Distúrbios das Adrenais

Hipofunção das Adrenais

A doença de Addison (insuficiência adrenocortical) ocorre quando as adrenais hipoativas produzem quantidades insuficientes de corticosteróides. A doença de Addison afeta aproximadamente 4 em cada 100.000 indivíduos. Ela pode manifestar- se em qualquer idade e afeta igualmente ambos os sexos. En 30% dos indivíduos com doença de Addison, as adrenais são destruídas por um câncer, pela amiloidose, por uma infecção (p.ex., tuberculose) ou por uma outra doença não identificável. Nos 70% restantes, a sua causa não é conhecida, mas os cientistas suspeitam fortemente que as adrenais sejam destruídas por uma reação auto-imune. As adrenais também são suprimidas em indivíduos que utilizam corticosteróides (p.ex., prednisona). Comumente, a dose dos corticosteróides é reduzida lentamente antes de seu uso ser interrompido totalmente. Quando o corticosteróide é interrompido abruptamente após ter sido utilizado durante um mês ou mais, as adrenais podem ser incapazes de produzir corticosteróides em quantidade suficiente durante várias semanas ou meses, dependendo da dose utilizada e da duração do tratamento.

Determinadas drogas como, por exemplo, o cetoconazol que é utilizado no tratamento de infecções fúngicas, também podem bloquear a produção natural de corticosteróides e acarretar uma insuficiência adrenal. A deficiência de corticosteróides pode acarretar muitos problemas. Por exemplo, quando existe uma falta de corticosteróides, o organismo excreta grandes quantidades de sódio e retém potássio, acarretando uma baixa concentração de sódio e uma alta concentração de potássio no sangue. Os rins são incapazes de concentrar a urina e, por essa razão, quando um indivíduo com deficiência de corticosteróide ingere muita água ou perde muito sódio, a concentração sérica de sódio cai. Em última instância, a incapacidade de concentrar a urina faz com que o indivíduo urine excessivamente e desidrate. A desidratação grave e a concentração sérica baixa de sódio reduzem o volume sangüíneo e podem culminar no choque.

A deficiência de corticosteróides também produz uma sensibilidade extrema à insulina, um hormônio normalmente presente no sangue, de modo que a concentração sérica de açúcar pode tornar-se perigosamente baixa. A deficiência impede que o organismo produza carboidratos a partir de proteínas, que ele combata infecções ou que a cicatrização de feridas ocorra de modo adequado. Os músculos enfraquecem e inclusive o coração pode tornar-se fraco e incapaz de bombear o sangue de forma adequada. Para compensar uma deficiência de corticosteróides, a hipófise produz mais corticotropina, o hormônio que normalmente estimula as adrenais. Como a corticotropina também afeta a produção de melanina, os indivíduos com doença de Addison freqüentemente desenvolvem uma pigmentação escura da pele e do revestimento da boca. Normalmente, a pigmentação ocorre em forma de manchas. Mesmo os indivíduos com pele escura podem apresentar pigmentação excessiva, embora a identificação desta alteração possa ser difícil. A pigmentação excessiva não ocorre quando a insuficiência adrenal é causada por uma insuficiência hipofisária ou hipotalâmica, condições nas quais o problema básico é uma deficiência de corticotropina.

Sintomas

Assim que a doença de Addison se instala, o indivíduo sente fraqueza, cansaço e tontura ao ficar em pé, após ter permanecido sentado ou deitado. A pele escurece e o escurecimento pode ser semelhante ao bronzeado, mas ele ocorre tanto nas áreas expostas ao sol quanto nas não expostas. Pode ocorrer a formação de sardas pretas na testa, na face e nos ombros e uma alteração da cor (para o negro-azulado) em torno dos mamilos, dos lábios, da boca, do reto, da bolsa escrotal ou da vagina. A maioria dos indivíduos apresenta perda de peso, desidratação, inapetência, dores musculares, náusea, vômito e diarréia. Muitos tornam-se intolerantes ao frio. A menos que a doença seja grave, os sintomas tendem a tornar-se evidentes somente durante os períodos de tensão. Quando a doença não é tratada, o indivíduo pode apresentar dores abdominais intensas, fraqueza acentuada, hipotensão arterial grave, insuficiência renal e choque, especialmente quando o organismo é submetido a um estresse (p.ex., traumatismo, cirurgia ou infecção grave). A morte poderá ocorrer rapidamente.

