PROTOCOLO DE DOENÇA DE GAUCHER

SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE

PORTARIA Nº 708, DE 25 DE OUTUBRO DE 2011

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribui-

ções,

Considerando a necessidade de se atualizar parâmetros sobre a Doença de Gaucher no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta doença;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando as sugestões dadas à Consulta Pública

SAS/MS no 45, de 29 de dezembro de 2010;

Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde (SAS);

Considerando os registros de deliberação nº 49/2010, nº 50/2010 e nº 51/2010 da Comissão de Incorporação de Tecnologias - CITEC/MS; e Considerando a avaliação do Departamento de Assistência

Farmacêutica (DAF), da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE) e do Departamento de Atenção Especializada (DAE) da Secretaria de Atenção à Saúde (SAS), resolve:

Art. 1º - Aprovar, na forma do Anexo desta Portaria, o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - DOENÇA DE GAUCHER.

§ 1º - O Protocolo, objeto desta Portaria, que contêm o conceito geral da Doença de Gaucher critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios na

regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

§ 2º - É obrigatória a observância deste Protocolo para fins de dispensação de medicamento nele previsto.

§ 3º - É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável legal dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamento preconizado para o tratamento da Doença de Gaucher, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Esclarecimento e Responsabilidade,

conforme o modelo integrante do Protocolo.

§ 4º - Os gestores estaduais e municipais do Sistema Único de Saúde (SUS), conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com a doença em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria.

Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

Art. 3º - Fica revogada a Portaria SAS/MS nº 449, de 08 de julho de 2002, publicada no Diário Oficial da União nº 130, de 9 de julho de 2002, Seção 1, p. 77-79. HELVÉCIO MIRANDA MAGALHÃES JÚNIOR ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DOENÇA DE GAUCHER

1 - METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA

Foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Embase e livros-texto de Medicina, limitadas aos idiomas inglês, português e espanhol e ao período de publicação (até 06/08/2010). Artigos relevantes sobre o tema, publicados entre agosto/2010 e setembro/2011, também foram utilizados. Dados não publicados foram obtidos por meio da revisão de relatórios submetidos pelos fabricantes às agências reguladoras de medicamentos.

Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos "Gaucher disease"[Mesh] AND "Therapeutics"[Mesh] restringindo-se para artigos em humanos, com os filtros "Clinical Trial", "MetaAnalysis", "Practice Guideline", "Randomized Controlled Trial", "Review", "Guideline" e "Controlled Clinical Trial", foram obtidos 105 artigos. Na base de dados Embase, utilizando-se os termos 'Gaucher disease'/exp AND 'Therapy'/exp, restringindo-se para artigos em humanos, com os filtros [cochrane review]/lim OR [controlled clinical

trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim, foram localizados 51 artigos, sendo 3 repetidos. Dos 49 artigos identificados no Embase, 42 eram diferentes

dos do Medline/Pubmed.

O livro UpToDate, disponível no site www.uptodateonline.com, versão 18.2, foi consultado no dia 06/08/2010. Foram utilizados os capítulos referentes às manifestações clínicas, diagnóstico e

tratamento da doença de Gaucher.

Todos os artigos e relatórios foram revisados, sendo incluídos neste Protocolo somente as referências dos medicamentos que já possuem experiência de uso fora de ensaios clínicos. Assim sendo,este protocolo aborda, além do diagnóstico, duas estratégias de tratamento para a doença de Gaucher: a terapia de reposição enzimática (ou terapia de substituição enzimática) com imiglucerase, alfavelaglicerase ou taliglucerase alfa, e a terapia de inibição de síntese de substrato (ou terapia de redução de substrato) com miglustate.

2 - INTRODUÇÃO

A doença de Gaucher (DG) é a mais comum das glicoesfingolipidoses e a primeira a ter tratamento específico com terapia de reposição enzimática (TRE). É uma doença autossômica recessiva,  causada pela atividade deficiente da enzima beta-glicocerebrosidase, que compromete o metabolismo lipídico, resultando em acúmulo de glicocerebrosídio nos macrófagos (1-9). Suas principais manifestações clínicas decorrem do comprometimento hematológico (anemia,plaquetopenia), visceral (hepatomegalia, esplenomegalia) e esquelé-

tico (dor óssea, osteopenia). Segundo o banco de dados do Ministério da Saúde, há cerca de 600 pacientes com DG em tratamento com TRE no Brasil.

Três formas clínicas da DG são reconhecidas: o tipo 1, o tipo 2 e o tipo 3.

- O tipo 1 (não neuronopática ou forma crônica não neuronopática do adulto) é a forma mais frequente da DG. Os pacientes podem ser assintomáticos ou apresentar graus variados de hepatoesplenomegalia, manifestações hematológicas e envolvimento ósseo. A sobrevida dos pacientes pode ser semelhante à da população normal (6).

- O tipo 2 (neuronopática aguda ou forma infantil neuronopática) é associado com hepatoesplenomegalia, alterações neurológicas graves e morte, ocorrendo usualmente nos 2 primeiros anos de vida. Não há evidência de eficácia do tratamento específico (TRE ou inibição de síntese de substrato - ISS) nesta forma da doença (2-5). - O tipo 3 (neuronopática subaguda ou forma juvenil neuronopática) apresenta manifestações clínicas (hepatoesplenomegalia,anemia/trombocitopenia e envolvimento ósseo) que iniciam geralmente na infância e costumam ser mais graves do que as apresentadas pelos pacientes com o tipo 1, além de estarem associadas à disfunção neurológica lentamente progressiva. O óbito ocorre comumente entre

a segunda e a quarta décadas de vida (1-5;7-9).Uma correta aferição do tamanho do fígado e do baço é

fundamental tanto para o diagnóstico quanto para a monitorização do tratamento dos pacientes com DG. Em relação ao tamanho hepático, o fato de o fígado ser palpável não implica, necessariamente, presença de hepatomegalia. O diagnóstico de hepatomegalia pode ser feito por meio de exame físico (uso das técnicas de palpação e percussão associadas à fita métrica) ou de exame de imagem de abdomen (nesse ultimo caso, idealmente por meio da aferição do volume hepático por tomografia computadorizada ou ressonância

magnética de abdomen); não existe, contudo, consenso na literatura sobre o tamanho normal do fígado, o qual é dependente, entre outros,da idade do paciente e do eixo/local do órgão utilizado para aferição.

Para fins deste protocolo, e considerando, também, que tomografia computadorizada e ressonância magnética de abdomen não se encontram disponíveis em todos os centros de tratamento, serão os

seguintes os critérios indicativos de hepatomegalia: b.1) tamanho do eixo longitudinal do fígado, medido por

meio de exame físico ou exame de imagem de abdomen (ultrassonografia, tomografia ou ressonância magnética), tomando como base a linha hemiclavicular direita e de acordo com a idade do paciente:

0-2 meses > 5cm; 3-12 meses > 6cm; 1-2anos > 6,5cm; 3anos > 7cm; 4 anos > 7,5 cm; 5 anos > 8 cm; 6-12 anos > 9 cm; > 12 anos > 13 cm; ou b.2) volume hepático determinado por tomografia computadorizada ou ressonância magnética > 3,5% do peso corporal para indivíduos até 12 anos, > 2,2% para indivíduos entre 13-17 anos, e > 2,6% para indivíduos com idade igual ou superior a 18 anos; ou b.3) presença de hepatomegalia atestada por laudo do radiologista que realizou o exame de imagem do abdômen.

