciais se tornam mais evidentes e também se percebe prognatismo (região do queixo para frente) e sobrancelhas espessas e que se juntam (sinofre). Contudo os problemas de comportamento e o atraso no desenvolvimento são os que se tornam mais significativos: retardo do desenvolvimento neuropsicomotor perceptível nos primeiros anos de vida; atraso significativo de linguagem; hiperatividade e déficit de atenção; várias formas de auto-injúria: bater a cabeça, morder-se, beliscar-se, puxar a pele; dificuldade para conseguir asseio corporal independente; acessos de birra (prolongada), raiva, agressão, mau humor, desobediência, teimosia. Muitas crianças afetadas pela Síndrome de Smith-Magenis estão sendo acompanhadas como deficiência mental sem causa definida ou como autistas. 5 - Como pode ser feito o diagnóstico da Síndrome de Smith-Magenis? O diagnóstico pode ser confirmado através de um exame de sangue genético denominado FISH, que deve ser solicitado após a suspeita clínica por profissional que maneje crianças com atraso do desenvolvimento (médico geneticista ou neurologista infantil, por exemplo). Esta suspeita pode ser favorecida por alguns aspectos que são muito característicos nos pacientes com a Síndrome de Smith-Magenis: 1) Movimento estereotipado: abraçar-se ou apertar o tronco com os braços; 2) onicotilomania que é uma forma de auto-injúria onda a criança arranca frequentemente unhas das mãos e pés até sangrar; 3) poliembolocoilamania, também por sensibilidade periférica diminuída, que é a mania de inserir objetos em orifícios do corpo (conduto auditivo, narinas, ânus, vagina); 4) dificuldade para dormir: demora em conseguir pegar no sono, acorda e se agita várias vezes à noite não deixando os responsáveis repousarem. 6- Qual tipo de acompanhamento necessário e o papel da família para o melhor desenvolvimento da criança? A criança precisa ser acompanhada por médico que possa identificar os problemas de saúde relacionados à doença, assim como profissional médico (psiquiatra, neurologista) que possa prescrever e acompanhar a medicação apropriada para atenuar os distúrbios de comportamento associados. Além disto, é fundamental o suporte de estimulação e de medidas comportamentais por uma equipe multiprofissional, principalmente de fonoterapia para aprimorar os recursos de linguagem expressiva. A família tem o papel essencial de trabalhar junto à equipe multiprofissional no manejo da dificuldade de comportamento e na aplicação das medidas comportamentais, além de contribuir para o trabalho de fonoterapia e dos cuidados médicos de rotina.

Schwanomas

Os schwanomas intracranianos compreendem cerca de 8% de todos os tumores cerebrais porém,

aqueles classificados como intra-axiais são mais raros, havendo somente 55 casos relatados na literatura. O

diagnóstico é feito pelo tipo e arranjo celular comum aos tumores de bainha nervosa, pela imuno-histoquímica

(GFAP, proteína S-100, EMA) e pela microscopia eletrônica. Sua apresentação clínica é variável, dependendo

de sua localização; suas características neurorradiológicas não se apresentam de maneira típica. O tratamento

cirúrgico, com exérese total da lesão, propicia a cura. Possuem caracteres benignos; um dos casos relatados

na literatura, possuía entretanto caracteres de malignidade. Apresentamos um caso de schwanoma cerebral

intra-axial supratentorial localizado na região talâmica esquerda, com confirmação diagnóstica

anatomopatológica e imuno-histoquímica. Em tal localização não fora encontrado nenhum caso na literatura.

