A glicogenose tipo II (GSD II) é uma doença de sobrecarga lisossomal devido a deficiência de alfa-1,4-glucosidase. Esta enzima hidrolisa o glicogénio em glucose e sua acção deficiente resulta na acumulação de glicogénio no lisossoma (ver também doença de Danon). Esta doença tem um modo de hereditariedade autossómico recessivo. Embora a deficiência seja ubíqua, expressa-se apenas em determinados órgãos (principalmente coração e/ou músculo esquelético). A forma infantil, ou doença de Pompe, tem início antes dos três meses de idade com hipotonia marcada, dificuldades na amamentação e deglutição. É fatal dentro de um período máximo de dois anos. As formas juvenis e adultas apresentam-se como distrofia muscular das cinturas com início nos membros inferiores. O resultado final depende da falência dos músculos respiratórios. Existe um espectro clínico contínuo entre estas duas apresentações. Em termos biológicos, a demonstração da deficiência enzimática em fibroblastos, linfócitos ou biópsia das vilosidades coriónicas é diagnóstica. Os alelos pseudo-deficientes, raros, podem dificultar o diagnóstico pré-natal. O gene foi localizado no cromossoma 17q23. Embora exista um pequeno número de mutações mais frequentes, foram já identificadas muitas outras, o que é coerente com a heterogeneidade clínica da doença. Para além do tratamento sintomático, foram iniciados vários ensaios clínicos de terapia de substituição enzimática (utilizando enzima humana recombinante) em crianças e 3 jovens. *Autores: Dr. I. Maire, Dr. R. Froissart (Julho 2003)*.
PARCERIAS
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sábado, 14 de janeiro de 2012
Hiperoxalúria
A hiperoxalúria primária tipo 1 é uma doença metabólica autossómica recessiva rara. Resulta da deficiência de uma enzima hepática peroxissomal a L-alanina:glioxilato aminotransferase (AGT). O defeito de AGT, que normalmente converte o glioxilato em glicina, resulta num aumento da concentração de glioxilato, que é convertido em oxalato. Os primeiros sintomas surgem antes do primeiro ano de idade em 15% e antes dos 5 anos de idade em 50% dos casos. A forma infantil é caracterizada por insuficiência renal crónica devido à grande deposição de oxalato. Noutros doentes, a urolitíase desenvolve-se com infecções, hematúria, cólicas renais ou insuficiência renal aguda devido a obstrução completa. A insuficiência renal terminal ocorre antes dos 15 anos em metade dos casos e o consequente aumento de oxalato circulante leva à sua deposição nos tecidos causando defeitos de condução cardíaca, hipertensão, gangrena distal, limitação da mobilidade articular e dor. A hiperoxalúria está associada com uma excreção aumentada de glicolato. A ausência de actividade da AGT pode ser confirmada por biópsia hepática. O diagnóstico pré-natal pode ser realizado em biópsia hepática ou através da análise de DNA utilizando marcadores polimórficos localizados na região do gene AGT no cromossoma 2q36-37 quando a família é informativa ou através de uma mutação conhecida num irmão. O tratamento envolve a ingestão de grandes volumes de líquidos de forma a manter uma excreção urinária acima dos 3L/1,73m2/dia, suplementação com piridoxina (coenzima da AGT) e alcalinização da urina. O transplante renal só por si não corrige a doença metabólica, que irá reaparecer no enxerto. O transplante combinado de rim e fígado é provavelmente o tratamento de escolha em crianças mais jovens: o transplante deve ser efectuado antes ou logo após o início da diálise de forma a prevenir complicações extra-renais. A hiperoxalúria tipo 2 é extremamente rara e resulta de uma deficiência de glicerato desidrogenase. *Autor: Prof. P. Niaudet (Março 2004) *.
Deficiência de adenosina monofosfato desaminase
Existem dois tipos de deficiência de adenosina monofosfato (AMP) desaminase. A deficiência em mioadenilato desaminase é uma doença hereditária do metabolismo energético muscular em que há ausência de actividade da AMP desaminase no músculo esquelético. A ausência de actividade da AMP desaminase eritrocitária foi descrita em indivíduos com baixos níveis de ácido úrico plasmático, não tendo uma relevância clínica óbvia. Assim, este resumo foca apenas a deficiência de mioadenilato desaminase. Cerca de 1% da população caucasiana é portadora do defeito genético subjacente à deficiência de mioadenilato desaminase, mas apenas uma minoria desenvolve sintomas. Os sintomas mais comuns são: dor muscular induzida pelo exercício, cãibras e/ou fadiga precoce. A maioria dos doentes com esta patologia são homozigóticos para a mutação C34-T no gene AMPD1. Os sintomas podem ser atenuados pela ingestão de D-ribose. No entanto, este açúcar apenas tem resultados enquanto é tomado, não tendo efeitos benéficos nos dias subsequentes. *Autor: Dr. M. Gross (Setembro 2001)*.
Urolitíase 2,8-diidroxiadenina
A adenina fosforribosiltransferase (APRT) catalisa a síntese de AMP (adenosina monofosfato) a partir de adenina e 5'-fosforribosil-1-pirofosfato (PP-ribose-P) ma presença de magnésio (Mg2+). Na deficiência de APRT a adenina é oxidada, via 8-hidroxiadenina (8-HA), a 2,8-diidroxiadenina (2,8-DHA) pela xantina desidrogenase. A adenina é formada como um subproduto da síntese de poliamidas, a partir da metiltioadenosina por acção da 5'-metiltioadenosina fosforilase (MTAP). Esta é provavelmente a principal via de síntese da adenosina in vivo. Esta deficiência tem um modo de hereditariedade autossómico recessivo. O gene localiza-se no cromossoma 16q24. Foram descritos dois tipos de homozigóticos com base na actividade da APRT nos lisados eritrocitários. Os doentes do tipo I, maioritariamente caucasianos, não têm actividade detectável; os doentes do tipo II, encontrados apenas no Japão, apresentam 10-25% da actividade catalítica normal devido a uma anomalia cinética evidente apenas em condições não-fisiológicas. Não é detectável qualquer actividade em eritrócitos intactos nas condições fisiológicas, tanto no tipo I como no tipo II. A heterozigotia para ambos os defeitos é alta (0,4-1,2%) o que sugere uma homozigotia na ordem de 1:250.000 a 1:33.000. O sintomas clínicos - cólicas, hematúria, infecções do tracto urinário e disúria - são devidos à cristalúria ou nefrolitíase por 2,8-DHA. A Insuficiência renal aguda pode ser o sintoma de apresentação e pode ser reversível, mas os homozigóticos não diagnosticados progridem em geral para insuficiência renal crónica, diálise e transplantação. Nos doentes mais velhos, os cristais de 2,8-DHA foram detectados primariamente na biópsia renal após transplantação. Aproximadamente 15% dos homozigótigos são completamente assintomáticos, mas a cristalúria está presente a partir do nascimento em todos eles. O alopurinol previne a formação de 2,8-DHA; a litotrícia mostrou-se benéfica. *Autor : Dr. H.A. Simmonds (Julho 2003)*.