Em relação ao tamanho esplênico, um baço palpável ao exame físico é sempre indicativo de esplenomegalia, sendo este o critério utilizado por este protocolo para confirmar a presença dessa alteração.

A gravidade da DG é variável mesmo considerando a mesma forma clínica. Vários escores foram desenvolvidos para determinar a gravidade dos pacientes, mas nenhum deles foi validado para a população brasileira (10-13). Embora a definição da gravidade da hepatomegalia/esplenomegalia associada à doença seja classicamente baseada na determinação do volume do fígado/baço por tomografia

computadorizada ou ressonância magnética de abdômen, como tais exames não se encontram disponíveis em todos os centros brasileiros de tratamento e como a ultrassonografia abdominal não se constitui

em método adequado para determinação de volume hepático ou esplênico, este protocolo definirá hepatomegalia e esplenomegalia graves de acordo com o critério utilizado por Zimran et al .(10) e Zimran

et al. (11) em seu escore. O escore de Zinram para classificação da gravidade da DG é o mais antigo e ainda o mais utilizado, pois é de fácil determinação e depende da realização de exames muito especializados. Seu cálculo leva em consideração a presença de citopenias; hepatoesplenomegalia; esplenectomia; envolvimento dos sistemas nervoso central, esquelético (determinado por achados clínicos, radiológicos ou cintilográfico) e de outros órgãos; além do funcionamento hepático determinado por achados clínicos e provas de

função hepática. Na ausência de escores validados para o Brasil, será considerado portador de DG grave, para fins deste protocolo, o paciente que apresentar pelo menos uma das manifestações clínicas ou laboratoriais abaixo relacionadas - desde que secundárias à DG - e que

são reversíveis ou passíveis de melhora com o tratamento:

a) sintomas gerais incapacitantes - dores ósseas não decorrentes de lesão óssea irreversível (exemplos de lesões ósseas irreversíveis: osteonecrose, osteoesclerose e compressão vertebral), dor abdominal, fadiga, limitação funcional aeróbica caracterizada por dispneia aos médios ou grandes esforços ou caquexia;

b) hepatomegalia maciça - extensão do fígado até a fossa ilíaca, podendo ocupar todo o abdômen. Também segundo Zimran et al. (10) e Zimran et al. (11), o fígado, na hepatomegalia leve, não ultrapassa a linha umbilical e, na hepatomegalia moderada, é palpável entre a linha umbilical e a pelve. Tais critérios serão utilizados porque são simples e podem ser determinados por exame físico ou ultrassonografia abdominal; não consistem em medidas de volume; e podem ser utilizados em todo

c) esplenomegalia maciça - extensão do baço até a fossa ilíaca, podendo ocupar todo o abdômen. Também segundo Zimran et al.(10) e Zimran et al.(11), o baço, na esplenomegalia leve, não ultrapassa a linha umbilical e, na esplenomegalia moderada, é palpável entre a linha umbilical e a pelve e não atinge o lado direito do

abdômen. Tais critérios serão utilizados porque são simples; podem ser determinados por exame físico ou ultrassonografia abdominal; não consistem em medidas de volume; e podem ser utilizados em todas as

faixas etárias; d) contagem de plaquetas < 20.000/mm3, uma vez que tais valores podem estar associados a episódios mais graves de sangramento (14); e) contagem de plaquetas entre 20.000 e 50.000/mm3, desde

que associada a episódios recorrentes de sangramento, que devem ser clinicamente significativos e secundários à DG e comprovados por laudo médico. Contagem de plaquetas > 50.000/mm3 usualmente não se associa a sangramento e, portanto, não se constitui em critério de gravidade (14);

f) hemoglobina < 8 g/dl (13); g) necessidade de transfusão sanguínea;

h) acometimento hepático (aumento, no mínimo duas vezes,

de AST/TGO e ALT/TGP, ou prolongamento do tempo da protrombina (< 70% em relação ao controle), tendo sido descartadas hepatites infecciosas e uso de medicamentos, como anticoncepcionais e antiinflamatórios não esteroides como causa dessas alterações; i) acometimento cardiopulmonar clinicamente significativo, evidenciado por meio de ecocardiografia ou radiografia simples ou espirometria, secundário à DG; j) mieloma múltiplo; k) osteoporose confirmada por densitometria óssea e que não tenha apresentado resolução após no mínimo 2 anos de tratamento com bisfosfonados, associada à ocorrência de fraturas espontâneas ou causadas por trauma mínimo;

l) DG tipo 3. 3 - CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL

DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE

(CID-10) - E75.2 Outras esfingolipidoses - doença de Gaucher

4 - DIAGNÓSTICO

O diagnóstico precoce da DG depende de um alto grau de suspeição, por parte de médicos generalistas, diante de casos de atraso de crescimento e desenvolvimento e de hepatoesplenomegalia, por exemplo.

As típicas células de Gaucher são encontradas na medula óssea, no tecido esplênico ou no tecido hepático. Entretanto, células similares têm sido descritas em muitas outras doenças (3-4). O mé-

todo de escolha para o diagnóstico da DG é a medida da atividade da enzima beta-glicocerebrosidase, por ensaio fluorométrico, em leucócitos do sangue periférico. Em indivíduos afetados, a atividade dessa enzima em leucócitos costuma ser 0%-15% da atividade normal, mas os valores de referência variam de acordo com o laboratório (2-8,15-16). Em casos duvidosos, está indicada a realização da medida da atividade da beta-glicocerebrosidase em fibroblastos ou a análise do gene GBA. Na presença de valores duvidosos também em fibroblastos, deve ser feita a análise do gene GBA. Como as mutações p.L444P e N370S correspondem à maioria dos alelos dos pacientes brasileiros, recomenda-se, nos casos que permaneçam duvidosos após a análise da atividade enzimática em fibroblastos, que a análise do gene GBA inicialmente inclua a pesquisa dessas duas mutações. A presença dos genótipos p.N370S/370S, p.N370S/L444P

e p.L444P/L444P confirma o diagnóstico de DG; a ausência desses genótipos não exclui o diagnóstico uma vez que o paciente pode apresentar outras mutações. A probabilidade de persistência de dúvida diagnóstica com a aplicação dessa estratégia é reduzida; caso isso ocorra, os pacientes deverão ser encaminhados para avaliação em centro de referência. Para o diagnóstico clínico, incluindo a determinação do tipo de DG, são necessárias manifestações clínicas associadas à doença. Em relação ao tipo 3, a possibilidade de os sinais neurológicos serem secundários a outra doença (por exemplo, paralisia cerebral por hipóxia perinatal) deve ser excluída por especialista.

5- CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

A DG é uma doença rara, e aproximadamente 95% dos casos apresenta o tipo 1 da doença. Dessa forma, ensaios clínicos sobre o tipo 3, e com tamanho amostral adequado, são de difícil execução e bastante raros na literatura. O estudo seminal de Barton et al. (1991) (1) sobre alglucerase, por exemplo, foi realizado somente em pacientes com DG tipo 1, e mesmo assim o uso dessa enzima não ficou limitado ao tipo 1. Assim sendo, como o defeito bioquímico é o mesmo (independente do tipo da doença) e como não existem evidências sobre diferenças de efeito da TRE ou da ISS na evolução da doença somática apresentada pelos pacientes com DG tipos 1 ou 3, este protocolo assumirá que qualquer uma das enzimas recombinantes, e que a ISS, podem ser utilizadas nos pacientes com DG tipo 3, mesmo que ensaios clínicos tenham sido porventura realizados somente em pacientes com tipo 1.

