| SÍNDROME WAGR CROMOSSOMO síndrome de deleção 11p13 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Um sinal de número (#) é usado com essa entrada, pois a síndrome de WAGR é uma síndrome gene contíguo devido ao apagamento, seja microscópica ou submicroscópicas, em 11p13 cromossômicas em uma região que contém o WT1 ( 607.102 ) e PAX6 ( 607.108 ) genes. A subphenotype de WAGR incluindo obesidade (WAGRO) tem sido associada com haploinsuficiência para o gene BDNF ( 113,505 ) e é discutido em 612.469 . | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características Clínicas | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Miller et al. (1964) descrito pela primeira vez a associação de aniridia, hemi-hipertrofia, e outras anomalias congênitas com tumor de Wilms. A síndrome posteriormente ficou conhecida como a síndrome de WAGR. Além de "anomalias genito-urinárias, 'a' G 'na síndrome de WAGR pode se referir a" genitália ambígua "( Riccardi et al., 1978 ) ou "gonadoblastoma" ( Anderson et al., 1978 ). Riccardi et al. (1978) observaram uma tríade de aniridia, ambigüidade genital e retardo mental (AGR tríade) em 3 pacientes com uma deleção intersticial do braço curto do cromossomo 11. Um paciente também teve tumor de Wilms. Entre 6 casos de aniridia, Francke et al. (1978)mostraram que tumor de Wilms não estava presente em todos os casos: monozigóticos tinha aniridia e atraso mental, mas apenas 1 tinha tumor de Wilms, e apenas um dos outros 4 pacientes tiveram tumor de Wilms. O segmento eliminado comum a todos foi a meia distai do 11p13. Anderson et al. (1978) descreveu aniridia, catarata e gonadoblastoma em uma menina mentalmente retardada com uma deleção intersticial do braço curto do cromossomo 11. Gonadoblastoma ocorre como parte do complexo de WAGR ( Junien et al, 1980. ; . Turleau et al, 1981 ). Num relatório que se concentrou no componente aniridia da síndrome WAGR, Gilgenkrantz et al. (1982)analisou os casos de aniridia com intersticial del (11) p. Eles relataram uma observação única de cardiomiopatia hipertrófica, em associação com aniridia e catalase (CAT; 115.500 ). deficiência em um paciente com del (11) (p15.1p12) Riccardi et al. (1982) relataram um paciente com tumor de Wilms e displasia da íris, não aniridia. No Reino Unido, Shannon et ai. (1982) encontraram a incidência de aniridia em casos de tumor de Wilms será de 1 em 43. Uma pesquisa detectou 8 de estar e 3 crianças mortas com tumor de Wilms e aniridia. Todos os 8 filhos vivos tinham supressão de 11p13. A alta incidência de tumor de Wilms bilateral (36%), sexo masculino, apresentação precoce e idade materna avançada foram características dos casos combinados. Entre 49 crianças com tumor de Wilms sem aniridia, apenas 1 teve bilaterais tumores renais. Usando cromossomo alta resolução de bandas,Marshall et al. (1982) estudaram 14 pacientes com aniridia. Sete eram familiares e tinham cromossomos normais; de 7 casos esporádicos, 1 mostrou cromossomos normais e 6 tiveram deleção intersticial do 11p de vários comprimentos. 11p13 da banda foi incluído na supressão em todos os 6 casos. Little et ai. (1993) sugeriu que a nefropatia grave associada a síndrome de Denys-Drash ( 194.080 ), o que freqüentemente leva à insuficiência renal precoce, pode resultar da ação de WT1 alteradas em bloquear a atividade normal da proteína de tipo selvagem. Em contraste, por causa das anomalias menos graves genitais e aparente falta de nefropatia associada com WAGR, uma dosagem WT1 reduzida durante a embriogénese é pensado para ter um efeito menos pronunciado sobre o desenvolvimento, especialmente em que a do sistema renal. Breslow et al. (2000) Comentários cerca de 6.000 pacientes inscritos em 4 ensaios clínicos da Wilms Nacional dos EUA Grupo de Estudos de Tumores entre 1969 e 1995 que foram acompanhados até a morte ou por uma média de 11,0 anos de sobrevida para o início da insuficiência renal. Dos 22 pacientes com síndrome de Denys-Drash, 13 desenvolveu falência renal; de 46 pacientes com WAGR, 10 desenvolveram insuficiência renal. Os riscos cumulativos de insuficiência renal a 20 anos foram de 62% e 38%, respectivamente. Os achados sugerem que a nefropatia não está associada exclusivamente com mutações missense no gene WT1 e que os pacientes com tumor de Wilms e aniridia ou anormalidades geniturinárias deve ser seguido de perto por toda a vida a sinais de nefropatia. WAGR Síndrome de Down com alterações oculares atípicas Kawase et al. (2001) relataram um caso de síndrome de WAGR com alterações oculares atípicas. O menino apresentou no 1 º mês de idade, com microftalmia bilateral, microcórnea e cisto de córnea no olho direito e opacidade da córnea (consistente com a anomalia Peters) e da câmara anterior ausente no olho esquerdo. Eletrorretinograma foi normal no olho direito e subnormal no olho esquerdo, sugerindo disfunção da retina. A criança foi encontrada para ter tumores de Wilms bilaterais com a idade de 3 anos. Ele também tinha testículos que não desceram e retardo mental. Análise cromossômica revelou deleção do cromossomo 11p15.1-p13. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Citogenética | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Puissant et ai. (1988) relataram um paciente com WAGR e uma translocação de novo recíproco 46, XY, t (5; 11) (Q11; p13). Em Southern blot, o gene que codifica a catalase tinha sido suprimido, mas o gene que codifica a subunidade beta de hormona folículo-estimulante (FSHb) estava intacto. A evidência de estudos de translocações equilibradas e outras observações sugeriram que a displasia genito-urinário, como aniridia, foi devido a um gene separado em estreita proximidade com o gene WT1 na banda 11p13 ( Bickmore et ai, 1989. ; . Glaser et al, 1989 ) .Por HRAS1-selecionado transferência de cromossomos, Porteous et al. (1987) definiu 10 regiões distintas do braço curto do cromossomo 11, 5 dos quais 11p13 banda subdivididas. Eles também mapeada 2 independentes pontos de interrupção de translocação 11p13 para dentro da mais pequena região de sobreposição definidas pelas deleções WAGR. Uma delas veio de um paciente com aniridia familiar eo segundo de um paciente com fácies de Potter e displasia geniturinário (atresia de uretra e ureteral e criptorquidia bilateral). Porteous et al. (1987) levanta a questão de saber se tumor de Wilms e displasia genitourinário são manifestações alternativas de mutações no mesmo locus.Um gene que codifica para a displasia separado genitourinário (simbolizado GUD) também foi sugerido porBonetta et al. (1989) , que descobriu que o ponto de interrupção de eliminação de uma translocação t (11; 2) (p13; p11) em um paciente com fácies de Potter e displasia geniturinário mapeados para a 225-kb pulsado mesmo campo fragmento de eletroforese em gel como se o fragmento excluído em tumor de Wilms. No entanto, van Heyningen et al. (1990) sugeriram que o gene tumor de Wilms em si pode ser responsável por anormalidades de desenvolvimento genitourinário em WAGR como um efeito pleiotrópico. A sugestão foi baseada nas observações de que a predisposição do tumor e as malformações geniturinárias mapeiam precisamente a mesma área e que o gene candidato WT mostra a expressão em ambos rim em desenvolvimento e gónadas. Que não existe qualquer gene GUD separado a partir do gene WT1 é suportado pelo facto de o síndrome de Denys-Drash (nefropatia, tumor de Wilms, e anomalias genitais; 194,080 ) é causada por mutações pontuais específicas no gene WT1 (por exemplo,607102,0003 ). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Diagnóstico | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Estreita ligação aparente da região a determinação do síndrome de WAGR ao locus da catalase (CAT; 115.500 ) significa que doseamento da actividade de catalase pode utilmente indicar os casos de aniridia nova mutação que deveriam ter vigilância para o desenvolvimento de tumores renais ou gonadal ( Junien et ai., 1980 ). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética Molecular | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Na síndrome de WAGR, aniridia é devido ao gene PAX6, enquanto que as outras características são provavelmente devido ao gene WT1. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Referências | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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terça-feira, 22 de maio de 2012
WAGR - Tumor de Wilms, aniridia, anomalias geniturinárias, e síndrome de retardo mental
Designações de medicamentos órfãos atingem as 1000
Designações de medicamentos órfãos atingem as 1000
O Comité dos Medicamentos Órfãos emitiu o seu 1000.º parecer positivo quanto à designação de medicamentos órfãos – um sinal indicativo da crescente atividade no ambiente europeu de desenvolvimento de medicamentos para as doenças raras.
Estas excelentes notícias serão acolhidas com entusiasmo no encontro da comunidade das doenças raras, que terá lugar esta semana, em Bruxelas, na Conferência Europeia de Doenças Raras e Medicamentos Raros (ECRD 2012 Bruxelas).
O 1000.º parecer positivo foi emitido pelo Comité dos Medicamentos Órfãos COMP A maioria das designações dizem respeito a cancros raros (39%); doenças neuromusculares (11%) e doenças metabólicas (9%). Mais de metade das designações refere-se a doenças muito raras. Até à data, 75 destes medicamentos designados obtiveram autorização de introdução no mercado e poderão vir a beneficiar 3 milhões de doentes na Europa.
Desde 2007 que é utilizado um pedido de designação como medicamento órfão comum à EMA e à FDA, mas enquanto na Europa foram atribuídas 97 designações em 2011, nos EUA foram atribuídas 200 designações em igual período. É por este motivo que a EURORDIS incentiva uma colaboração mais estreita entre a (Agência Europeia de Medicamentos e a Food and Drug Administration dos EUA.