Schwanomas, neurinomas, ou neurilemomas são tumores benignos do sistema nervoso periférico, que se originam da proliferação da célula de Schwann^1-5. Estas células circundam os neurônios e são responsáveis pela bainha de mielina e pelo neurilema¹. A neurofibromatose tipo 2 é doença autossômica dominante caracterizada por lesões neoplásicas e displásicas das células de Schwann (schwanomas e schwanosis), células meníngeas (meningiomas e meningioangiomatosis) e células gliais (gliomas e microhamartomas gliais)⁶. Em geral, os schwanomas são tipicamente solitários, ovóides ou fusiformes, bem encapsulados e localizados ao longo dos nervos periféricos ou cercados por eles, cranianos ou simpáticos^4,5,7. Além disso, têm crescimento lento, geralmente não são invasivos, não malignizam e são passíveis de cura por abordagem cirúrgica^1,4. Podem estar associados à neurofibromatose⁸. Raramente os schwanomas podem se apresentar como tumores malignos; quando desta natureza, se localizam preferencialmente na região da cabeça e pescoço, sem invasão intracraniana⁹.

Schwanomas de plexo braquial são raros^2-12, principalmente quando primários, únicos, benignos e sem associação com a neurofibromatose tipo 2^22,11,12. A clínica mais comumente observada é tumefação na região supraclavicular^2-5,7-12, podendo existir ou não sinal de Tinel ou outras evidências de lesão nervosa no membro afetado, como dor, fraqueza, dormência e parestesias^3,4,8-12. Em alguns casos, percebe-se história de trauma anterior à manifestação dos sintomas de lesão nervosa¹⁰. O tratamento para schwanoma é microcirúrgico, com resolução satisfatória^1-5,8-12. O diagnóstico pré-operatório é difícil, pois geralmente pode ser confundido com outro tipo de tumefação cervical⁵, como linfadenopatias, lipomas, angiomas e outras anormalidades^2,7. Há relatos de realização de biópsias no pré-operatório para o diagnóstico histopatológico¹². Os principais métodos diagnósticos são a ressonância magnética e tomografia computadorizada contrastada no pré-operatório e o exame histopatológico no transoperatório ou no pós-operatório, para diagnóstico de certeza^3-5. Déficits motores ou sensoriais no pós-operatório não são raros, mas alguns regridem depois de certo período de tempo, enquanto outros persistem^3,8,10.

Acromegaly

A doença rara Acromegaly, é uma doença crónica que progride lentamente, afectando os adultos. A doença é caracterizada pelo excesso crescimento hormonal. Os sintomas incluem o alargamento anormal dos ossos dos braços, pernas, e cabeça. Os ossos dos maxilares e do crânio são tipicamente os mais afectados. A Acromegaly pode também causar congestionamento dos tecidos leves do corpo, particularmente do coração, e o acelerado crescimento que leva a uma estrutura alta. Na maioria dos casos, esta doença é causada pelo crescimento de um tumor benigno, afectando a glândula pituitania.

Síndrome Vogt-Koyanagi-Haradas

O Síndrome Vogt-Koyanagi-Haradas é uma doença rara, de origem desconhecida, que afecta vários sistemas do corpo como os olhos, ouvidos, pele, o revestimento do cérebro e a médula espinal. O sintoma mais frequente é a perda rápida da visão. Podem também existir sinais neurológicos como enxaquecas severas, vertigens, náuseas e sonolência. A perda da audição, e do cabelo assim como a mudança de cor da pele pode ocorrer com o branqueamento do cabelo e sobrancelhas.

Bernard Soulier

A Bernard Soulier é uma doença hereditária, autosómica recessiva. Isto significa que o pai e a mãe possuem um defeito que não tem expressão, mas cuja combinação faz com que o filho tenha a doença. Este facto contribui para que uma plaqueta com défice de um receptor na superfície que não funcione correctamente. As plaquetas sanguíneas são formadas a partir de células da medula óssea (os megacariócitos) e desempenham um papel muito importante na coagulação sanguínea. Quando, por exemplo, ocorre o corte de um vaso sanguíneo, o sangue sai para o exterior e a coagulação ocorre num espaço de três a cinco minutos. As plaquetas dos doentes com Bernard Soulier não têm um aspecto normal. São plaquetas gigantes, que aparentemente se podem confundir com outro tipo de células, mas possuem certas características laboratoriais que permitem o diagnóstico. Quando a célula não funciona bem, há situações hemorrágicas, mais ou menos graves. Estas, manifestam-se normalmente nos primeiros anos de vida, com hemorragias exuberantes quando rebentam os dentes ou, no caso das mulheres, no primeiro período menstrual. Nos homens manifesta-se normalmente na primeira fractura, na primeira intervenção cirúrgica ou ferida mais profunda. A doença foi descrita em 1948 por Bernard e Soulier, depois de observarem um jovem com uma grave e prolongada hemorragia, provocada pela diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopénia). As plaquetas eram de um tamanho exagerado. A prevalência desta doença rara é difícil de calcular, mas é provável que afecte um doente num milhão