5.1 - PARA TRATAMENTO COM TRE

Serão incluídos neste protocolo de tratamento da DG com TRE os pacientes que apresentarem todos os critérios maiores e pelo menos um dos critérios menores abaixo relacionados.

CRITÉRIOS MAIORES

a) Diagnóstico clínico de DG tipo 1 ou tipo 3: pressupõe a existência de manifestações clínicas associadas à DG (anemia ou plaquetopenia ou hepatoesplenomegalia ou comprometimento ósseo, desde que não atribuíveis a outras causas). Em relação à doença tipo 3, a possibilidade de os sinais neurológicos serem secundários a outra doença (por exemplo, paralisia cerebral por hipóxia perinatal) deve ser descartada, o que deve ser realizado por meio de avaliação clínica com especialista.

b) Diagnóstico bioquímico de DG: é realizado mediante demonstração de redução significativa da atividade da enzima betaglicocerebrosidase em leucócitos ou fibroblastos. Também pode ser feito através de diagnóstico molecular, conforme descrito no item 4 deste protocolo.

CRITÉRIOS MENORES

a) Anemia caracterizada de acordo com o nível de hemoglobina, sexo e faixa etária do paciente, desde que excluídas outras causas:

- hemoglobina < 12 g/dl para indivíduos do sexo masculino com idade superior a 12 anos;

- hemoglobina < 11 g/dl para indivíduos do sexo feminino com idade superior a 12 anos;

- hemoglobina < 10,5 g/dl para indivíduos entre 2 e 12 anos;

- hemoglobina < 9,5 g/dl para crianças com idade entre 6 meses e 2 anos;

- hemoglobina < 10,1 g/dl para crianças com idade inferior a 6 meses.

b) Plaquetopenia caracterizada por contagem de plaquetas <

50.000/mm3, desde que excluídas outras causas. Níveis de plaquetas > 50.000/mm3 usualmente não se associam a sangramento e, portanto, não serão considerados critério para início de tratamento (14).

c) Sangramento espontâneo ou decorrente de trauma mínimo, desde que excluídas outras causas.

d) Hepatomegalia ou esplenomegalia moderadas ou maciças, de acordo com os critérios de Zimran et al.(10) e Zimran et al.(11).

Hepatomegalia e esplenomegalia serão consideradas moderadas quando o fígado/baço forem palpáveis entre o umbigo e a pelve, e maciças quando atingirem a fossa ilíaca.

e) Sinais radiológicos de comprometimento esquelético reversível com TRE ou ISS, tais como osteopenia e osteoporose confirmadas por densitometria óssea, infiltração da medula óssea confirmada por ressonância magnética de osso, deformidade em frasco de E r l e n m e y e r.

f) Sintomas gerais incapacitantes: dores ósseas não decorrentes de lesão óssea irreversível (tais como osteonecrose, osteoesclerose e compressão vertebral), dor abdominal, fadiga, limitação funcional aeróbica caracterizada por dispneia aos médios ou grandes esforços ou caquexia;

g) Crescimento inapropriado: pacientes com menos de 19 anos, com velocidade de crescimento abaixo do percentil 10 de acordo com a curva de Tanner e Whitehouse (17), ou estatura com menos de dois desvios padrão para idade e sexo por pelo menos 6 meses. Para aferição da estatura, deverão ser utilizadas as seguintes curvas de crescimento da Organização Mundial da Saúde: curva de evolução da estatura de acordo com a idade/sexo de zero a 5 anos(18) e curva de evolução da estatura de acordo com a idade/sexo de 5 a 19 anos (19).

h) Comprometimento de pelo menos um dos seguintes órgãos, desde que atribuíveis à DG: coração (as alterações devem ter sido evidenciadas por ecocardiografia) e pulmão (as alterações devem ter sido evidenciadas por radiografia simples e ou espirometria).

i) Mieloma múltiplo.

j) Esplenectomia.

k) DG tipo 3.

l) Acometimento hepático (aumento, no mínimo duas vezes, de AST/TGO e ALT/TGP, ou prolongamento do tempo da protrombina (< 70% em relação ao controle), tendo sido descartadas hepatites infecciosas e uso de medicamentos, como anticoncepcionais e antiinflamatórios não esteroides como causa dessas alterações.

5.2 PARA TRATAMENTO COM ISS

Serão incluídos neste protocolo de tratamento da DG com ISS os pacientes que apresentarem todos os critérios abaixo: a) diagnóstico clínico da DG tipo 1 ou tipo 3 que pressupõe

a existência de manifestações clínicas associadas à doença. Em relação ao tipo 3, a possibilidade de os sinais neurológicos serem secundários a outra doença (por exemplo, paralisia cerebral por hipóxia perinatal) deve ser descartada, o que deve ser realizado por meio de avaliação clínica com especialista;

b) diagnóstico bioquímico de DG realizado mediante demonstração de redução significativa da atividade da enzima betaglicocerebrosidase em leucócitos ou fibroblastos. Também pode ser feito através de diagnóstico molecular da DG, conforme descrito no item 4 deste protocolo; c) indicação de uso da TRE, conforme item 5.1 acima, e presença de condição médica que contraindique o uso de TRE, tais como reação de hipersensibilidade mediada por IgE ou reação grave à TRE de acordo com o julgamento do médico assistente. A ocorrência dessas condições deve estar documentada em laudo médico; d) idade igual ou superior a 18 anos.

6 - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

6.1 - PARA IMIGLUCERASE

Serão excluídos deste protocolo de tratamento da DG com TRE com imiglucerase os pacientes que apresentarem ao menos uma das seguintes condições:

a) DG tipo 2;

b) DG assintomática (16,20);

c) DG oligossintomática, ou seja, pacientes com manifestações clínicas leves e que não apresentem quaisquer dos critérios menores (item 5.1);

d) reação de hipersensibilidade a algum dos componentes da imiglucerase, caso em que os pacientes podem ser elegíveis para tratamento com outras opções terapêuticas.

6.2 - PARA ALFAVELAGLICERASE Serão excluídos deste protocolo de tratamento da DG com

TRE com alfavelaglicerase os pacientes que apresentarem ao menos

uma das seguintes condições:

a) DG tipo 2;

b) DG assintomática (16;20);

c) DG oligossintomática, ou seja, pacientes com manifestações clínicas leves e que não apresentem quaisquer dos critérios menores (item 5.1);

d) reação de hipersensibilidade a algum dos componentes da alfavelaglicerase, caso em que os pacientes podem ser legíveis para tratamento com outras opções terapêuticas.

6.3 - PARA TALIGLUCERASE ALFA

Em virtude de a taliglucerase alfa ainda não estar aprovada e registrada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), este protocolo prevê sua utilização para tratamento da DG somente em casos excepcionais. Serão excluídos deste protocolo de tratamento da DG com TRE com taliglucerase alfa os pacientes que apresentarem ao menos uma das seguintes condições: a) DG tipo 2;

b) DG assintomática (16;20);

c) DG oligossintomática, ou seja, pacientes com manifestações clínicas leves e que não apresentem quaisquer dos critérios menores (item 5.1);

d) reação de hipersensibilidade a algum dos componentes da taliglucerase alfa, caso em que os pacientes podem ser legíveis para tratamento com outras opções terapêuticas.