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeias muito longas
A deficiência de Acil-CoA desidrogenase de cadeias muito longas (VLCAD) é uma patologia inata da oxidação mitocondrial de ácidos gordos de cadeia longa, com um modo de hereditariedade autossómico recessivo. A VLCAD é uma enzima dependente da flavoproteína de transferência de electrões (ETF) e está localizada na matriz mitocondrial interna. A forma grave da doença caracteriza-se por episódios recorrentes de hipoglicemia hipocetótica, frequentemente associados a cardiopatia hipertrófica com derrame pericárdico ou arritmia, que pode levar a paragem cardio-respiratória. Estes sintomas podem ocorrer durante período neonatal e, em todos os casos, antes do segundo ano de idade. O tratamento envolve perfusão com glucose, dieta hipercalórica com triglicéridos de cadeia média de forma a impedir a lipólise e suplementação com L-carnitina (50 a 100 mg/kg/dia). Pode apresentar-se com intolerância ao exercício, dores musculares e episódios frequentes de rabdomiólise induzida pelo jejum, frio, febre ou exercício prolongado, durante o final da infância e na idade adulta. O perfil de ácidos orgânicos na urina é pouco informativo. Contrariamente, os perfis de ácidos gordos de cadeia longa (C14:1) e acilcarnitinas plasmáticos permitem suspeitar do diagnóstico. Este é confirmado pela determinação da actividade da VLCAD em culturas de fibroblastos/linfócitos ou em biópsias tecidulares. O diagnóstico pré-natal é possível através da determinação da actividade enzimática em células trofoblásticas (biópsia ou cultura celular) ou em amniócitos. O estudo molecular mostrou um grande número de mutações. *Autor: Dr. C. Vianey-Saban M.D. (Março 2004)*.
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeias médias
A deficiência de Acil-CoA desidrogenase de cadeias médias (MCAD) é uma patologia inata da oxidação mitocondrial dos ácidos gordos, com um modo de hereditariedade autossómico recessivo. A MCAD é uma enzima dependente da flavoproteína de transferência de electrões (ETF) e está localizada na matriz mitocondrial interna. Clinicamente a doença caracteriza-se por episódios agudos de hipoglicemia hipocetótica com hepatomegalia (síndrome pseudo-Reye) desencadeados pelo jejum ou infecções, que ocorrem geralmente nos primeiros dois anos de vida. Não se verifica envolvimento muscular ou cardíaco. O diagnóstico é sugerido por um perfil característico de ácidos orgânicos urinários, ácidos gordos de cadeia média e acilcarnitinas no plasma. Foi identificada uma mutação pontual (A985G) prevalente (90% dos alelos mutados). A identificação desta mutação e/ou a determinação da actividade da MCAD em fibroblastos cultivados permite a confirmação do diagnóstico. O tratamento envolve a perfusão de grandes doses de glucose e eventualmente a suplementação com L-carnitina. O prognóstico é bom, desde que sejam evitados o jejum e os estados catabólicos *Autor: Dr. C. Vianey-Saban (Março 2004)*.
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeias curtas
A deficiência de Acil-CoA desidrogenase de cadeias curtas (SCAD) é uma patologia inata da oxidação mitocondrial dos ácidos gordos de cadeia curta. Estão descritos até ao momento muito poucos doentes com esta patologia. A SCAD é uma enzima dependente da flavoproteína de transferência de electrões (ETF) e está localizada na matriz mitocondrial interna. A deficiência de SCAD pode apresentar-se durante as primeiras semanas de vida com alterações do tónus muscular, hipoglicemia e vómitos. No entanto, apresenta-se mais frequentemente de uma forma mais ligeira e inespecífica com hipotonia e atraso do desenvolvimento. Vários parâmetros bioquímicos sugerem este diagnóstico: excreção urinária aumentada de ácido etilmalónico, por vezes acompanhada de ácido metilsuccínico e butirilglicina. A butirilcarnitina plasmática encontra-se frequentemente aumentada. A determinação da actividade da SCAD tem de ser feita em biópsia muscular; o diagnóstico pode também ser confirmado pelo estudo molecular do gene. As alterações genéticas incluem muitas deleções e duas mutações pontuais específicas (625G>A e 511C>T), frequentemente observadas na população em geral. Conclui-se assim que deverão existir outros factores genéticos ou ambientais (ainda desconhecidos) que desempenham um papel nos indivíduos que expressam as características clínicas da doença. *Autor: Dr. C. Vianey-Saban (Março 2004)*
Acidemia isovalérica
A acidemia isovalérica é causada por uma deficiência de isovaleri-CoA desidrogenase que afecta o metabolismo da leucina. A doença tem um modo de transmissão autossómico recessivo. Os recém-nascidos apresentam logo nos primeiros dias de vida vómitos, desidratação, coma e movimentos anormais. O diagnóstico laboratorial demonstra a presença de acidose metabólica com cetose, hiperamonémia, neutropenia, trombocitopenia e hipocalcémia. O tratamento é baseado numa dieta com restrição moderada de proteínas e administração oral de glicina e carnitina, que asseguram a excreção eficiente de isovaleril-CoA *Autor: A equipa editorial da Orphanet (Outubro 1998)*.
Deficiência de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintase
A deficiência de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintase (PTPS), uma doença genética autossómica recessiva, é uma das causas de hiperfenilalaninemia por deficiência de tetrahidrobiopterina. A deficiência em tetrahidrobiopterina não só causa a hiperfenilalaninemia, como também é responsável pela deficiência na neurotransmissão por monoaminas devido à disfunção das tirosina e triptofano hidroxilases, ambas enzimas dependentes de tetrahidrobiopterina. Deve-se suspeitar da deficiência de PPTS em todas as crianças com rastreio neonatal positivo para fenilcetonúria, especialmente quando a hiperfenilalaninemia é moderada. A forma mais eficaz de diagnosticar a doença consiste em medir os níveis de pteridina na urina, confirmando o resultado pela determinação dos neurotransmissores, ácido 5-hidroxindolacético e ácido homovanílico, no líquor e por um teste de sobrecarga com tetrahidrobiopterina (20mg/kg). Quando não é tratada, a deficiência causa sinais neurológicos aos 4-5 meses, embora os sinais clínicos sejam frequentemente óbvios ao nascimento. Os principais sintomas incluem atraso psicomotor, alteração do tónus, convulsões, letargia, irritabilidade, anomalias do movimento, hipertermia, hipersalivação e dificuldades de deglutição. O tratamento visa reduzir os níveis de fenilalanina para valores normais (dieta restrita em fenilalanina ou tratamento com tetrahidrobiopterina) e restaurar a normal neurotransmissão monoaminérgica pela administração de percursores (L-DOPA/carbidopa e 5-hidroxitriptofano). *Autor: Pr. J.L. Dhondt (Fevereiro de 2005)*.
Deficiência de 5-oxoprolinase
A deficiência de 5-oxoprolinase é uma doença autossómica recessiva muito rara detectada em apenas 8 doentes em todo o mundo. Em termos clínicos é uma doença muito heterogénea. Todos os doentes foram identificados devido à presença de 5-oxoprolinúria. Outros sintomas descritos individualmente em doentes incluem a formação de cálculos renais, enterocolite, atraso mental, hipoglicemia neonatal, anemia microcítica e microcefalia. A 5-oxoprolinase catalisa um dos passos do ciclo do gama-glutamilo (metabolismo da glutationa). O diagnóstico é baseado na presença de 5-oxoprolinúria e na baixa actividade da 5-oxoprolinase. *Autores: Drs. E. Ristoff and A. Larsson (Junho 2003)
Metilcrotonilglicinúria
A deficiência isolada de 3-metilcrotonil-CoA carboxilase (MCC) é uma doença autossómica recessiva do catabolismo da leucina. A MCC é uma enzima mitocondrial heteromérica composta por subunidades alfa contendo biotina e subunidades beta menores. A introdução recente dos programas de rastreio neonatal por espectrometria de massa em tandem revelou uma frequência inesperadamente alta desta doença, que parece ser a acidúria orgânica mais comum em algumas populações. O fenótipo é variável, abrangendo desde formas com início neonatal e envolvimento neurológico grave até a adultos assintomáticos. A maioria dos doentes sintomáticos apresenta crescimento e desenvolvimento normais até apresentarem uma crise metabólica aguda entre os 2 e os 33 meses de idade. Estes episódios surgem em geral após uma pequena infecção ou a introdução de uma dieta rica em proteínas. Os sintomas incluem vómitos, opistótono, movimentos involuntários, convulsões, coma e apneia. As principais anomalias metabólicas são a presença de 3-metilcrotonilglicina e ácido 3-hidroxisovalérico na urina e 3-hidroxisovalerilcarnitina no sangue. Os doentes respondem geralmente à hidratação intravenosa e restrição proteica na alimentação, sendo assintomáticos entre os episódios agudos. Algumas crianças foram submetidas a uma dieta pobre em leucina e suplementada com L-carnitina por via oral, mas a eficácia desta abordagem permanece por comprovar. Estudos recentes demonstraram que a mutação missense MCCA-R385S na presença do alelo selvagem tem um efeito dominante negativo que pode levar a alterações bioquímicas e clínicas nos indivíduos heterozigóticos. Adicionalmente, nestes indivíduos a terapia com biotina parece contrariar o efeito dominante negativo in vivo. *Autor: Dr. M. Baumgartner (Fevereiro 2005)*.