Diagnóstico

Como os sintomas iniciam lentamente e podem ser sutis e como não existe qualquer exame laboratorial definitivo, o médico freqüen-temente não suspeita da doença de Addison no princípio. Algumas vezes, um estresse importante (p.ex., um acidente, uma cirurgia ou uma doença grave) torna os sintomas mais evidentes e desencadeia uma crise. Os exames de sangue podem revelar uma deficiência de corticosteróides, especialmente de cortisol, e também uma concentração sérica baixa de sódio e alta de potássio. As mensurações da função renal, como as concentrações séricas de nitrogênio uréico de creatinina, habitualmente indicam que os rins não estão funcionando bem. As concentrações de corticosteróides, normalmente dosadas após uma injeção de corticotropina (um teste de provocação), podem ajudar o médico a diferenciar a insuficiência adrenal da insuficiência hipofisária. Quando se trata desta última, uma injeção de hormônio liberador de corticotropina revela se a causa do problema é uma insuficiência hipotalâmica.

Tratamento

Independentemente da causa, a doença de Addison pode ser letal e deve ser tratada primeiramente com corticosteróides. Normalmente, o tratamento pode ser iniciado com a administração de prednisona pela via oral. No entanto, os indivíduos gravemente doentes podem receber inicialmente cortisol através da via intravenosa e, em seguida, comprimidos de prednisona. A maioria dos indivíduos com doença de Addison também necessita tomar diariamente 1 ou 2 comprimidos de fludrocortisona para auxiliar na restauração da excreção normal de sódio e de potássio do organismo. Finalmente, a fludrocortisona pode ser reduzida ou interrompida em alguns indivíduos. No entanto, eles deverão tomar a prednisona diariamente pelo resto da vida. Doses maiores de prednisona podem ser necessárias quando o corpo é submetido a um estresse, especialmente de uma doença. Embora o tratamento deva ser continuado por toda a vida, as perspectivas de uma duração de vida normal são excelentes.

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Hiperfunção das Adrenais

As adrenais podem produzir uma quantidade excessiva de um ou mais hormônios. A causa pode ser uma alteração das próprias adrenais ou uma estimulação excessiva pela hipófise. Os sintomas e o tratamento dependem de quais hormônios (esteróides androgênicos, corticosteróides ou aldosterona) estão sendo produzidos em excesso.

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Hiperprodução de Esteróides Androgênicos

A hiperprodução de esteróides androgênicos (testosterona e hormônios similares) é um distúrbio que causa virilização, isto é, o desenvolvimento de características masculinas exageradas em homens ou mulheres. A hiperprodução moderada de androgênios é comum, mas tem como único efeito o hirsutismo (aumento do crescimento de pelos). A verdadeira doença virilizante é rara, afetando apenas cerca de 1 ou 2 em cada 100.000 mulheres. A incidência da doença virilizante nos homens é quase impossível de ser quantificada.

Sintomas

Os sinais de virilização incluem o aumento da pilificação facial e do corpo, a calvície, a acne, o engrossamento da voz e o aumento da musculatura. Nas mulheres, o útero atrofia, o clitóris aumenta de tamanho, as mamas diminuem de tamanho e a menstrução normal é interrompida. Tanto os homens quanto as mulheres pode apresentar um aumento do desejo sexual.