6.4 - PARA MIGLUSTATE

Serão excluídos deste protocolo de tratamento da DG com

ISS os pacientes que apresentarem ao menos uma das seguintes condições:

a) DG tipo 2;

b) gestação;

c) lactação;

d) idade inferior a 18 anos;

e) reação de hipersensibilidade a algum dos componentes do medicamento.

7 - CASOS ESPECIAIS

Em caso de gestação e lactação, a indicação de TRE deverá ser considerada mediante análise de risco-benefício. Também devem ser avaliados como casos especiais reações alérgicas graves, eventos adversos sérios, falha de resposta ao tratamento mesmo após dose máxima estabelecida neste protocolo e uso de taliglucerase alfa.

8 - CENTROS DE REFERÊNCIA

Recomenda-se que o centro de referência seja composto por equipe multidisciplinar da qual façam parte hematologistas, geneticistas, gastroenterologistas, pediatras e neurologistas, entre outros profissionais da área da saúde, e que esteja capacitada para desempenhar as seguintes funções: - avaliar todas as solicitações de início de tratamento; - administrar os medicamentos de TRE, pelo menos durante os primeiros 6 meses de tratamento. Após esse período, pode ser considerada a possibilidade de transferência das infusões para um

local mais próximo da residência do paciente;

- avaliar todos os casos de mudanças de doses ou de estratégia de tratamento (TRE ou ISS);

- realizar monitorização/acompanhamento dos pacientes;

- avaliar todos os casos especiais. 

9 - TRATAMENTO

O tratamento da DG envolve medidas de suporte e a terapia específica.

As medidas de suporte incluem:

- realização de aconselhamento genético ao paciente e aos familiares;

- tratamento sintomático (por exemplo, uso de analgésicos para controle da dor óssea);

- uso de bisfosfonados para controle da osteoporose (conforme protocolo específico do Ministério da Saúde);

- colocação de próteses ósseas em pacientes com osteonecrose;

- se necessário, uso de anticonvulsivantes para pacientes com DG tipo 3;

- terapia de reabilitação para pacientes com DG tipo 3. Frisa-se a importância dos cuidados paliativos aos pacientes

com DG tipos 2 e 3 e aos que não tiveram acesso em tempo apropriado ao tratamento específico.

São duas as estratégias atualmente utilizadas para terapia  específica da DG: a TRE e a ISS. A TRE é a estratégia mais antiga e específica (e, por isto, mais segura), consistindo na administração

endovenosa (quinzenal, 2 vezes/mês) de formas artificiais (recombinantes) da enzima (beta-glicocerebrosidase) que o paciente não produz em quantidade suficiente. A reposição da enzima possibilita a

conversão do substrato da mesma (glicocerebrosídio) em seu produto (lactosilceramida), diminuindo o acúmulo do glicocerebrosídio e, consequentemente, o desenvolvimento de toda a cascata de eventos bioquímicos que acabam por ocasionar as manifestações clínicas apresentadas pelos pacientes.

O mecanismo de ação dos ISS é diferente. O miglustate é um iminoaçúcar análogo à glicose, que age como inibidor da atividade da glicosilceramida sintase, enzima que converte ceramida em glicocerebrosídio. A inibição dessa enzima pelo miglustate ocasiona redução da síntese de glicocerebrosídio e de todos os glicoesfingolipídios dele derivados. Portanto, a diminuição da concentração intracelular do glicocerebrosídio seria decorrente da inibição da sua síntese, e não da sua conversão em lactosilceramida, como ocorre na

TRE. O miglustate, além de interferir na síntese de um componente importante da célula neuronal (o glicocerebrosídio), inibe, também, outras enzimas (como as dissacaridases intestinais) e tem efeito chaperona (segundo estudos in vitro, pode aumentar a atividade de enzimas como a beta-glicocerebrosidase (21), de forma que o seu efeito não se restringe à rota metabólica afetada pela DG. Isso, pelo menos em parte, parece explicar os efeitos adversos associados ao uso do medicamento (22). Embora, do ponto de vista teórico, o miglustate na barreira hematoencefálica e no osso, por ser uma molécula menor,não existem evidências suficientes, no momento, que embasem essas hipóteses ou o uso concomitante de ambas as estratégias de tratamento. As evidências atualmente disponíveis sugerem que a TRE é superior à ISS, inexistindo benefício clínico com o uso concomitante de ambas (23).

9.1- TERAPIA DE REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA (TRE)

As enzimas recombinantes para a TRE na DG diferem entre si principalmente em relação à forma de produção, à sequência de aminoácidos e ao padrão de glicosilação.

A imiglucerase é produzida em células de ovário de hamster chinês (apresentando, portanto, padrão de glicosilação semelhante ao do hamster chinês); a sequência de aminoácidos da proteína difere em

um aminoácido em relação à da proteína endógena humana (Arg495Hist). A taxa de formação de anticorpos antienzima é de 15% (24).

A alfavelaglicerase é produzida em células humanas (apresentando, portanto, padrão de glicosilação semelhante ao humano), por meio do processo de ativação gênica; a sequência de aminoácidos

da proteína é idêntica à sequência normal da proteína humana. A taxa de formação de anticorpos antienzima é de 0-1%25. A taliglucerase alfa é produzida em células de cenoura (apresentando, portanto, padrão de glicosilação semelhante ao da cenoura); a sequência de aminoácidos da proteína é semelhante à da betaglicocerebrosidase humana, diferindo da mesma por 2 aminoácidos na porção N-terminal, 7 aminoácidos na porção C-terminal e no aminoácido da posição 495 (Arg495Hist)26. A taxa de formação de

anticorpos antienzima é de 6% (26, 27). As estruturas cristalográficas das três enzimas são bastante

similares, e a alfavelaglicerase e a imiglucerase também possuem cinéticas enzimáticas similares (15).

Não existem estudos "cabeça a cabeça" comparando as três enzimas recombinantes para tratamento da DG (imiglucerase, alfavelaglicerase e taliglucerase alfa). Os dados atualmente disponíveis sobre estudos de substituição de imiglucerase por alfavelaglicerase, e de imiglucerase por taliglucerase alfa em humanos (ainda não publicados) sugerem que a eficácia destas enzimas é similar. Este achado, somado à similaridade molecular, permite assumir a existência de efeito de classe entre elas, embora a diferença do padrão de glicosilação possa afetar a internalização das enzimas28.

IMIGLUCERASE

A imiglucerase está aprovada para tratamento dos pacientes com DG pelas agências americana (Food and Drug Administration, FDA), europeia (European Medicines Agency, EMA) e brasileira (Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA) de regulação de medicamentos. Em função de a DG ser doença rara, a evidência da melhora dos pacientes, apesar de ter sido demonstrada em um ensaio clínico com 30 pacientes, sendo que 15 receberam alglucerase e 15 imiglucerase, foi considerada suficiente, em 1994, pela FDA. A permissão para comercialização da imiglucerase nos Estados Unidos ocorreu sem ter o laboratório fabricante realizado ensaios clínicos de fase III que permitissem o cálculo de dose mínima eficaz. Assim, a

dose utilizada na maioria dos países ficou sendo a preconizada por esse estudo, ou seja: 60 U/kg/infusão a cada 15 dias (29). O relatório do International Collaborative Gaucher Group Registry (ICGGR) de 1995 sugeriu que a velocidade da resposta hematológica tem relação direta com a dose de imiglucerase utilizada.