TESTE DO PEZINHO
Doenças detectadas pelos métodos convencionais
Deficiência de Biotinidase; Hiperplasia Adrenal Congênita; Hipotireoidismo Congênito; Toxoplasmose Congênita; Fibrose Cística; Galactosemia; Doença da Urina de Xarope de Bordo (MSUD); Fenilcetonúria (PKU) ; Anemia Falciforme e outras Hemoglobinopatias; Tirosinemia Tipos I & II
Doenças detectadas pela Espectrometria de Massas em Tandem
(metodologia exclusiva do Teste do Pezinho Expandido DLE)
As doenças que são exclusivamente detectadas por métodos convencionais também estão incluídas no Teste do Pezinho Expandido DLE.
Aminoacidopatias Homocistinúria; Hipermetioninemia; Doença da Urina de Xarope de Bordo (MSUD); Hiperglicinemia não-cetótica; Fenilcetonúria (PKU); Tirosinemia Tipos I & II
Distúrbios do Ciclo da Uréia Deficiência de Arginase (Argininemia); Citrulinemia; Acidúria arginino-succínica; Síndrome de Hiperamonemia, Hiperornitinemia e Homocitrulinúria
Distúbios dos Ácidos Orgânicos
(Distúrbios das Acilcartinitas) Deficiência de 2-Metilbutiril-CoA Desidrogenase; Deficiência de 3-Cetotiolase; Deficiência de 3-Metilcrotonil-CoA Carboxilase; Deficiência de 3-Metilglutaril-CoA Hidratase - 5-Oxoprolinúria; Defeitos da Síntese de Adenosilcobalamina; Acidemia Glutárica Tipo I; Deficiência de Isobutiril-CoA Desidrogenase; Acidemia Isovalérica; Acidúria Malônica; Acidemia Metilmalônica; Deficiência de Metilmalonil-CoA Mutase; Deficiência de Acetoacetil-CoA Tiolase Mitocondrial; Deficiência de Múltiplas CoA Carboxilase; Acidemia Propiônica
Distúrbios da Oxidação dos Ácidos Graxos
(Distúrbios das Acilcarnitinas) Deficiência de 2,4-Dienoil-CoA Redutase; Deficiência de 3-Hidroxi-3-Metilglutaril-CoA Liase (HMG); Deficiência de Carnitina Palmitoil Transferase Tipo II (CPT-II); Deficiência de Carnitina/Acilcarnitina Translocase; Deficiência de 3-Hidroxi-Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Longa (LCHAD); Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Média (MCAD); Deficiência de Múltiplas Acil-CoA Desidrogenase (MADD)(= Acidemia Glutárica Tipo II); Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Curta (SCAD); Deficiência da Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Longa (LCAD); Deficiência da Proteína Trifuncional
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FENILCETONÚRIA
É uma doença genética de caráter autossômico recessivo decorrente da deficiência da enzima fenilalanina-hidroxilase. Em conseqüência, a fenilalanina acumula-se no sangue dos recém-nascidos, causando efeitos tóxicos ao sistema nervoso central, podendo causar até a deficiência mental severa. A incidência é de 1:12.000 nascidos vivos.
Se não tratada poderá levar ao retardo mental. O tratamento instituído a tempo com uma dieta restrita em fenilalanina permite um desenvolvimento normal.
HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO
É uma doença causada pela deficiência total ou parcial de hormônios produzidos pela tireóide. A insuficiência da atividade hormonal da tireóide leva a uma diminuição do metabolismo energético dos tecidos, causando diferentes graus de deficiência física e mental.
A incidência é de 1:3.000 nascidos vivos. Se não tratado, o Hipotireoidismo Congênito pode levar ao retardo mental severo.
O tratamento é simples, constituído na administração oral do hormônio T4 e quando instituído a tempo, permite que crianças afetadas tenham um desenvolvimento normal.
TOXOPLASMOSE CONGÊNITA
A maioria dos recém-nascidos infectados é assintomática, podendo entretanto, apresentar sintomas neurológicos e oftalmológicos graves, anos mais tarde.
O diagnóstico precoce através de anticorpos da classe IgM e o tratamento da infecção, podem evitar ou minimizar complicações futuras.
A incidência é de 1:3.000 nascidos vivos levando-se em conta as diferenças entre áreas endêmicas e não endêmicas.
DEFICIÊNCIA DE BIOTINIDASE
Doença genética, de caráter autossômico recessivo. A deficiência desta enzima, resulta na incapacidade de liberar biotina dos alimentos, com conseqüente deficiência secundária da atividade de várias enzimas mitocondriais. Indivíduos com deficiência severa podem apresentar convulsões, ataxia, hipotonia, dermatite, queda de cabelos e atraso no desenvolvimento.
O diagnóstico precoce e a suplementação diária de altas doses de biotina previne o desenvolvimento das manifestações clínicas.
A incidência é de 1:90.000 nascidos vivos.
HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA
Os níveis elevados de 17 OH-Progesterona no sangue do recém-nascido levam a suspeitar desta patologia. Seu diagnóstico precoce é importante para evitar a virilização progressiva, aceleração da idade óssea e, em alguns casos, severa crise de perda de sal que pode levar à morte nas primeiras semanas de vida.
A incidência é de 1:10.000. O tratamento consiste na administração oral de produtos que passem por cima do bloqueio metabólico e permitam ao organismo produzir quantidades adequadas de cortisol, normalizando os níveis de ACTH e a função da adrenal.
FIBROSE CÍSTICA
A Fibrose Cística é uma doença genética na qual ocorre um distúrbio no transporte dos cloretos pelas membranas epiteliais causando aumento de cloreto de sódio no suor, deficiência pancreática exócrina e doença pulmonar obstrutiva crônica. Nos recém-nascidos com Fibrose Cística, o nível de Tripsina Imunoreativa (IRT) eleva-se, e com o passar do tempo vai caindo, devido a disfunção pancreática na produção da tripsina. A sintomatologia decorre principalmente da excessiva viscosidade das secreções.
Atenção: Um teste positivo não faz o diagnóstico, mas indica que há grande possibilidade de Fibrose Cística.
A incidência é de 1:2.000 a 1:2.500 nascidos vivos em caucasianos. O tratamento até o momento consiste na ingestão de enzimas que facilitam a digestão e dieta rica em calorias, vitaminas e sais minerais. Também está indicado fisioterapia respiratória.
GALACTOSEMIA
É uma doença genética, autossômica recessiva, que se caracteriza por icterícia, convulsão, catarata, cirrose hepática, deficiência mental, podendo ocasionar a morte.
O defeito genético fundamenta-se na deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridil transferase que torna o recém-nascido incapaz de metabolizar a galactose, um açúcar presente no leite e derivados.
A incidência é de aproximadamente 1:20.000 nascidos vivos. O tratamento consiste na eliminação da galactose através de dietas que não contenham lactose ou galactose.