Diagnóstico

A combinação das alterações do corpo faz com que a identificação da virilização seja relativamente fácil. Um exame pode determinar a concentração de esteróides androgênicos na urina. Quando essa concentração encontra-se elevada, o tese de supressão com dexametasona pode auxiliar a determinar se o problema é um câncer, um tumor não canceroso (adenoma) ou um aumento das partes produtoras de hormônios no córtex adrenal (hiperplasia adrenal). Neste teste, a dexametasona (um corticosteróide) é administrada pela via oral. Quando o problema é uma hiperplasia adrenal, a dexametasona impede que as adrenais produzam esteróides androgênicos. Quando o problema é um adenoma ou um câncer das adrenais, a dexametasona reduz apenas parcialmente a produção de esteróides androgênicos ou não ocorre qualquer redução. O médico também pode solicitar uma tomografia computadorizada (TC) ou uma ressonância magnética (RM) para obter uma imagem das adrenais.

Tratamento

Os adenomas produtores de androgênios e os cânceres das adrenais normalmente são tratados através da remoção cirúrgica das glândulas. Para a hiperplasia adrenal, pequenas quantidades de corticosteróides (p.ex., dexametasona) geralmente reduzem a produção de esteróides androgênicos, mas essas drogas também podem causar sintomas da síndrome de Cushing quando administradas em doses excessivamente altas.

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Hiperprodução de Corticosteróides

A exposição exagerada aos corticosteróides, seja pela hiperprodução pelas adrenais ou pela administração de doses excessivas por um médico, acarreta a síndrome de Cushing. Uma anomalia na hipófise (p.ex., um tumor) pode fazer com que ela produza grandes quantidades de corticotropina, o hormônio que controla as adrenais. Os tumores hipofisários que produzem quantidades excessivas de corticotropina afetam aproximadamente 6 em cada 1 milhão de indivíduos. O carcinoma de células pequenas do pulmão e outros tumores extra-hipofisários também podem produzir corticotropina (uma condição denominada síndrome da produção ectópica de corticotropina). Esta é a causa mais comum da função excessiva do córtex adrenal, a qual é observada em pelo menos 10% dos indivíduos com carcinoma de células pequenas do pulmão, um tipo comum de tumor. Algumas vezes, a adrenal produz um excesso de corticosteróides mesmo quando a concentração de corticotropina é baixa. Normalmente, isto ocorre quando existe um tumor benigno (adenoma) na adrenal. Os tumores benignos do córtex adrenal são extremamente comuns. Metade dos indivíduos com idade em torno dos 70 anos o apresentam. Apenas uma pequena fração desses tumores benignos é ativa; a incidência de adenomas que causam doença é de aproximadamente 2 em cada 1 milhão de indivíduos. Os tumores cancerosos do córtex adrenal são igualmente comuns, mas os cânceres que causam doença endócrina são muito raros.

Sintomas

Como os corticosteróides alteram a quantidade e distribuição da gordura corpórea, um indivíduo com síndrome de Cushing normalmente apresenta uma face grande e redonda (moon face ou cara de lua). Ocorre um acúmulo excessivo de gordura no torso, sobretudo nas costas (“giba de búfalo”). Os dedos das mãos, as mãos e os pés normalmente são finos em comparação com o tronco espessado. Os músculos perdem volume e o indivíduo apresenta fraqueza muscular. A pele torna-se delgada, apresentando equimoses fáceis e dificuldade de cicatrização de contusões e feridas. Por último, são observadas estrias de cor púrpura no abdômen, semelhantes a marcas deixadas por elásticos. No decorrer do tempo, a concentração alta de corticosteróide acarreta aumento da pressão arterial, enfraquecimento dos ossos (osteoporose) e diminição da resistência às infecções. Ocorre um aumento do risco de cálculos renais e de diabetes. O indivíduo pode apresentar distúrbios mentais, incluindo a depressão e alucinações. Comumente, as mulheres com síndrome de Cushing apresentam irregularidade do ciclo menstrual. As crianças com síndrome de Cushing apresentam um crescimento lento e uma baixa estatura final. Em alguns indivíduos, as adrenais também produzem grandes quantidades de esteróides androgênicos, acarretando um aumento da pilificação facial e corporal, calvície e um aumento do desejo sexual.