Entretanto, a taxa de redução dos volumes hepático e esplênico observada nessa série de casos de quase 1.000 pacientes foi igual após 12 meses de tratamento (30). A maioria dos especialistas concorda

que 120 U/kg/mês (60 U/kg/infusão a cada 15 dias) é uma dose desnecessariamente elevada para a maioria dos pacientes (31-33),inclusive para tentativas de estabilização da doença neurológica apresentada por pacientes com DG tipo 3(34). Os autores são categóricos ao afirmar que mesmo a presença de comprometimento ósseo, por si só, não justifica a utilização de doses maiores (32-33; 35-37). Esquemas de doses menores (30 U/kg/mês) administrados com maior frequência (3 vezes/semana) têm demonstrado similar eficácia na prevenção de fraturas (33;35-37). A incidência de falha ou ausência de resposta hepática ou esplênica é semelhante com doses de 15, 30 ou 130 U/kg/mês (38).

Em 1996, a Conferência de DG do Instituto Nacional de Saúde dos EUA, o National Institute of Health (NIH), concluiu que, devido ao alto custo do tratamento, era imperativo determinar a menor dose efetiva, inicial e de manutenção e a dose de melhor custo efetividade para resposta clínica, definir que indicações clínicas são apropriadas para tratamento e estabelecer métodos uniformes para otimizar as medidas de desfechos clínicos (39). Em 1997, Beutler (38) publicou uma revisão sistematizada de toda a literatura disponível, demonstrando que não há correlação entre aumento de doses (15, 30 e 130 U/kg/mês) e redução da taxa de falha do tratamento. Nesse estudo, a variação de dose de 30 a 130 U/kg/mês não evidenciou qualquer diferença na taxa de resposta clínica.

Em 1998, Grabowski et al.(40) apresentaram uma análise dos seus 175 casos mais 83 casos do ICGGR. Com base na análise após 6 e 12 meses de tratamento dos 175 casos, a conclusão foi que não existe consistência na relação entre aumento da dose e eficácia, com doses entre 5 e 60 U/kg/infusão a cada 2 semanas. A maioria dos pacientes recebeu entre 15 e 60 U/kg/infusão a cada 14 dias e estas doses produziram, na essência, resultados idênticos. Quando os autores incluíram na análise os outros 83 paci entes, foi observada uma tendência indicativa de que a maior redução do volume esplênico seria obtida com doses acima de 15-30 U/kg/infusão a cada 2 semanas somente no 6 o mês de tratamento. Entretanto, após 12 meses, a resposta esplênica foi idêntica à verificada com o volume hepático, ou seja, não houve diferença entre as doses. A resposta do tecido ósseo à TRE é mais lenta e não aumenta com a elevação da dose. Atenuação óssea e mesmo fraturas podem ocorrer nos locais de lesões antigas, inclusive nos pacientes

tratados com 60 U/kg/infusão (120 U/kg/mês) por longos anos (41).Beutler (38) comparou os dados apresentados por Rosenthal et al.(41)com os do grupo de Elstein et al. (33): o primeiro grupo de autores

administrou 130 U/kg/mês e o segundo, 30 U/kg/mês. Não houve diferença na resposta óssea avaliada por espessamento da cortical óssea em nenhum dos grupos de tratamento. Metanálise publicada em

2010 mostrou que a TRE com imiglucerase é bastante efetiva na melhora do envolvimento da medula óssea, mas que seu efeito na densidade mineral óssea é ainda desconhecido (42). Esquemas de doses menores (30 U/kg/mês) administrados com maior frequência (3 vezes/semana) têm demonstrado similar

efetividade(32-33;35-37) e eficácia na prevenção de fraturas (37). No Canadá, a dose média de início de tratamento com imiglucerase, em 1999, foi de 66,4 U/kg/mês (43). Em 2000, o grupo do NIH admitiu

pela primeira vez que a dose eficaz mínima para as manifestações não esqueléticas pode ser atingida tanto com esquemas de doses menores (15 U/kg/infusão a cada 14 dias) quanto com os de doses maiores (60

U/kg/infusão a cada 14 dias). Segundo os autores, a dose limiar de resposta dos macrófagos parece ser de 10 a 15 U/kg/infusão a cada 2 semanas (44-45). Ensaios clínicos prospectivos, com maior tamanho

amostral, comparando doses de imiglucerase, não foram ainda efetuados (46-48). A comparação retrospectiva, a longo prazo, de desfechos da TRE em dois centros de tratamento, um usando doses

relativamente menores (cuja mediana de dose variou, durante o estudo, de 15 a 30 U/kg a cada 4 semanas) e outro, doses maiores (cuja mediana de dose, durante o estudo, foi 80 U/kg a cada 4 semanas), em pacientes adultos, não demonstrou diferença entre as coortes em relação ao aumento dos níveis de hemoglobina e plaquetas e da melhora da hepatoesplenomegalia. Os pacientes utilizando doses maiores apresentaram melhora mais rápida dos níveis plasmáticos de quitotriosidase (biomarcador da doença) e do envolvimento da medula óssea avaliado por ressonância magnética (49).

A L FAV E L A G L I C E R A S E

A alfavelaglicerase foi aprovada para tratamento dos pacientes com DG, em 2010, pelas agências de regulação de medicamentos americana (FDA), europeia (EMA) e brasileira (ANVISA).

A eficácia da alfavelaglicerase foi determinada em um estudo randomizado, de fase III, duplo-cego, paralelo, multicêntrico, que avaliou duas doses do medicamento (45 e 60 U/kg/infusão a cada 2 semanas) por 12 meses, em 25 pacientes virgens de tratamento (7 pediátricos). Houve melhora, em ambos os grupos, de todos os parâmetros estudados: hemoglobina (aumento de 24% no grupo com 45 U/kg/infusão e de 23% no grupo 60 U/kg/infusão), plaquetas (aumento de 66% em ambos os grupos), volume esplênico (redução de

40% e 50% respectivamente) e volume hepático (redução de 6% e 17% respectivamente) (15).

Dois outros trabalhos compararam alfavelaglicerase com imiglucera se: no primeiro, um estudo de fase II/III, não randomizado, aberto, não controlado, com 40 pacientes com quadro clínico estável (idade > 2 anos), previamente tratados com imiglucerase, que foi substituído por alfavelaglicerase (a dose de alfavelaglicerase utilizada foi semelhante à de imiglucerase que os pacientes estavam recebendo,com uma variação de 15 a 60U/kg/infusão). O estudo indicou que não houve alteração, em um intervalo de 12 meses, dos desfechos avaliados (nível de hemoglobina e contagem de plaquetas e volume hepático e esplênico). O outro estudo (fase III, randomizado, duplocego, paralelo) comparou, em pacientes virgens de tratamento,60U/kg/infusão de alfavelaglicerase e de imiglucerase. Não foram encontradas diferenças entre os grupos nos parâmetros avaliados (15).Em relação à segurança, o medicamento foi geralmente bem tolerado. A maioria dos eventos adversos foram leves ou moderados,e não ocorreram eventos adversos sérios associados ao tratamento

(15).