HEMOGLOBINOPATIAS
As hemoglobinopatias são doenças relacionadas a uma alteração genética afetando a estrutura da molécula de hemoglobina (hemoglobinopatia estrutural) ou a sua produção (talassemia).
A anemia falciforme é a mais comum das hemoglobinopatias, causando um distúrbio hemolítico intenso caracterizado pela forma de foice que as hemácias adquirem em condições de baixa pressão e oxigênio.
No Brasil ela se encontra em quantidade elevada e não está presente somente na raça negra, devido a alta taxa de miscigenação.
Os pacientes afetados geralmente apresentam anemia já na infância, atraso de crescimento, esplenomegalia e infecções de repetição.
A incidência é de 1:400 a 1:1.000 nascidos vivos.
AMINOACIDOPATIAS E DISTÚRBIOS DO CICLO DA URÉIA
• DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (MSUD)
MSUD é causada por metabolismo anormal de três aminoácidos de cadeia ramificada. A incidência é de 1 em 200.000 nascidos vivos. Os sintomas incluem um odor de xarope de bordo na urina, recusa alimentar, letargia, coma e retardo mental. A morte comumente ocorre nos três primeiros meses de vida. O tratamento requer restrição dietética de aminoácidos de cadeia ramificada, necessitando de uma fórmula complexa e acompanhamento médico rigoroso da criança.
• HIPERGLICINEMIA NÃO-CETÓTICA (NKH)
É uma doença metabólica autossômica recessiva que se apresenta no período neonatal como um quadro neurológico grave, quase sempre fatal. Os sobreviventes apresentam déficit neurológico grave, retardo psicomotor e convulsões de difícil controle. A lesão metabólica da NKH deve-se à incapacidade do sistema de clivagem da glicina (GCS), em proceder a descarboxilação oxidativa da glicina, levando a um acúmulo deste aminoácido neurotransmissor, que resulta numa estimulação excessiva dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) cerebrais. O tratamento inclui redução da sobrecarga de glicina e o uso de antagonistas dos efeitos neurotransmissores da glicina (antagonistas NMDA).
• HIPERMETIONINEMIA
Níveis sangüíneos elevados de metionina são encontrados na hipermetioninemia, na homocistinúria, e na tirosinemia tipo I. Na hipermetioninemia não é observado o aumento de tirosina encontrada na tirosinemia tipo I e nem o aumento de homocisteína observado na homocistinúria. A maior parte dos casos de hipermetioninemia é devida a uma deficiência de metionina-adenosiltransferase (MAT) I/III causada por mutações no gene MAT1A. Os efeitos clínicos e metabólicos destas mutações são muito variáveis. A maioria dos indivíduos são heterozigotos para uma mutação dominante, apresentando níveis plasmáticos moderadamente elevados de metionina e um quadro clínico benigno e assintomático. No entanto um pequeno grupo de indivíduos são homozigotos para mutações recessivas, apresentando uma redução significativa da atividade da MAT, níveis muito elevados de metionina plasmática e sintomas neurológicos, incluindo alterações da substância cinzenta e desmielinização cerebral.
• HOMOCISTINÚRIA
A causa mais comum de homocistinúria é uma deficiência da enzima cistationina sintetase. A incidência é de 1em 200.000 nascidos vivos. Entre os sintomas se encontram tromboembolismo, deslocamento do cristalino (que pode ocorrer mesmo com tratamento regular), escoliose, osteoporose, retardo mental, convulsões e distúrbios psiquiátricos. Aproximadamente 50 por cento dos indivíduos não tratados morrem antes de 25 anos de idade. O tratamento pode incluir uma dieta restrita de metionina, suplementada de cistina, assim como altas doses de Vitamina B6.
• TIROSINEMIA
É uma doença metabólica que causa elevação dos níveis sangüíneos de tirosina, um aminoácido presente na maioria das proteínas. A incidência é 1:100.000 nascidos vivos, com ambos os sexos igualmente afetados. Os sintomas incluem déficit ponderal, vômitos, diarréia, e um odor como de repolho. Outros sintomas incluem fígado aumentado, edema e risco de doença hemorrágica. Se não tratada, a tirosinemia é fatal dentro do primeiro ano de vida. O tratamento inclui restrições dietéticas.
• ACIDÚRIA ARGININO-SUCCÍNICA
Esta doença é extremamente rara. Os sintomas são hiperamonemia acompanhada por falta de apetite, vômitos, apatia, convulsões e coma. O início dos sintomas se dá normalmente no nascimento, mas podem não ser notados durante dias ou semanas. Sem tratamento, ocorrerá lesão cerebral, coma e morte. O tratamento inclui uma dieta de alto teor calórico, restrita em proteínas, suplementação de arginina e administração de benzoato de sódio e fenilacetato de sódio. A diálise pode ser necessária.
• ARGININEMIA
Duas formas de arginase, A-I e A-II, são especificadas por genes distintos, ARG1 E ARG2. A isoenzima A-I contribui com 98% da atividade de arginase hepática e está ausente na argininemia. A doença se caracteriza por graus variados de hiperamonemia, paraplegia espástica com início aos 2 - 3 anos de idade, convulsões epilépticas e retardo mental de início mais tardio. Os níveis de arginina estão elevados no sangue e no líquido cefalorraquiano dos pacientes e intermediários nos heterozigotos. A atividade de arginase é muito baixa nos eritrócitos dos pacientes e intermediária nos heterozigotos. Pode haver um efeito colateral com o tratamento com valproato de sódio, um anticonvulsivante. A doença pode permanecer sem diagnóstico em casos de paralisia cerebral, devido aos seus sintomas relativamente mais leves do que nos outros distúrbios do ciclo da uréia, nos quais a hiperamonemia é muito mais severa. O tratamento é feito pela administração de benzoato e restrição de arginina.
• CITRULINEMIA
A citrulinemia origina-se de uma deficiência de arginino-succinato sintetase. A epidemiologia, os sintomas, e o tratamento são os mesmos da acidúria arginino-succínica.
• SÍNDROME DE HIPERORNITINEMIA-HIPERAMONEMIA-HOMOCITRU…
Os sintomas clínicos estão relacionados à hiperamonemia e se assemelham àqueles dos outros distúrbios do ciclo da uréia. A fisiopatologia da doença envolve uma diminuição do transporte de ornitina para as mitocôndrias, resultando num acúmulo de ornitina citoplasmática e numa redução da capacidade de processar sobrecargas de amônia. A ornitina-delta-aminotransferase, está normal. Não ocorrem problemas visuais ou alterações do fundo de olho como na ornitinemia com atrofia circular corio-retínica. Numa dieta restrita de proteína as concentrações plasmáticas de ornitina são geralmente mais baixas que na atrofia circular. Postula-se que a homocitrulina origine-se da transcarbamoilação da lisina. A herança é autossômica recessiva.
DISTÚRBIOS DOS ÁCIDOS ORGÂNICOS
São um grupo de condições autossômicas recessivas de incidência baixa.
• DEFICIÊNCIA DE 3-HIDROXI-3-METILGLUTARIL-CoA-LIASE
Se esta doença não for tratada, é possível resultar em morte durante a infância. Os sintomas podem incluir acidose metabólica, hipoglicemia, sensibilidade à leucina da dieta, deficiência de carnitina, hepatomegalia, febre, sonolência e coma. O tratamento envolve restrição de leucina, glicose suplementar para prevenir hipoglicemia, e suplementação de carnitina.
• DEFICIÊNCIA DE 3-METILCROTONIL-CoA-CARBOXILASE
Os sintomas podem incluir hipotonia, atrofia muscular, convulsões e alterações dermatológicas. Restrições dietéticas são o tratamento primário; suplementação com biotina e/ou carnitina pode ser útil em alguns casos.