Diagnóstico

Frente à suspeita da síndrome de Cushing após observar os sintomas, o médico solicita a dosagem da concentração sérica de cortisol, o principal hormônio corticosteróide. Normalmente, a concentração de cortisol encontra-se elevada pela manhã e diminui durante o dia. Nos indivíduos com síndrome de Cushing, a concentração de cortisol encontra-se muito elevada pela manhã e não diminui no decorrer do dia como seria o esperado. A dosagem da concentração de cortisol na urina pode ser útil, pois exames realizados com um intervalo de algumas horas podem indicar quanto cortisol foi produzido durante esse período. Quando a concentração de cortisol encontrase elevada, o médico pode solicitar um teste de supressão com dexametasona. Este teste baseiase na capacidade da dexametasona de inibir a hipófise e, conseqüentemente, de reduzir a estimulação das adrenais. Inicialmente, é realizada a dosagem da concentração de cortisol de uma amostra de urina. Em seguida, é administrada uma dose de cortisona e a concentração de cortisol é mensurada em uma outra amostra de urina. Quando a síndrome de Cushing é causada por uma estimulação hipofisária, a concentração de cortisol cai. Quando ela é causada por uma estimulação de uma outra fonte que não a hipófise ou por um tumor adrenal, a concentração de cortisol na urina permanece elevada. Os resultados de um teste de supressão com dexametasona podem não ser muito precisos. Pode ser necessária a realização de outros exames laboratoriais para ajudar na determinação da causa exata da síndrome. Juntamente com esses exames, pode ser realizada uma tomografia computadorizada (TC) ou uma ressonância magnética (RM) da hipófise ou das adrenais e uma radiografia ou uma tomografia computadorizada dos pulmões.

Tratamento

Dependendo da causa do distúrbio, o tratamento é direcionado à hipófise ou às adrenais. A cirurgia pode ser necessária para a remoção ou destruição de um tumor hipofisário. Os adenomas adrenais freqüentemente podem ser removidos cirurgicamente. Quando esses tratamentos não forem eficazes ou quando não existe um tumor presente, pode ser necessária a remoção de ambas as adrenais. Qualquer indivíduo que teve ambas as adrenais removidas e muitos que tiveram partes das adrenais removidas devem tomar corticosteróides pelo resto da vida. Aproximadamente 5 a 10% dos indivíduos submetidos à remoção de ambas as adrenais apresentam a síndrome de Nelson. Nesta síndrome, a hipófise aumenta de volume e produz grandes quantidades de corticotropina e de outros hormônios (p.ex., hormônio estimulante dos beta-melanócitos, o qual provoca escurecimento da pele). Quando necessário, a síndrome de Nelson pode ser tratada através da radioterapia ou da remoção cirúrgica da hipófise.

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Hiperprodução de Aldosterona

O hiperaldosteronismo (hiperprodução de aldosterona) pelas adrenais é um distúrbio que afeta as concentrações séricas de sódio, potássio, bicarbonato e cloreto, acarretando hipertensão arterial, fraqueza e, raramente, períodos de paralisia. A aldosterona, um hormônio produzido e secretado pelas adrenais, estimula os rins a excretar menos sódio e mais potássio. A sua produção é parcialmente regulada pela corticotropina (produzida pela hipófise) e parcialmente por um mecanismo de controle renal (sistema reninaangiotensina- aldosterona). A renina, uma enzima produzida nos rins, controla a ativação do hormônio angiotensina, o qual estimula as adrenais a produzirem aldosterona. O hiperaldosteronismo pode ser causado por um tumor (habitualmente não canceroso) da adrenal (uma condição denominada síndrome de Conn). Algumas vezes, o hiperaldosteronismo é uma resosta a certas doenças. Por exemplo, as adrenais secretam grandes quantidades de aldosterona quando a pressão arterial encontrase muito elevada ou quando ocorre uma estenose da artéria que supre o rim.