TALIGLUCERASE ALFA

A eficácia da taliglucerase alfa foi estudada em um ensaio clínico multicêntrico, com duração de 9 meses, que incluiu 32 pacientes com idade  ≥ a 18 anos (29 pacientes completaram todas as etapas do estudo)(26). Trata-se de um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, no qual um grupo de pacientes recebeu 30 U/kg/infusão a cada 2 semanas (grupo A, 16 pacientes) de taliglucerase alfa, e o outro, 60 U/kg/infusão a cada 2 semanas (grupo B, 16 pacientes). Os critérios de inclusão englobavam presença de esplenomegalia e trombocitopenia e ausência de tratamento co m TRE ou ISS no ano anterior à inclusão. O desfecho primário foi o volume do baço, e os desfechos secundários, o nível de hemoglobina, a contagem de plaquetas e o volume do fígado. Em ambos os grupos, os pacientes apresentaram melhora do volume esplênico (média de redução de 26,9% no grupo A e de 38% no grupo B), do volume hepático e dos níveis de hemoglobina. Em relação à contagem plaquetas, houve aumento significativo do ponto de vista estatístico somente no grupo

B.Os eventos adversos mais comuns foram hipersensibilidade, cefaleia e prurido, com frequência similar nos grupos de 30 e 60 U/kg/infusão. Oito por cento dos pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade. Aproximadamente 6% desenvolveram anticorpos IgG à taliglucerase alfa, mas não foi observada associação entre o desenvolvimento da resposta de anticorpos e as reações de hipersensibilidade.Estudos envolvendo o uso de taliglucerase alfa em criança e em pacientes que já fizeram uso desta enzima estão sendo realizados;

entretanto, os resultados ainda não estão disponíveis. As evidências, porém, justificam o tratamento dos portadores de DG com taliglucerase alfa quando imiglucerase ou alfavela glicerase estiverem indisponíveis.

9.2 INIBIÇÃO DE SÍNTESE DE SUBSTRATO (ISS) Miglustate está aprovado pelas agências de regulação de medicamentos americana (FDA), europeia (EMA) e brasileira (ANVISA) para tratamento dos pacientes com DG tipo 1 com sintomas leves a moderados para os quais a TRE é considerada inadequada.

Miglustate é um iminoaçúcar análogo à glicose, que age como inibidor da atividade da glicosilceramida sintase e que parece atravessar a barreira hematoencefálica (50). Foi inicialmente estudado em altas doses (até 3 g/dia por via oral) como um fármaco potencialmente antirretroviral (50), mas se mostrou associado à mielossupressão, não tendo sido aprovado pelo FDA como antirretroviral51. A justificativa para a indicação de miglustate na DG seria a de que seu uso associar-se-ia à diminuição das concentrações lisossômicas tóxicas do glicocerebrosídio (substrato da beta-glicocerebrosidase que se encontra acumulado na DG). Evidências histológicas da redução foram descritas em modelo animal (52). Além disso, como miglustate é uma molécula pequena, este medicamento seria mais eficaz do que imiglucerase no tratamento da doença óssea e do sistema nervoso central nestes pacientes. Um ensaio clínico aberto, randomizado e controlado, incluindo 30 pacientes com DG tipo 3, entretanto, não demonstrou benefícios significativos do uso de

miglustate durante 24 meses nas manifestações neurológicas da doença (53). Metanálise publicada em 2010 mostrou que miglustate, apesar não alterar o envolvimento da medula óssea, frequentemente aumenta a densidade mineral óssea dos pacientes, embora estudos adicionais sejam necessários para confirmar tais achados (42). No estudo de Cox et al.(54), de fases I e II e aberto, participaram 28 adultos com DG tipo 1 que não desejavam ou não toleravam TRE. Os pacientes receberam 100-300 mg de miglustate 3

vezes/dia, durante 12 meses. Seis pacientes haviam sido previamente tratados com TRE (mas estavam sem receber TRE há pelo menos 3 meses antes da inclusão no estudo). Vinte e dois (78,5%) pacientes

completaram o estudo. Não foi encontrado aumento estatisticamente significativo de hemoglobina e plaquetas, e houve diminuição estatisticamente significativa da atividade da quitotriosidase e dos volumes hepático (12,1%) e esplênico (19%). O evento adverso mais comum foi diarreia (79%), e as causas de interrupção da participação no estudo foram queixas gastrointestinais (n = 2), razões pessoais (n

= 2) e doença grave preexistente (n = 2).

Heitner et al.(55) realizaram um estudo com 18 pacientes adultos com DG leve ou moderada que não desejavam ou não toleravam TRE. Os pacientes receberam 50 mg de miglustate 3 vezes/dia, durante 6 meses; a extensão era opcional, e nela a dose utilizada foi de 100 mg 3 vezes/dia. Dezessete pacientes completaram os 6 meses de estudo, e 16 pacientes, a fase de extensão. Os resultados encontrados aos 6 meses foram diminuição significativa dos volumes hepático e esplênico e da atividade da quitotriosidase sem

aumento significativo dos níveis de hemoglobina e plaquetas. Aos 12 meses, os resultados foram semelhantes aos dos 6 meses. Não houve eventos adversos graves, e os eventos adversos mais comuns foram

diarreia (94%) e perda de peso (67%).

O estudo de Elstein et al.(56) foi uma extensão do de Cox etal.(54), em que os pacientes receberam 100-300 mg de miglustate 3 vezes/dia, durante 24 meses. Os resultados obtidos foram comparados

aos do período basal do estudo anteriormente relatado, perfazendo um total de 36 meses de avaliação. Foram incluídos 18 pacientes adultos com DG tipo 1 que não desejavam ou não toleravam a TRE; desses,

14 (77,7%) completaram os 24 meses de estudo. Encontrou-se redução significativa dos volumes hepático (17,5%) e esplênico

(29,6%). No subgrupo com anemia no período basal, foi observado aumento estatisticamente significativo dos níveis de hemoglobina, mas não do número de plaquetas. Houve diminuição da prevalência e da magnitude de diarreia e perda de peso em relação ao estudo de Cox et al.(54). Não foram relatados novos casos de neuropatia periférica. A pesquisa desenvolvida por Pastores et al.(57) incluiu 10 adultos com DG tipo 1 leve ou moderada que não desejavam ou não toleravam TRE , ou estavam sem receber TRE há pelo menos 3 meses. Os pacientes receberam 100 mg de miglustate 3 vezes/dia durante 12 meses, com opção de extensão de mais 12 meses. Desses pacientes, 7 finalizaram os 24 meses de estudo. Não foi encontrada

diminuição significativa dos volumes hepático e esplênico e não houve aumento significativo dos níveis de hemoglobina e da contagem de plaquetas. Foi observada redução significativa da atividade da quitotriosidase, e a doença óssea manteve-se estável. O tratamento foi bem tolerado e não houve evidência de eventos adversos clinicamente significativos nas funções neurológica ou neuropsicológica. Os eventos adversos mais comuns foram flatulência e diarreia. As causas de interrupção do estudo foram falta de adesão (1 paciente) e eventos adversos (2 pacientes).