• ACIDEMIA GLUTÁRICA TIPO I
Esta deficiência enzimática é caracterizada por hipoglicemia, distonia e discinesia. Depois de um período de desenvolvimento aparentemente normal, a doença pode aparecer repentinamente, apresentando-se como vômitos, acidose metabólica, hipotonia e degeneração do sistema nervoso central. Fluidos endovenosos e bicarbonato são usados para tratar a acidose, mas a diálise pode ser necessária. Restrições dietéticas tiveram resultados inconsistentes. A suplementação de carnitina pode ser necessária.
• ACIDEMIA ISOVALÉRICA (IVA)
Com início entre o nascimento e 1 ano de vida, IVA ocorre tanto em formas agudas quanto crônicas. Os sintomas de IVA aguda são crises de vômitos, falta de apetite , apatia, letargia, irritabilidade neuromuscular e hipotermia. Os episódios podem ser desencadeados por infecções respiratórias superiores ou por consumo excessivo de alimentos de alto teor protéico. O tratamento envolve uma dieta restrita em proteínas e suplementação de carnitina. Administração oral de glicina pode contribuir para o controle das crises e permitir um crescimento e desenvolvimento normais.
• ACIDEMIAS METILMALÔNICAS (DEFEITOS DE SÍNTESE DE ADENOSILCOBALAMINA (Cb1A e Cb1B) E DEFICIÊNCIAS DE METIL-MALONIL-CoA-MUTASE (mut - e mut +))
Um defeito enzimático na oxidação de aminoácidos é a causa destas condições, com uma incidência de 1 em 50.000 a 1 em 100.000 nascidos vivos. Os sintomas normalmente começam nos primeiros meses de vida, e incluem letargia, déficit ponderal, vômitos, desidratação, angústia respiratória, hipotonia e hepatomegalia. Os episódios agudos podem incluir sonolência, coma e convulsões, com retardo subseqüente do desenvolvimento. O tratamento inclui uma dieta cuidadosamente controlada, constituída por uma baixa ingesta de proteína e/ou restrição de isoleucina, valina e treonina. Outros suplementos alimentares, como a carnitina, podem ser necessários.
• ACIDEMIA PROPIÔNICA
Este distúrbio metabólico que normalmente resulta em uma doença de início catastrófico no período neonatal. A incidência é 1 em 100.000 nascidos vivos. Os sintomas primários incluem intolerância à proteína, vômitos, déficit ponderal, letargia e acidose metabólica profunda. Isto resulta em lesão cerebral, que se expressa por coma e convulsões generalizadas, levando à morte se não tratada. O tratamento inclui restrição de proteínas e a reposição de líquidos e eletrólitos pode ser necessária. A acidose é controlada por bicarbonato de sódio, ou por diálise. É possível ocorrer deficiência secundária de carnitina, requerendo suplementação.
DISTÚRBIOS DA OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
São condições autossômicas recessivas raras em que o organismo não pode oxidar ácidos graxos porque uma enzima está ausente ou não funciona corretamente. Muitos dos efeitos são atribuídos a esgotamento secundário de carnitina.
• DEFICIÊNCIA DE CARNITINA PALMITOIL TRANSFERASE TIPO II (CPT II)
A CPT II afeta mais o sexo masculino que o feminino e é mais aparente nas pessoas com diabetes ou deficiência nutricional. O jejum pode desencadear os sintomas. Normalmente torna-se aparente em adultos, mas uma forma mais severa afeta crianças. Sintomas importantes são mialgia, fadiga e urina marrom-avermelhada. O tratamento inclui uma dieta restrita em proteínas e gorduras e rica em carboidratos, hidratação adequada, evitar jejum e manter a criança aquecida. A suplementação de carnitina pode ser eficaz.
• DEFICIÊNCIA DE MÚLTIPLAS ACIL-CoA DESIDROGENASE
Esta doença manifesta-se sob três formas, sendo a forma neonatal bastante severa e freqüentemente fatal dentro de algumas semanas. Os sintomas de GA II neonatal em crianças com anomalias congênitas podem incluir hipoglicemia severa, acidose metabólica, hipotonia, hepatomegalia e freqüentemente um odor de "pés suados". Quando as anomalias congênitas estão ausentes, os sintomas podem ser mais leves e crianças não tratadas podem sobreviver durante um período mais longo. O tratamento inclui uma dieta rica em carboidratos, restrita de proteínas e gorduras, com refeições freqüentes. A suplementação com riboflavina e carnitina pode ser útil.
• DEFICIÊNCIA DE DESIDROGENASE DE ACIL-CoA DE CADEIA LONGA (LCAD)
LCAD em crianças é caracterizada por déficit ponderal, fígado aumentado, cardiomegalia, encefalopatia metabólica e hipotonia. A menos que seja tratada imediatamente é geralmente fatal. O tratamento consiste em uma dieta rica em carboidratos e pobre em gorduras, além da administração de triglicérides de cadeia média (MCT) e suplementação com carnitina e riboflavina. Deve-se evitar o jejum.
• LCHAD - DEFICIÊNCIA DE DESIDROGENASE DE 3-HIDROXI-ACIL-CoA DE CADEIA LONGA
Sintomas típicos de LCHAD são hipoglicemia, letargia, déficit ponderal e retardo de desenvolvimento, freqüentemente acompanhadas por hipotonia e cardiomiopatia. Alguns episódios de Síndrome de Morte Súbita do Lactente, SMSL, são possivelmente causados por LCHAD. O diagnóstico e tratamento precoces podem prevenir episódios de risco de vida. O jejum deve ser evitado e instituída uma dieta rica em carboidratos.
• DEFICIÊNCIA DE DESIDROGENASE DE ACIL-CoA DE CADEIA MÉDIA (MCAD)
MCAD é caracterizada por episódios recorrentes de acidose metabólica, e por hipoglicemia, letargia e coma. Os sintomas tipicamente começam no lactente ou em crianças jovens. MCAD ocorre principalmente entre brancos descendentes do norte europeu. Os episódios iniciais são freqüentemente desencadeados por jejum e podem levar à morte em 20 a 25 por cento dos casos. Aproximadamente 1 em cada 100 mortes atribuídas à SMSL é provavelmente resultante de MCAD. Evitar o jejum é imperativo. A administração de glicose IV é necessária quando houver intolerância alimentar. Ingesta elevada de ácidos graxos de cadeia média e longa deve ser evitada. Suplementos de carnitina são recomendados para estas crianças.
Deficiência de Biotinidase; Hiperplasia Adrenal Congênita; Hipotireoidismo Congênito; Toxoplasmose Congênita; Fibrose Cística; Galactosemia; Doença da Urina de Xarope de Bordo (MSUD); Fenilcetonúria (PKU) ; Anemia Falciforme e outras Hemoglobinopatias; Tirosinemia Tipos I & II
Doenças detectadas pela Espectrometria de Massas em Tandem
(metodologia exclusiva do Teste do Pezinho Expandido DLE)
As doenças que são exclusivamente detectadas por métodos convencionais também estão incluídas no Teste do Pezinho Expandido DLE.