«A EURORDIS celebra estes 12 anos de sucesso, mas ainda tem algumas preocupações», afirma Yann Le Cam, Diretor Executivo da EURORDIS e antigo vice-presidente do COMP. «Pretendemos que haja um maior empenho da Comissão Europeia, dos Estados-membros e da indústria para melhorar o acesso dos doentes a medicamentos órfãos e estimular a investigação sobre doenças raras para as quais não existem atualmente tratamentos. Além disso, a taxa de sucesso entre as designações como medicamentos órfãos e as autorizações de introdução no mercado tem de aumentar.»
Ler mais sobre designações como medicamentos órfãos na na nova secção do sítio na internet da EURORDIS Os «medicamentos órfãos»
Veja o vídeo da EMA sobre medicamentos para doenças raras com Lesley Greene que, pela EURORDIS, representa os doentes no COMP.
Tradutores: Ana Cláudia Jorge and Victor Ferreira
Doença de Paget óssea
RESUMO
A doença de Paget óssea é uma doença osteometabólica focal com forte componente genético caracterizada por aumento da remodelação óssea que afeta um ou mais sítios do esqueleto. A doença de Paget
óssea pode ser assintomática, porém, freqüentemente, se associa a dor óssea, deformidades, fratura patológica, osteoartrite secundária e surdez. A prevalência parece estar diminuindo em algumas regiões do
mundo. O diagnóstico é realizado habitualmente por meio de achados radiológicos e laboratoriais. No tratamento medicamentoso, é feita uma terapia padrão utilizando bifosfonatos de última geração, como,
por exemplo, o ácido zoledrônico; porém, na avaliação rotineira destes pacientes, freqüentemente, não são contemplados itens de qualidade de vida e, além disso, não há reversão de complicações.
Descritores: Osteíte deformante/diagnóstico; Osteíte deformante / complicações; Osteíte deformante/quimioterapia; Difosfonatos/uso terapêutico; Reabsorção óssea A Doença de Paget foi descrita pela primeira vez, em 1877, por um médico Inglês Sir James Paget
É uma doença esquelética localizada, monostótica ou poliostótica, caracterizada
por um aumento da remodelação óssea, em que os principais sítios comprometidos são: vértebras, ossos longos dos membros inferiores, pélvis e crânio 2
(D).
As principais manifestações clínicas incluem dor óssea, fraturas, deformidades esqueléticas e artrite secundária. Na maioria dos casos, o diagnóstico da doença de Paget pode ser feito por meio da combinação dos sintomas, achados radiológicos e elevação da concentração dos marcadores bioquímicos da remodelação
óssea
3
(D). O principal método diagnóstico para doença de Paget é o radiológico, tendo como principais características as lesões osteolíticas (lesões em forma de chama de vela em ossos longos e
osteoporose circunscrita no crânio); ósseos aumentados de tamanho, espessamento cortical e alterações escleróticas
4
(D). A
cintilografia óssea, classicamente, demonstra hipercaptação do radiofármaco na região do osso anormal, nas três fases da doença. A cintilografia óssea, apesar de pouco específica, tem alta sensibilidade quando comparada à radiologia. Uma vez que é mais sensível a alterações na vascularização, a natureza hipervascular da doença de Paget pode ser detectada pela hipercaptação do radiofármaco até mesmo antes das alterações líticas na radiografia simples. Por este motivo, cerca de 10% a 15% das lesões detectadas à cintilografia aparecem normais à rediografia
5
(D). A cintilografia também é importante na identificação da forma poliostótica da doença
6 (C). Numa comparação dos resultados de ambos os métodos, as cintilografias ósseas e radiografias simples são anormais em 56% a 86%, anormais apenas nas cintilografias em 2% a 23% e anormais apenas nas radiografias em 11% a 20% dos ossos acometidos por doença de Paget
7,8
(C). O diagnóstico cintilográfico tem importância na avaliação da extensão da doença
9
(C).Projeto Diretrizes Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina
4 Doença de Paget É provável que a fase tardia da doença, mais quiescente, possa demonstar captação normal
pelo radiofármaco e ainda apresentar alterações na radiografia simples. É importante reconhecer este espectro de disparidade entre os achados cintilográficos e radiográficos que pode ocorrer na doença de Paget, para não haver confusão diagnóstica. As várias complicações associadas com a doença de Paget não podem tipicamente ser diferenciadas com cintilografia óssea. Caso haja suspeita clínica ou radiográfica de
transformação maligna, é importante a realização da tomografia computadorizada ou da ressonância magnética. Graças a sua excelente capacidade de resolução para os diferentes tecidos, a ressonância é o método de escolha para o estadiamento de uma degeneração sarcomatosa em um osso acometido por Paget ou para guiar
uma biópsia, afastando-a de áreas necróticas ou hemorrágicas.
Súbitas alterações nos marcadores bioquímicos pode ser um indicativo de uma complicação rara (1%),
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