Giraldo et al.(58) compararam grupos sem e com uso prévio de TRE nos meses zero, 6 e 12 de tratamento com miglustate (dose de 300 mg/dia), com 40 controles históricos em TRE. Participaram do estudo

26 pacientes com DG tipo 1, com mais de 21 anos. As análises foram feitas com 25 pacientes (10 sem terapia prévia; 15 com TRE prévia), pois um paciente teria abandonado o estudo no seu início. As variáveis

analisadas foram estado clínico, níveis de hemoglobina, contagem de plaquetas, biomarcadores, organomegalia (por ressonância magnética), avaliação neurológica e cognitiva, questionário de qualidade de vida (SF-36) e infiltração da medula óssea (por ressonância magnética). Dos pacientes do grupo sem TRE prévia, 9 completaram 6 meses de tratamento e 6 completaram 12 meses. A comparação com controles históricos em TRE, considerando 6 meses de tratamento, mostrou que houve maior diminuição do volume hepático no grupo tratado com TER (p < 0,05); não houve diferença entre os dois grupos em relação à

redução do volume esplênico e da atividade da quitotriosidase e aos níveis de hemoglobina e plaquetas. Quanto aos pacientes do grupo com TRE prévia, 12 completaram 12 meses de tratamento e permaneceram

com os parâmetros estáveis. Um dos pacientes foi excluído do estudo aos 2 meses por falta de adesão. Três apresentaram distúrbios gastrointestinais

Elstein et al.(23) realizaram um estudo de fase II, controlado, aberto e randomizado, com duração de 6 meses, no qual foram incluídos 36 pacientes adultos com DG tipo 1 que estivessem há pelo menos 2 anos em tratamento de TRE e clinicamente estáveis por pelo menos 6 meses. Os pacientes foram randomizados em três grupos: o grupo A) permanecia em TRE; o grupo B) utilizava TRE associada a miglustate; o grupo C) utilizava somente miglustate. Após o término do estudo, os pacientes foram monitorizados por 18 meses. Dos 36 pacientes, 33 completaram 6 meses de estudo, e 29 deles optaram por participar da fase de extensão de mais 18 meses, contudo somente 15 completaram esta fase. As variáveis analisadas foram: volumes hepático e esplênico (por tomografia computadorizada), exame físico, exames laboratoriais e questionários de qualidade de vida. Ao término do estudo, os pacientes do grupo C apresentaram níveis estáveis dos

volumes hepático e esplênico e da atividade da quitotriosidase e níveis de hemoglobina, maior conveniência da terapia com miglustate em relação à TRE e redução significativa do número de plaquetas em

relação ao grupo A. A terapia combinada não mostrou benefício, embora o grupo B tenha apresentado maior redução do volume hepático em relação ao grupo A. Na fase de extensão, a maioria dos pacientes permaneceu estável clinicamente. Em relação à segurança, na fase randomizada (6 meses iniciais), dos 12 pacientes do grupo C, 2 abandonaram o estudo por evento adverso, assim como 1/12 (8,3%)

dos pacientes do grupo B. Nenhum paciente do grupo A abandonou o  estudo. Na fase de extensão, dos 29 pacientes que participaram, 6 abandonaram o estudo por efeito adverso, e os demais o fizeram por

outras razões. O estudo de Giraldo et al.(59), aberto e prospectivo, avaliou miglustate como terapia de manutenção em pacientes com DG tipo 1 que tinham feito uso de TRE. Vinte e oito pacientes foram incluídos

no estudo, tendo sido analisados os seguintes parâmetros relativos aos meses 6, 12, 24, 36 e 48 de tratamento: visceromegalia, hemoglobina, plaquetas, biomarcadores, infiltração da medula óssea, estado de saúde e tolerabilidade/segurança. Houve melhora dos biomarcadores, e os outros parâmetros mantiveram-se estáveis.

9.3 - FÁRMACOS

- Imiglucerase: frasco-ampola de 200 U ou 400 U

- Alfavelaglicerase: frasco-ampola de 200 U ou 400 U

- Taliglucerase alfa: frasco de 200 U

- Miglustate: cápsulas de 100 mg

9.4 - ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO TRE

Apesar de os estudos com imiglucerase, alfavelaglicerase e taliglucerase alfa terem sido realizados, na sua maioria, com doses de 30 e 60U/kg/infusão, para fins deste protocolo considerar-se-á equivalência de dose entre estas formas de enzimas recombinantes, ou  seja, poderão ser utilizadas doses entre 15 e 60 U/kg/infusão, a cada 15 dias, para qualquer das enzimas.

Neste protocolo, a TRE (independentemente da forma recombinante da enzima a ser utilizada) deve ser iniciada, em pacientes adultos sem doença grave, com a menor dose eficaz (15 U/kg/infusão, com infusões a cada 15 dias) (38;45;60-61). Ajustes de doses para 30 U/kg/infusão a cada 15 dias serão permitidos nos casos em que nenhuma resposta, conforme definido no item 10.3 deste protocolo, puder ser observada. Lesões irreversíveis presentes já ao início do tratamento, como osteonecrose, compressão vertebral e fibrose do fígado e do baço, não poderão ser utilizadas como parâmetros/desfechos para cálculo das doses de início, de manutenção ou dos reajustes. Doses iniciais de 30 U/kg a cada 15 dias são preconizadas

para crianças com menos de 12 anos ou para adolescentes com idade < 19 anos e que não tenham completado crescimento ósseo, conforme radiografia para determinação da idade óssea.

A utilização de doses iniciais de 60 U/kg a cada 15 dias fica recomendada somente aos casos de doença grave, independentemente da faixa etária. Todos os pacientes que estiverem fazendo uso de 60 U/kg a cada 15 dias deverão ser reavaliados a cada 6 meses nos Centros de Referência com vistas à otimização da dose. Nos pacientes com DG tipo 3, a melhora neurológica é improvável e de difícil aferição, e não pode ser considerada como critério para ajuste de dose.

Recomenda-se que as infusões sejam feitas com filtro 0,2 micra. As infusões de imiglucerase, inicialmente, devem ser feitas em um período de 2 horas. As infusões de alfavelaglicerase, inicialmente,devem ser feitas em um período de 1 a 2 horas. O esquema de ajuste posológico da TRE aqui preconizado baseou-se nas evidências disponíveis, juntamente com dados que comprovam sua efetividade (62).

A dose de início e a dose mínima de manutenção de tratamento preconizada por este protocolo encontram-se descritas no

Quadro 1.

Quadro 1 - Doença de Gaucher: Dose de Início e de Manutenção de Tratamento com TRE

Características do paciente Presença de doença grave*

Dose de início da enzima recombinante (U/kg/infusão a cada 15 dias)Dose mínima de manutenção (U/kg/infusão a cada 15 dias)** Adultos (≥ 19 anos) ou adolescentes que já ultrapassaram a fase de crescimento Não 15 15 Crianças e adolescentes (<19 anos) em fase de crescimento Não 30 30

Adultos (≥ 19 anos) ou adolescentes que já ultrapassaram a fase de crescimento Sim 60 15 Crianças e adolescentes (< 19 anos) em fase de crescimento Sim 60 30 *Conforme definido no item 2. **Os critérios para ajuste de dose estão descritos no item 9.3. ISS

A dose de miglustate utilizada para tratamento da DG é de 100 mg, por via oral, 3 vezes/dia(51). Deve-se iniciar com uma cápsula/dia e aumentar gradativamente para 3 (em 2 semanas). 9.5 - TEMPO DE TRATAMENTO - CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO O tratamento é contínuo. A interrupção deve ser considerada se ocorrer piora do quadro clínico após 24 meses de tratamento regular e com todos os ajustes possíveis de dose e se houver baixa adesão ao tratamento (aqui definida como a ocorrência de menos de

50% das infusões previstas para um período de 6 meses, no caso das enzimas recombinantes, ou da ingestão de menos de 50% das cápsulas de miglustate previstos para um período de 6 meses). Nos casos de baixa adesão, o paciente deverá ser inserido em programa educativo, de forma a garantir seu retorno imediato ao tratamento quando houver garantia de melhora da adesão.