Aminoacidopatias Homocistinúria; Hipermetioninemia; Doença da Urina de Xarope de Bordo (MSUD); Hiperglicinemia não-cetótica; Fenilcetonúria (PKU); Tirosinemia Tipos I & II
Distúrbios do Ciclo da Uréia Deficiência de Arginase (Argininemia); Citrulinemia; Acidúria arginino-succínica; Síndrome de Hiperamonemia, Hiperornitinemia e Homocitrulinúria
Distúbios dos Ácidos Orgânicos
(Distúrbios das Acilcartinitas) Deficiência de 2-Metilbutiril-CoA Desidrogenase; Deficiência de 3-Cetotiolase; Deficiência de 3-Metilcrotonil-CoA Carboxilase; Deficiência de 3-Metilglutaril-CoA Hidratase - 5-Oxoprolinúria; Defeitos da Síntese de Adenosilcobalamina; Acidemia Glutárica Tipo I; Deficiência de Isobutiril-CoA Desidrogenase; Acidemia Isovalérica; Acidúria Malônica; Acidemia Metilmalônica; Deficiência de Metilmalonil-CoA Mutase; Deficiência de Acetoacetil-CoA Tiolase Mitocondrial; Deficiência de Múltiplas CoA Carboxilase; Acidemia Propiônica
Distúrbios da Oxidação dos Ácidos Graxos
(Distúrbios das Acilcarnitinas) Deficiência de 2,4-Dienoil-CoA Redutase; Deficiência de 3-Hidroxi-3-Metilglutaril-CoA Liase (HMG); Deficiência de Carnitina Palmitoil Transferase Tipo II (CPT-II); Deficiência de Carnitina/Acilcarnitina Translocase; Deficiência de 3-Hidroxi-Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Longa (LCHAD); Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Média (MCAD); Deficiência de Múltiplas Acil-CoA Desidrogenase (MADD)(= Acidemia Glutárica Tipo II); Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Curta (SCAD); Deficiência da Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Longa (LCAD); Deficiência da Proteína Trifuncional
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FENILCETONÚRIA
É uma doença genética de caráter autossômico recessivo decorrente da deficiência da enzima fenilalanina-hidroxilase. Em conseqüência, a fenilalanina acumula-se no sangue dos recém-nascidos, causando efeitos tóxicos ao sistema nervoso central, podendo causar até a deficiência mental severa. A incidência é de 1:12.000 nascidos vivos.
Se não tratada poderá levar ao retardo mental. O tratamento instituído a tempo com uma dieta restrita em fenilalanina permite um desenvolvimento normal.
HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO
É uma doença causada pela deficiência total ou parcial de hormônios produzidos pela tireóide. A insuficiência da atividade hormonal da tireóide leva a uma diminuição do metabolismo energético dos tecidos, causando diferentes graus de deficiência física e mental.
A incidência é de 1:3.000 nascidos vivos. Se não tratado, o Hipotireoidismo Congênito pode levar ao retardo mental severo.
O tratamento é simples, constituído na administração oral do hormônio T4 e quando instituído a tempo, permite que crianças afetadas tenham um desenvolvimento normal.
TOXOPLASMOSE CONGÊNITA
A maioria dos recém-nascidos infectados é assintomática, podendo entretanto, apresentar sintomas neurológicos e oftalmológicos graves, anos mais tarde.
O diagnóstico precoce através de anticorpos da classe IgM e o tratamento da infecção, podem evitar ou minimizar complicações futuras.
A incidência é de 1:3.000 nascidos vivos levando-se em conta as diferenças entre áreas endêmicas e não endêmicas.
DEFICIÊNCIA DE BIOTINIDASE
Doença genética, de caráter autossômico recessivo. A deficiência desta enzima, resulta na incapacidade de liberar biotina dos alimentos, com conseqüente deficiência secundária da atividade de várias enzimas mitocondriais. Indivíduos com deficiência severa podem apresentar convulsões, ataxia, hipotonia, dermatite, queda de cabelos e atraso no desenvolvimento.
O diagnóstico precoce e a suplementação diária de altas doses de biotina previne o desenvolvimento das manifestações clínicas.
A incidência é de 1:90.000 nascidos vivos.
HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA
Os níveis elevados de 17 OH-Progesterona no sangue do recém-nascido levam a suspeitar desta patologia. Seu diagnóstico precoce é importante para evitar a virilização progressiva, aceleração da idade óssea e, em alguns casos, severa crise de perda de sal que pode levar à morte nas primeiras semanas de vida.
A incidência é de 1:10.000. O tratamento consiste na administração oral de produtos que passem por cima do bloqueio metabólico e permitam ao organismo produzir quantidades adequadas de cortisol, normalizando os níveis de ACTH e a função da adrenal.
FIBROSE CÍSTICA
A Fibrose Cística é uma doença genética na qual ocorre um distúrbio no transporte dos cloretos pelas membranas epiteliais causando aumento de cloreto de sódio no suor, deficiência pancreática exócrina e doença pulmonar obstrutiva crônica. Nos recém-nascidos com Fibrose Cística, o nível de Tripsina Imunoreativa (IRT) eleva-se, e com o passar do tempo vai caindo, devido a disfunção pancreática na produção da tripsina. A sintomatologia decorre principalmente da excessiva viscosidade das secreções.
Atenção: Um teste positivo não faz o diagnóstico, mas indica que há grande possibilidade de Fibrose Cística.
A incidência é de 1:2.000 a 1:2.500 nascidos vivos em caucasianos. O tratamento até o momento consiste na ingestão de enzimas que facilitam a digestão e dieta rica em calorias, vitaminas e sais minerais. Também está indicado fisioterapia respiratória.
GALACTOSEMIA
É uma doença genética, autossômica recessiva, que se caracteriza por icterícia, convulsão, catarata, cirrose hepática, deficiência mental, podendo ocasionar a morte.
O defeito genético fundamenta-se na deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridil transferase que torna o recém-nascido incapaz de metabolizar a galactose, um açúcar presente no leite e derivados.
A incidência é de aproximadamente 1:20.000 nascidos vivos. O tratamento consiste na eliminação da galactose através de dietas que não contenham lactose ou galactose.
HEMOGLOBINOPATIAS
As hemoglobinopatias são doenças relacionadas a uma alteração genética afetando a estrutura da molécula de hemoglobina (hemoglobinopatia estrutural) ou a sua produção (talassemia).
A anemia falciforme é a mais comum das hemoglobinopatias, causando um distúrbio hemolítico intenso caracterizado pela forma de foice que as hemácias adquirem em condições de baixa pressão e oxigênio.
No Brasil ela se encontra em quantidade elevada e não está presente somente na raça negra, devido a alta taxa de miscigenação.
Os pacientes afetados geralmente apresentam anemia já na infância, atraso de crescimento, esplenomegalia e infecções de repetição.
A incidência é de 1:400 a 1:1.000 nascidos vivos.
AMINOACIDOPATIAS E DISTÚRBIOS DO CICLO DA URÉIA
• DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (MSUD)
MSUD é causada por metabolismo anormal de três aminoácidos de cadeia ramificada. A incidência é de 1 em 200.000 nascidos vivos. Os sintomas incluem um odor de xarope de bordo na urina, recusa alimentar, letargia, coma e retardo mental. A morte comumente ocorre nos três primeiros meses de vida. O tratamento requer restrição dietética de aminoácidos de cadeia ramificada, necessitando de uma fórmula complexa e acompanhamento médico rigoroso da criança.
• HIPERGLICINEMIA NÃO-CETÓTICA (NKH)
É uma doença metabólica autossômica recessiva que se apresenta no período neonatal como um quadro neurológico grave, quase sempre fatal. Os sobreviventes apresentam déficit neurológico grave, retardo psicomotor e convulsões de difícil controle. A lesão metabólica da NKH deve-se à incapacidade do sistema de clivagem da glicina (GCS), em proceder a descarboxilação oxidativa da glicina, levando a um acúmulo deste aminoácido neurotransmissor, que resulta numa estimulação excessiva dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) cerebrais. O tratamento inclui redução da sobrecarga de glicina e o uso de antagonistas dos efeitos neurotransmissores da glicina (antagonistas NMDA).