Sintomas

A concentração alta de aldosterona pode acarretar uma concentração baixa de potássio, produzindo fraqueza, formigamentos, espasmos musculares e paralisia. O sistema nervoso pode não funcionar adequadamente. Alguns indivíduos apresentam sede excessiva e urinam freqüentemente e alguns apresentam alterações da personalidade. Os sintomas do hiperaldosteronismo também estão relacionadas ao consumo de alcaçuz, o qual contém uma substância química muito similar à aldosterona. Em raros casos, indivíduos que consomem grandes quantidades de doces contendo aromatizantes naturais de alcaçuz podem apresentar todos os sintomas do hiperaldosteronismo.

Diagnóstico e Tratamento

Quando um médico suspeita que a hipertensão arterial ou sintomas relacionados são causados pelo hiperaldosteronismo, ele pode solicitar a dosagem da concentração sérica de potássio e de sódio. Ele também pode solicitar a dosagem da concentração de aldosterona e, quando esta encontra-se elevada, ele pode prescrever a espironolactona, uma droga que bloqueia a ação da aldosterona, para observar se a concentração retorna ao normal. Normalmente, não há necessidade de se realizar outros exames. Quando existe uma produção excessiva de aldosterona, o médico investiga a existência de um adenoma ou de um câncer de adrenal. Embora a tomografia computadorizada (TC) ou a ressonância magnética (RM) possam ajudar, a realização de uma cirurgia exploradora é freqüentemente necessária. Quando o cirurgião localiza um tumor, este comumente pode ser removido. Em 70% dos casos, quando é realizada a remoção de um adenoma simples, a pressão arterial normaliza e os demais sintomas desaparecem. Quando nenhum tumor é encontrado e toda a glândula encontra-se hiperativa, a remoção parcial das adrenais pode não controlar a hipertensão arterial e a remoção completa das mesmas produz insuficiência adrenal, exigindo um tratamento durante o resto da vida. No entanto, normalmente, a espironolactona consegue controlar os sintomas e os medicamentos antihipertensivos são prontamente disponíveis. Raramente é necessária a remoção de ambas as adrenais.

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Feocromocitoma

O feocromocitoma é um tumor que se origina nas células cromafins das adrenais e que causa uma secreção excessiva de catecolaminas, as quais são hormônios potentes que produzem hipertensão arterial e outros sintomas. Em aproximadamente 20% dos feocromocitomas, as células cromafins crescem fora de sua localização normal (nas adrenais). Apenas 5% dos feocromocitomas que crescem no interior das adrenais são cancerosos, mas 30% dos feocromocitomas localizados fora das mesmas o são. A incidência do feocromocitoma é de menos de 1 em cada 1.000 indivíduos. Ele pode ocorrer em homens ou mulheres de qualquer faixa etária, mas é mais comum entre os 30 e 60 anos. Normalmente, os feocromocitomas são muito pequenos. Raramente, esses tumores causam sintomas em decorrência da compressão ou da obstrução por eles causadas e, comumente, não são detectados ao exame físico. Entretanto, mesmo um feocromocitoma pequeno pode produzir uma quantidade substancial de catecolaminas potentes, as quais produzem muitos sintomas. As catecolaminas incluem hormônios como a adrenalina (epinefrina), a noradrenalina (norepinefrina), a dopamina e a dopa. Todas elas aumentam a pressão arterial. As catecolaminas também desencadeiam outros sintomas, os quais são normalmente associados a situações ameaçadoras que provocam crises de pânico. Alguns indivíduos com feocromocitoma apresentam uma condição hereditária rara, a neoplasia endócrina múltipla, a qual os predispõe ao desenvolvimento de tumores de várias glândulas endócrinas (p.ex., tireóide, paratireóides e adrenais). Os feocromocitomas também podem ocorrer em indivíduos com a doença de von Hippel-Lindau, na qual ocorre um crescimento anormal de vasos sangüíneos que formam tumores benignos (hemangiomas), e naqueles com neurofibromatose (doença de von Recklinghausen), na qual ocorre a formação de tumores carnosos sobre os nervos.