FOTOS QUE ACHEI POR AI DO GRUPO

EQUIPE SE REUNIU NO ULTIMO SABADO 24/10 SOB O COMANDO DA DRA CECILIA PARA PREPARAR O CONGRESSO

ABSW

SINDROME DE LI FRAUMENI

A síndrome de Li-Fraumeni apresenta um padrão de herança autossômico

dominante negativo, que se caracteriza pela ocorrência de múltiplos cânceres primários,

resultantes de mutações germinativas. 70% das mutações são no gene supressor de

tumor TP53 que promove a parada do ciclo celular ou a apoptose, quando há dano do

DNA. Apesar dos avanços dos métodos moleculares para se detectar a mutação, ainda

não se desenvolveu um método efetivo de tratamento para as famílias com síndrome de

Li Fraumeni

A síndrome de Li-Fraumeni (LFS) caracteriza-se por mutações na linhagem

germinativa, principalmente no gene TP53 (1). Lee e Berstein sugerem que esse gene

funcione como um guardião do genoma, evitando a proliferação de uma célula que

tenha um dano genético (2). Essas alterações gênicas proporcionam uma alta taxa de

tumores malignos na infância e em adultos jovens. Embora a mutação hereditária no

TP53 seja muito rara nos diferentes cânceres humanos, ela tem sido freqüentemente

detectada na LFS (3). As mutações do gene supressor de tumor TP53 em células

germinativas tem sido demonstradas em 70% das famílias com diagnóstico clínico de

LFS (4) .

A mutação do TP53, que é a mais freqüente alteração genética detectada nos

cânceres humanos, inativa as funções regulatórias de crescimento celular, causa a

perda da atividade supressora de tumor e, em alguns casos, confere uma função

promotora do tumor, com a ativação de genes envolvidos na proliferação celular, no

aumento da sobrevida da célula e na angiogênese(5).

Clinicamente essa síndrome afeta crianças e adultos jovens caracterizando-se por

um grande espectro de tumores, incluindo tumores de partes moles, sarcomas ósseos,

tumores de cérebro, da adrenal e de mama pré-menopausa(6). O diagnóstico clínico se

faz através de critérios que relacionam o número de neoplasias, a idade em que surgem,

os tipos e a distribuição dessas dentro da família (7).

5

A LFS é considerada uma desordem autossômica dominante negativa, padrão de

herança característico de moléculas como a proteína p53. Esse padrão ilustra a

complexidade genética que está por trás das mutações e justifica o crescimento das

investigações no campo da patologia molecular.

Desde o advento de testes diagnósticos para detectar alterações em nível

molecular, o número de casos diagnosticados tem aumentado drasticamente. Com o

desenvolvimento do PCR e do Single-Strand Conformation Polymorfism (SSCP) podese

detectar a presença de alterações no DNA, que permite levantar expectativas sobre o

surgimento de neoplasias na população.

A LFS está relacionada a uma alta taxa de morbimortalidade em conseqüência das

diferentes localizações das neoplasias e das repercussões sistêmicas por elas provocada.

Não há um tratamento definitivo para familiares portadores dessa síndrome; entretanto,

a detecção precoce da mutação poderá fornecer informações e orientar para futuras

intervenções.