• HIPERMETIONINEMIA
Níveis sangüíneos elevados de metionina são encontrados na hipermetioninemia, na homocistinúria, e na tirosinemia tipo I. Na hipermetioninemia não é observado o aumento de tirosina encontrada na tirosinemia tipo I e nem o aumento de homocisteína observado na homocistinúria. A maior parte dos casos de hipermetioninemia é devida a uma deficiência de metionina-adenosiltransferase (MAT) I/III causada por mutações no gene MAT1A. Os efeitos clínicos e metabólicos destas mutações são muito variáveis. A maioria dos indivíduos são heterozigotos para uma mutação dominante, apresentando níveis plasmáticos moderadamente elevados de metionina e um quadro clínico benigno e assintomático. No entanto um pequeno grupo de indivíduos são homozigotos para mutações recessivas, apresentando uma redução significativa da atividade da MAT, níveis muito elevados de metionina plasmática e sintomas neurológicos, incluindo alterações da substância cinzenta e desmielinização cerebral.
• HOMOCISTINÚRIA
A causa mais comum de homocistinúria é uma deficiência da enzima cistationina sintetase. A incidência é de 1em 200.000 nascidos vivos. Entre os sintomas se encontram tromboembolismo, deslocamento do cristalino (que pode ocorrer mesmo com tratamento regular), escoliose, osteoporose, retardo mental, convulsões e distúrbios psiquiátricos. Aproximadamente 50 por cento dos indivíduos não tratados morrem antes de 25 anos de idade. O tratamento pode incluir uma dieta restrita de metionina, suplementada de cistina, assim como altas doses de Vitamina B6.
• TIROSINEMIA
É uma doença metabólica que causa elevação dos níveis sangüíneos de tirosina, um aminoácido presente na maioria das proteínas. A incidência é 1:100.000 nascidos vivos, com ambos os sexos igualmente afetados. Os sintomas incluem déficit ponderal, vômitos, diarréia, e um odor como de repolho. Outros sintomas incluem fígado aumentado, edema e risco de doença hemorrágica. Se não tratada, a tirosinemia é fatal dentro do primeiro ano de vida. O tratamento inclui restrições dietéticas.
• ACIDÚRIA ARGININO-SUCCÍNICA
Esta doença é extremamente rara. Os sintomas são hiperamonemia acompanhada por falta de apetite, vômitos, apatia, convulsões e coma. O início dos sintomas se dá normalmente no nascimento, mas podem não ser notados durante dias ou semanas. Sem tratamento, ocorrerá lesão cerebral, coma e morte. O tratamento inclui uma dieta de alto teor calórico, restrita em proteínas, suplementação de arginina e administração de benzoato de sódio e fenilacetato de sódio. A diálise pode ser necessária.
• ARGININEMIA
Duas formas de arginase, A-I e A-II, são especificadas por genes distintos, ARG1 E ARG2. A isoenzima A-I contribui com 98% da atividade de arginase hepática e está ausente na argininemia. A doença se caracteriza por graus variados de hiperamonemia, paraplegia espástica com início aos 2 - 3 anos de idade, convulsões epilépticas e retardo mental de início mais tardio. Os níveis de arginina estão elevados no sangue e no líquido cefalorraquiano dos pacientes e intermediários nos heterozigotos. A atividade de arginase é muito baixa nos eritrócitos dos pacientes e intermediária nos heterozigotos. Pode haver um efeito colateral com o tratamento com valproato de sódio, um anticonvulsivante. A doença pode permanecer sem diagnóstico em casos de paralisia cerebral, devido aos seus sintomas relativamente mais leves do que nos outros distúrbios do ciclo da uréia, nos quais a hiperamonemia é muito mais severa. O tratamento é feito pela administração de benzoato e restrição de arginina.
• CITRULINEMIA
A citrulinemia origina-se de uma deficiência de arginino-succinato sintetase. A epidemiologia, os sintomas, e o tratamento são os mesmos da acidúria arginino-succínica.
• SÍNDROME DE HIPERORNITINEMIA-HIPERAMONEMIA-HOMOCITRU…
Os sintomas clínicos estão relacionados à hiperamonemia e se assemelham àqueles dos outros distúrbios do ciclo da uréia. A fisiopatologia da doença envolve uma diminuição do transporte de ornitina para as mitocôndrias, resultando num acúmulo de ornitina citoplasmática e numa redução da capacidade de processar sobrecargas de amônia. A ornitina-delta-aminotransferase, está normal. Não ocorrem problemas visuais ou alterações do fundo de olho como na ornitinemia com atrofia circular corio-retínica. Numa dieta restrita de proteína as concentrações plasmáticas de ornitina são geralmente mais baixas que na atrofia circular. Postula-se que a homocitrulina origine-se da transcarbamoilação da lisina. A herança é autossômica recessiva.
DISTÚRBIOS DOS ÁCIDOS ORGÂNICOS
São um grupo de condições autossômicas recessivas de incidência baixa.
• DEFICIÊNCIA DE 3-HIDROXI-3-METILGLUTARIL-CoA-LIASE
Se esta doença não for tratada, é possível resultar em morte durante a infância. Os sintomas podem incluir acidose metabólica, hipoglicemia, sensibilidade à leucina da dieta, deficiência de carnitina, hepatomegalia, febre, sonolência e coma. O tratamento envolve restrição de leucina, glicose suplementar para prevenir hipoglicemia, e suplementação de carnitina.
• DEFICIÊNCIA DE 3-METILCROTONIL-CoA-CARBOXILASE
Os sintomas podem incluir hipotonia, atrofia muscular, convulsões e alterações dermatológicas. Restrições dietéticas são o tratamento primário; suplementação com biotina e/ou carnitina pode ser útil em alguns casos.
• ACIDEMIA GLUTÁRICA TIPO I
Esta deficiência enzimática é caracterizada por hipoglicemia, distonia e discinesia. Depois de um período de desenvolvimento aparentemente normal, a doença pode aparecer repentinamente, apresentando-se como vômitos, acidose metabólica, hipotonia e degeneração do sistema nervoso central. Fluidos endovenosos e bicarbonato são usados para tratar a acidose, mas a diálise pode ser necessária. Restrições dietéticas tiveram resultados inconsistentes. A suplementação de carnitina pode ser necessária.
• ACIDEMIA ISOVALÉRICA (IVA)
Com início entre o nascimento e 1 ano de vida, IVA ocorre tanto em formas agudas quanto crônicas. Os sintomas de IVA aguda são crises de vômitos, falta de apetite , apatia, letargia, irritabilidade neuromuscular e hipotermia. Os episódios podem ser desencadeados por infecções respiratórias superiores ou por consumo excessivo de alimentos de alto teor protéico. O tratamento envolve uma dieta restrita em proteínas e suplementação de carnitina. Administração oral de glicina pode contribuir para o controle das crises e permitir um crescimento e desenvolvimento normais.
• ACIDEMIAS METILMALÔNICAS (DEFEITOS DE SÍNTESE DE ADENOSILCOBALAMINA (Cb1A e Cb1B) E DEFICIÊNCIAS DE METIL-MALONIL-CoA-MUTASE (mut - e mut +))
Um defeito enzimático na oxidação de aminoácidos é a causa destas condições, com uma incidência de 1 em 50.000 a 1 em 100.000 nascidos vivos. Os sintomas normalmente começam nos primeiros meses de vida, e incluem letargia, déficit ponderal, vômitos, desidratação, angústia respiratória, hipotonia e hepatomegalia. Os episódios agudos podem incluir sonolência, coma e convulsões, com retardo subseqüente do desenvolvimento. O tratamento inclui uma dieta cuidadosamente controlada, constituída por uma baixa ingesta de proteína e/ou restrição de isoleucina, valina e treonina. Outros suplementos alimentares, como a carnitina, podem ser necessários.