Sintomas

O sintoma mais proeminente de um feocromocitoma é a hipertensão arterial, a qual pode ser muito grave. Em aproximadamente 50% dos indivíduos, a hipertensão arterial é persistente. No restante, a hipertensão arterial e outros sintomas vêm e vão, algumas vezes sendo desencadeados pela pressão sobre o tumor, por uma massagem, por uma medicação (especialmente anestésicos e drogas beta-bloqueadoras), por um trauma emocional e, raramente, pelo simples ato da micção. Outros sintomas compreendem um ou mais dos seguintes: uma freqüência cardíaca elevada e batimentos cardíacos fortes, sudorese excessiva, tontura ao ficar em pé, respiração acelerada, rubor, pele fria e úmida, cefaléias (dores de cabeça) intensas, dores no peito e no estômago, náusea, vômito, formigamento nos dedos, constipação e uma estranha sensação de uma tragédia iminente. Quando esses sintomas manifestam-se de modo súbito e intenso, eles podem assemelhar-se a uma crise de pânico.

Diagnóstico

O médico pode não suspeitar da presença de um feocromocitoma porque 50% dos indivíduos somente apresentam uma hipertensão arterial persistente. No entanto, quando a hipertensão arterial ocorre em um indivíduo jovem, vem e vai ou acompanha outros sintomas do feocromocitoma, ele pode solicitar determinados exames laboratoriais. Por exemplo, a concentração de certas catecolaminas pode ser mensurada em amostras de urina. Exames como a tomografia computadorizada (TC) ou a ressonância magnética (RM) podem ajudar a localizar o feocromocitoma. A cintilografia com radioisótopos (substâncias radioativas) também é útil. Neste exame, é injetada uma substância radioativa que se acumula no feocromocitoma e, em seguida, é realizada uma varredura para se observar a sua localização.

Tratamento

Geralmente, o melhor tratamento é a remoção do feocromocitoma. No entanto, a cirurgia é freqüentemente retardada até o médico conseguir manter a secreção de catecolaminas sob controle através do uso de medicamentos, pois a concentração elevada de catecolaminas pode ser perigosa durante a cirurgia. A fenoxibenzamina e o propranolol são comumente administrados concomitantemente e a metirosina ou outros medicamentos são freqüentemente necessários para controlar a pressão arterial. Quando o feocromocitoma já disseminou (produziu metástases), a quimioterapia com ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina pode ajudar a retardar o crescimento do tumor. Freqüentemente, os efeitos perigosos da secreção excessiva de catecolaminas pelo tumor podem ser bloqueados pelo tratamento contínuo com fenoxibenzamina e propranolol.

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Causas de anomalias do desenvolvimento sexual

Causas de anomalias do
desenvolvimento sexual
• Esteroidogênese
– Def. 21 hidroxilase
– Def. 3β-HSD tipo 2
– Def. 11β hidroxilase
– Def. 17α hidroxilase
– Hiperplasia adrenal
lipóide
– Def. 17β-HSD tipo 3
– Def. 5α redutase
– Def. aromatase
placentária
• Síndrome de Kallmann/HHI
• Anomalias do ducto de
Müller
• Diferenciação gonadal
– Disgenesia gonadal (46,XX;
46,XY ou 45,X)
– Homem XX
– Mulher XY
– Hermafroditismo verdadeiro
– Testículos evanescentes
– Regressão testicular
embrionária
– Hipoplasia de cél. de Leydig
• Insensibilidade androgênica
parcial ou completa

"Síndrome Swyer"