Muitos estudos de acompanhamento de famílias portadoras da LFS foram

realizados identificando os tipos de cânceres e a faixa etária das pessoas afetadas. O

osteossarcoma está entre os tumores mais freqüentes quando associado a mutações do

TP53. Os sarcomas de tecido mole e o câncer de mama são predominantes na LFS e

aproximadamente 10% dos pacientes desenvolvem tumores cerebrais (12).

Portanto, a LFS foi inicialmente organizada através de observações clínicas

seguidas de estudos epidemiológicos. A definição clínica desta síndrome tem sido

ampliada para abranger tumores de células germinativas e tumor de Wilms (8). O

espectro de cânceres, desta síndrome tem sido determinado incluindo carcinoma de

mama, sarcomas de partes moles, tumores de cérebro, osteossarcomas, leucemias e

carcinomas adrenais. Existem outros tumores freqüentemente observados nessa

síndrome como melanoma, neoplasias gonadais , carcinomas de pulmão, pâncreas,

próstata, entre outros (3).

Após inúmeras observações de famílias com um grande número de neoplasias e

de acometimento de crianças e de adultos relativamente jovens, foram elaborados

critérios para o diagnóstico da LFS.

ANTICORPOS ANTI RO

Anticorpos Antinucleares Os anticorpos antinucleares (AAN) são encontrados comumente em uma variedade de doenças reumáticas auto-imunes. São úteis na investigação dessas doenças, auxiliando no diagnóstico de patologias como lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerose sistêmica progressiva (ESP), doença mista do tecido conjuntivo (DMTC), síndrome de Sjögren (SS), polimiosite e dermatomiosite. Eles podem estar presentes em um pequeno percentual da população aparentemente sadia; essa freqüência é maior em mulheres e aumenta com a idade. Segundo a literatura, a positividade entre 20 a 60 anos varia entre percentuais mais altos (13,3%) para títulos baixos e mais baixos (3,3%) para títulos mais elevados. A pesquisa dos anticorpos antinucleares pode ser realizada por diferentes técnicas; a imunofluorescência indireta é a mais utilizada, por sua sensibilidade, reprodutibilidade e facilidade de execução. A sensibilidade aumenta significativamente quando se utiliza como substrato lâminas com células Hep 2 (células de carcinoma de laringe humana), por causa da maior expressão de antígenos na superfície dessas células comparados aos expressos nas células de fígado ou de rins de camundongos, que se utilizavam anteriormente. Em geral, é possível detectar melhor a presença de AAN por associação de três anti-soros isotipos específicos (anti-IgG, anti-IgA e anti-IgM). A pesquisa realizada por essa técnica serve de triagem inicial para a presença de AAN. É normalmente denominada pesquisa de fator antinuclear (FAN) ou ANA (antinuclear antibody). A realização de outras metodologias, tais como as imunoenzimáticas, permite uma avaliação isolada dos diferentes auto-anticorpos, sugeridos pelos padrões de fluorescência encontrados no FAN. A identificação desses AAN permite um diagnóstico mais preciso, e eles podem ser utilizados, em muitos casos, como marcador para uma das diferentes doenças reumáticas auto-imunes. Muitas dessas patologias apresentam um perfil distinto de auto-anticorpos que auxilia o diagnóstico.

Fator Antinuclear - FAN Nas pesquisas realizadas por imunofluorescência indireta, os resultados são expressos em títulos, segundo as diluições empregadas. É possível trabalhar utilizando-se como limite títulos de 1/40, que permitem maior sensibilidade, ou de 1/80, que permitem maior especificidade, ou seja, um menor número de falso-positivos. Na prática clínica, são considerados significativos títulos superiores a 1/160. Os resultados com títulos positivos são acompanhados pela descrição do padrão de fluorescência encontrado, que serve como orientação da presença de um antígeno específico e, em alguns casos, como padrão diagnóstico. Em determinadas situações, em especial no LES em atividade, pode ocorrer a observação de mais de um padrão de fluorescência.