• ACIDEMIA PROPIÔNICA
Este distúrbio metabólico que normalmente resulta em uma doença de início catastrófico no período neonatal. A incidência é 1 em 100.000 nascidos vivos. Os sintomas primários incluem intolerância à proteína, vômitos, déficit ponderal, letargia e acidose metabólica profunda. Isto resulta em lesão cerebral, que se expressa por coma e convulsões generalizadas, levando à morte se não tratada. O tratamento inclui restrição de proteínas e a reposição de líquidos e eletrólitos pode ser necessária. A acidose é controlada por bicarbonato de sódio, ou por diálise. É possível ocorrer deficiência secundária de carnitina, requerendo suplementação.
DISTÚRBIOS DA OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
São condições autossômicas recessivas raras em que o organismo não pode oxidar ácidos graxos porque uma enzima está ausente ou não funciona corretamente. Muitos dos efeitos são atribuídos a esgotamento secundário de carnitina.
• DEFICIÊNCIA DE CARNITINA PALMITOIL TRANSFERASE TIPO II (CPT II)
A CPT II afeta mais o sexo masculino que o feminino e é mais aparente nas pessoas com diabetes ou deficiência nutricional. O jejum pode desencadear os sintomas. Normalmente torna-se aparente em adultos, mas uma forma mais severa afeta crianças. Sintomas importantes são mialgia, fadiga e urina marrom-avermelhada. O tratamento inclui uma dieta restrita em proteínas e gorduras e rica em carboidratos, hidratação adequada, evitar jejum e manter a criança aquecida. A suplementação de carnitina pode ser eficaz.
• DEFICIÊNCIA DE MÚLTIPLAS ACIL-CoA DESIDROGENASE
Esta doença manifesta-se sob três formas, sendo a forma neonatal bastante severa e freqüentemente fatal dentro de algumas semanas. Os sintomas de GA II neonatal em crianças com anomalias congênitas podem incluir hipoglicemia severa, acidose metabólica, hipotonia, hepatomegalia e freqüentemente um odor de "pés suados". Quando as anomalias congênitas estão ausentes, os sintomas podem ser mais leves e crianças não tratadas podem sobreviver durante um período mais longo. O tratamento inclui uma dieta rica em carboidratos, restrita de proteínas e gorduras, com refeições freqüentes. A suplementação com riboflavina e carnitina pode ser útil.
• DEFICIÊNCIA DE DESIDROGENASE DE ACIL-CoA DE CADEIA LONGA (LCAD)
LCAD em crianças é caracterizada por déficit ponderal, fígado aumentado, cardiomegalia, encefalopatia metabólica e hipotonia. A menos que seja tratada imediatamente é geralmente fatal. O tratamento consiste em uma dieta rica em carboidratos e pobre em gorduras, além da administração de triglicérides de cadeia média (MCT) e suplementação com carnitina e riboflavina. Deve-se evitar o jejum.
• LCHAD - DEFICIÊNCIA DE DESIDROGENASE DE 3-HIDROXI-ACIL-CoA DE CADEIA LONGA
Sintomas típicos de LCHAD são hipoglicemia, letargia, déficit ponderal e retardo de desenvolvimento, freqüentemente acompanhadas por hipotonia e cardiomiopatia. Alguns episódios de Síndrome de Morte Súbita do Lactente, SMSL, são possivelmente causados por LCHAD. O diagnóstico e tratamento precoces podem prevenir episódios de risco de vida. O jejum deve ser evitado e instituída uma dieta rica em carboidratos.
• DEFICIÊNCIA DE DESIDROGENASE DE ACIL-CoA DE CADEIA MÉDIA (MCAD)
MCAD é caracterizada por episódios recorrentes de acidose metabólica, e por hipoglicemia, letargia e coma. Os sintomas tipicamente começam no lactente ou em crianças jovens. MCAD ocorre principalmente entre brancos descendentes do norte europeu. Os episódios iniciais são freqüentemente desencadeados por jejum e podem levar à morte em 20 a 25 por cento dos casos. Aproximadamente 1 em cada 100 mortes atribuídas à SMSL é provavelmente resultante de MCAD. Evitar o jejum é imperativo. A administração de glicose IV é necessária quando houver intolerância alimentar. Ingesta elevada de ácidos graxos de cadeia média e longa deve ser evitada. Suplementos de carnitina são recomendados para estas crianças.
Cistinose
A cistinose é uma doença metabólica autossómica recessiva, caracterizada por uma acumulação de cistina em diferentes órgãos e tecidos devido a uma deficiência no transporte de cistina para o exterior dos lisossomas. O gene responsável pela doença, CTNS, está localizado no cromossoma 17 e codifica para uma proteína de membrana lisossomal, a cistinosina. Os primeiros sinais clínicos surgem entre os três e os seis meses de idade com poliúria, desidratação, raquitismo e atraso do crescimento, secundário a uma disfunção na reabsorção tubular proximal, levando a manifestações variadas do síndrome de Toni-Debré-Fanconi. A doença evoluí progressivamente para uma insuficiência renal após os 6 anos de idade. Os depósitos de cistina na córnea e conjuntiva provocam lacrimejo e fotofobia. Mais tardiamente, São também afectados outros órgãos: hipotiroidismo, diabetes insulino-dependente, hepatosplenomegalia com hipertensão portal, envolvimento muscular e cerebral. O diagnóstico da cistinose é confirmado pela determinação do conteúdo de cistina dos leucócitos. O diagnóstico pré-natal pode ser realizado por análise genética ou através da determinação da incorporação de cistina marcada com 35S em fibroblastos cultivados a partir de líquido amniótico ou vilosidades coriónicas. O tratamento consiste em suplementação com água, electrólitos e vitamina D; indometacina, que melhora o estado geral e crescimento do doente; e cisteamina, que diminui a concentração de cistina intra-leucocitária, atrasando a progressão para a insuficiência renal. A doença não reaparece no enxerto após transplante renal. *Autor: Prof. P. Niaudet (Março 2004)*.
Glicogenose por deficiência de LAMP-2
A doença de armazenamento do glicogénio por deficiência de LAMP-2 (Proteína 2 de Membrana Associada ao Lisossoma) é uma doença de armazenamento lisossómico do glicogénio caracterizada por miocardiopatia grave e vários graus de fraqueza muscular, frequentemente associada com défice intelectual. Mais de 20 famílias foram descritas na literatura até o momento. A doença manifesta-se classicamente em indivíduos do sexo masculino com mais de 10 anos de idade. O quadro clínico pode ser grave em ambos os sexos, mas a apresentação ocorre geralmente mais tarde nos indivíduos do sexo feminino. A doença é transmitida de forma recessiva ligada ao X e é causada por mutações no gene LAMP2, localizado em Xq24. A proteína LAMP2 é um componente essencial da membrana lisossomal e parece desempenhar um papel na fusão autofagossoma-lisossoma. O diagnóstico biológico envolve demonstração de atividade normal ou elevada da maltase ácida em combinação com biopsias musculares mostrando grandes vacúolos (preenchidos com glicogénio e produtos de degradação citoplasmática) e ausência da proteína LAMP-2 na análise imunohistoquímica. O diagnóstico pode ser confirmado por análise molecular do gene LAMP2. O diagnóstico diferencial deve excluir miopatia ligada ao X com autofagia excessiva (XMEA) e doença de armazenamento do glicogénio tipo 2 (ver estes termos). A identificação de mutações no gene LAMP2 permite o diagnóstico de portadores de ambos os sexos em famílias afetadas. O aconselhamento genético é complicado pela natureza heterogénea da doença, mesmo em indivíduos do sexo masculino da mesma família. O diagnóstico pré-natal é possível para famílias afetadas uma vez que a mutação causativa da doença foi identificada. Não existe tratamento específico para esta doença. O tratamento sintomático é requerido para as manifestações cardíacas e os doentes podem precisar de transplantes de coração. Os doentes têm risco de morte súbita por arritmia durante o início da vida adulta. *Autores: Drs R. Froissart e I. Maire (Julho 2007) *.