46, XY reversão sexual 4; SRXY4 "Síndrome Swyer" A designação refere-se a 46, XY disgenesia gonadal completa. A doença é causada não só por mutações no gene SRY, mas por genes localizados no cromossoma autossoma e o X. Títulos alternativos; símbolos 46, XY disgenesia gonadal, total ou parcial, COM EXCLUSÃO 9p24.3  SÍNDROME eliminação do cromossomo 9p24.3 Fenótipo Relacionamentos genes Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM 9p24.3 4 reversão 46XY sexo 154230 Série fenotípica TEXTO Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque 9p24.3 eliminações foram observados em pacientes com 46, XY reversão sexual sem outras características da síndrome de eliminação do cromossomo 9p ( 158.170 ). Características Clínicas Hoo et al. (1989) descreveram quatro pacientes com 46, XY disgenesia gonadal completa e uma deleção 9p cromossomo. Todos mostraram genitália externa feminina e útero. Estudos histológicos das gônadas em 2 mostrou tecido testicular imaturo contendo células de Sertoli, mas não as células germinais. As gónadas pareceram produzir androgénios em quantidades normais e responderam à estimulação por HCG (ver 118850 ). Muroya et al. (2000) relataram achados clínicos e moleculares em 5 machos cariotípicas (casos 1-5) e 1 fêmea cariotípica (caso 6) com monossomia 9p distal. Casos 1-3 e 6 teve órgãos genitais femininos externos, caso 4 mostrou genitália externa ambígua, e caso 5 exibiu a genitália externa masculina com criptorquidia esquerda e direita testículo intrascrotal. Explorações gonadais em gonadectomia no caso 3 e 4 revelou que havia deixado o caso 3 gônada raia e agonadism direito e 4 caso teve bilaterais testículos hipoplásicos. Estudos endócrinos em casos 1-4 e 6 mostraram que os casos 1, 3 e 6 teve hipogonadismo primário definida, com os níveis de hormônio folículo basais estimulantes de 54, 39 e 41 UI / L, respectivamente, enquanto o caso 2 com desnutrição grave foi normal para os valores de base, e caso 4 tinham função testicular bastante bom. Citogenética Apontar que 4 casos de inversão sexual total em associação com uma translocação de novo envolvendo 9p tinha sido descrita, Hoo et al. (1989) sugeriram que 9p24 (a mais curta região de sobreposição) portador de um gene importante para o desenvolvimento dos testículos. Uma vez que na maioria dos casos de exclusão 9p ( 158.170 ) reversão sexual não for observado, Hoo et al.(1989) postulou que pode haver um gene recessivo em 9p24 que codifica para um produto de gene, provavelmente uma enzima, importante no desenvolvimento precoce dos testículos. A falta deste produto genético iria provocar a formação testicular retardada e incompleta. Os quatro casos de inversão sexual pode ter ocorrido em indivíduos que carregavam um gene defeituoso em sua eliminação do cromossomo 9 e concorrente normal do alelo saudável no outro cromossomo 9. Bennett et al. (1993) relataram o caso de uma criança do sexo feminino com uma deleção de novo de 9p distais, inversão sexual (o cariótipo 46, XY), e um gene SRY aparentemente intactos. Eles revisaram cinco outros relatos de deleções do braço curto distal do cromossomo 9 associada a reversão sexual. Quatro deles envolvia uma translocação familiar. A translocação foi derivado da mãe em 2 casos e do pai, em 2 casos, tornando imprinting improvável. Ion et al. (1998) descreveram um paciente com falência de crescimento testicular e um rearranjo cromossómico envolvendo 9p24.1, numa região proximal ao gene SnF2 ( 600,014). Citaram Huret et al. (1988) como descoberta de que dois terços dos homens com a presente deleção 9p com hipospádia ou genital externa anormal. Flejter et al. (1998) apresentou a citogenética e análises moleculares de 4 fêmeas sexo invertidas XY, cada um com disgenesia gonadal e outras malformações variável, e com deleções terminais do cromossoma 9p distais, resultante de translocações desequilibradas autossômicos. A amplificação por PCR e análise de sequência de ADN do gene SRY não revelou mutações no domínio de alta mobilidade do grupo (isto é, a caixa de HMG) em qualquer um dos 4 pacientes. As análises citogenéticas convencionais e moleculares de cromossomas metafásicos a partir de cada paciente sugeriu que a mais pequena região de sobreposição (SRO) de deleções envolvido numa região muito pequena de banda 9p24 distal. Perda de heterozigotia (LOH) estudos utilizando 17 marcadores microssatélites altamente polimórficos, bem como a fluorescência de hibridação in situ, utilizando clones YAC correspondentes aos marcadores mais distais em 9p, mostraram que a SRO reside distal ao marcador D9S1779. Assim, a região ocupada pelo gene sexo-determinante putativo foi reduzida para a região do terminal de muito 9p. Anteriormente Guioli et al. (1998)realizaram uma análise molecular das deleções 9p associados XY inversão sexual, desse modo refinando a localização de um gene sexo-determinante para a ponta do cromossoma. Veitia et al.(1998) relataram estudos de 2 pacientes com 46, XY disgenesia gonadal parcial ou completa associada com deleções 9p, mas sem que o resto das características da síndrome monossomia 9p. Mapeamento Shan et al. (2000) revisou as evidências acumuladas de que haploinsuficiência de um gene dosagem sensível (s) em 9p24.3 é responsável pelo fracasso do desenvolvimento testicular e feminização em pacientes XY com monossomia para 9p. Eles usaram métodos de citogenética molecular para caracterizar as exclusões sexo inversão 9p em 2 fêmeas XY. FISH com YACs da região crítica 9p contendo o gene DMRT1 ( 602424 ) revelou-se um ensaio rápido e fiável para a triagem do paciente. Por análises por FISH e microsatellite, Muroya et al. (2000) determinou que seis pacientes com disgenesia gonadal (ver secção características clínicas) teve hemizygosity da região sexo-determinação 9p distal para D9S1779, com perda dos DMRT1 e DMRT2 ( 602.425 ) dos genes do cromossomo anormal 9. A análise de sequência em pacientes 1-4 e 6 mostraram que eles tinham sequências normais de cada exão do DMRT1 eo domínio de DM DMRT2 no cromossoma normal 9, e que os pacientes que tinham sequências 1-4 SRY normais. Os autores concluíram que os resultados proporcionam apoio adicional para a presença de um gene sexo-determinante (s) em 9p distais e favorecem a possibilidade de DMRT1 e / ou DMRT2 sendo o gene sexo-determinante (s). Inferiram que haploinsuficiência do gene sexo-determinante 9p (s) em primeiro lugar impede a formação de gônada indiferente, levando a vários graus de formação defeituosa testículos nos machos e na função do ovário cariotípicas diminuída em mulheres cariotípicas. Barbaro et al. (2009) observaram que regiões separadas de eliminação do cromossomo 9 haviam sido identificados por 46 disgenesia XY, gonadal e síndrome de deleção monossomia 9p: 9p24.3, que se estende desde os genes DMRT para o telômero para o primeiro, e 9p23-p22.3 para este último. História Por hibridação in situ, Affara et al. (1989) identificaram um ZFY ( 490000 ) relacionada com sequência de DNA que mapeada para 9pter-p22. ZFY foi na época considerada um fator de determinação testicular. Veja também: McDonald et al. (1997) ; Veitia et al. (1997) REFERÊNCIAS 1. Affara, NA, Câmaras, D., O'Brien, J., Habeebu, SSM, Kalaitsidaki, M., Bispo, CE, Ferguson-Smith, MA Evidências de transcrições distintas dos testículos supostos determinantes genéticas (ZFY) e mapeamento de sequências homólogas ao ADNc de cromossomas X, Y e 9. Nucleic Acids Res. 17:. 2987-2999, 1989 [PubMed: 2498838 ,citações relacionadas ] [Texto completo: Imprensa HighWire ] 2. 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