9.6 - BENEFÍCIOS ESPERADOS O objetivo do tratamento é a prevenção do desenvolvimento

de novas manifestações clínicas (principalmente as irreversíveis) e da piora de lesões preexistentes (reversíveis), e a promoção de uma melhor qualidade de vida aos pacientes, e não a normalização dos

parâmetros laboratoriais ou de imagem. Sabe-se que, em geral, pacientes que fazem uso da TRE apresentam, após 3 a 12 meses de tratamento, melhora no quadro de citopenia e redução no tamanho do fígado e do baço; a resposta às manifestações ósseas, entretanto, usualmente ocorre mais tardiamente. Esta sequência temporal de eventos ainda não está bem determinada para miglustate.

10 - MONITORIZAÇÃO

A monitorização dos pacientes deve ser principalmente baseada na anamnese e no exame físico, sendo as manifestações clínicas os principais parâmetros a ditarem a necessidade de exames laboratoriais ou de imagem adicionais. No Quadro 3 encontra-se a avaliação mínima preconizada por este protocolo, necessária para a dispensação do medicamento (início e manutenção do tratamento). Demais avaliações não são obrigatórias, mas podem ser inseridas na dependência das manifestações clínicas apresentadas pelos pacientes e da estrutura e condições de cada Centro de Referência.

10.1 - MONITORIZAÇÃO MÍNIMA RECOMENDADA

PARA PACIENTES EM TRATAMENTO

O tipo e a periodicidade das avaliações abaixo recomendadas pressupõem a ausência de intercorrências no intervalo de tempo a que se referem. Em caso de intercorrências, devem ser realizadas as intervenções cabíveis, a critério do médico assistente.AVALIAÇÃO CLÍNICA (ANAMNESE E EXAME FÍSICO)

Nos primeiros 6 meses de tratamento, deve ser realizada a cada 3 meses, nos Centros de Referência, com questionamento direto sobre o estado geral de saúde e da qualidade de vida e sobre a ocorrência de dor, fadiga, fraturas, sangramentos e sintomas sugestivos de deficiência de vitamina B12 (t ais como fraqueza, perda de apetite, perda de peso, dificuldade em manter o equilíbrio, depressão e perda de memória) . Após esse período, a avaliação clínica deve ser realizada pelo menos uma vez a cada 6 meses. Em pacientes em uso de miglustate, deve ser averiguada a ocorrência de diarreia, dor abdominal, neuropatia, tremores e perda de memória. Devem ser obrigatoriamente aferidos peso, altura, pressão arterial e medida do tamanho do fígado e do baço com fita métrica. Em crianças e adolescentes, também deve ser aferido o estágio puberal. No caso de pacientes em uso de miglustate e de pacientes com DG tipo 3, exame neurológico deve ser feito como parte do exame físico. HEMOGRAMA COM CONTAGEM DE PLAQUETAS

Deve ser realizado a cada 6 meses enquanto persistir alteração. Se houver persistência ou piora da anemia, devem ser excluídas outras causas para este achado (incluindo anemia ferropriva, verminose e deficiência de vitamina B12, esta última por meio da dosagem dessa vitamina). Após normalização dos níveis de hemoglobina, o hemograma poderá ser realizado anualmente. A contagem de plaquetas também poderá ser feita anualmente após a normalização dos seus valores . FERRITINA/AST-TGO/ALT-TGP/GGT/TEMPO DE PROTROMBINA Devem ser realizados a cada 12 meses. Se houver piora destes parâmetros, devem-se excluir potenciais fatores causadores, como uso de medicamentos (por exemplo, anticoncepcionais orais) e outras doenças hepáticas. Hemocromatose hereditária deve ser excluída nos pacientes que permanecerem com ferritina > 1.000 ng/ml após 1 ano de tratamento específico.

EXAME DE IMAGEM DO ABDOMEN (ULTRASSONOGRAFIA, TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA OU RESSONÂNCIA MAGNÉTICA) COM MEDIDA DO TAMANHO OU DO VOLUME DO FÍGADO E DO BAÇO

É necessária para o início do tratamento e para o ajuste de dose da enzima por piora da hepatoesplenomegalia detectada ao exame físico. Sugere-se que seja sempre realizada por médico radiologista experiente.

DENSITOMETRIA ÓSSEA

Deve ser realizada somente em pacientes adultos (> 19 anos)antes do início do tratamento e repetida durante o tratamento se houver suspeita ou necessidade de monitorização da osteoporose. Em caso de osteoporose, deverão ser seguidas as medidas preconizadas pelo PCDT para osteroporose; não sendo detectadas alterações, a densitometria deverá ser repetida somente se surgirem manifestações clínicas ou piora de sintomatologia preexistente. RADIOGRAFIA DE COLUNA VERTEBRAL EM PERFIL,

QUADRIL EM AP E DE OSSOS LONGOS

Como este não é um método sensível para detecção das alterações ósseas associadas à DG, e como ressonância magnética de ossos não está disponível em todos os centros de tratamento, radiografia de coluna vertebral, quadril e ossos longos deverão ser realizadas antes do início do tratamento e repetidas somente se surgirem manifestações clínicas sugestivas de  doença óssea ou piora de sintomatologia preexistente.

RADIOGRAFIA PARA DETERMINAÇÃO DE IDADE ÓSSEA

Deve ser realizada em caso de atraso ou parada de cresci mento, ou de desenvolvimento puberal atrasado, e sempre que for Necessário determinar, para ajuste de dose, se o paciente adolescente estiver em fase de crescimento. Se a idade óssea for inferior à idade cronológica, o paciente deverá ser encaminhado para avaliação endocrinológica.

DOSAGEM DE VITAMINA B12 NO PLASMA

Deve ser realizada na presença de qualquer tipo de anemia ou de manifestações clínicas sugestivas de deficiência dessa vitamina. Se os níveis estiverem diminuídos, recomenda-se suplementar vitamina B12.

10.2 - MONITORIZAÇÃO MÍNIMA RECOMENDADA PARA PACIENTES ASSINTOMÁTICOS OU OLIGOSSINTOMÁTICOS QUE NÃO PREENCHEM CRITÉRIOS PARA INÍCIO DE

T R ATA M E N TO

O tipo e a periodicidade das avaliações abaixo recomendadas pressupõem a ausência de intercorrências no intervalo de tempo a que se referem. Em caso de intercorrências, devem ser realizadas as intervenções cabíveis, a critério do médico assistente.

AVALIAÇÃO CLÍNICA (ANAMNESE E EXAME FÍSICO)

Deve ser realizada a cada 6 meses, com questionamento direto sobre o estado geral de saúde e da qualidade de vida e sobre a ocorrência de dor, fadiga, fraturas, sangramentos e sintomas sugestivos de deficiência de vitamina B12. Devem ser obrigatoriamente aferidos peso, altura, pressão arterial e medida do tamanho do fígado e do baço com fita métrica. Em crianças e adolescentes, também deve ser aferido o estágio puberal.

HEMOGRAMA COM CONTAGEM DE PLAQUETAS

Deve ser realizado a cada 6 meses.

FERRITINA/AST-TGO/ALT-TGP/GGT/TEMPO DE PROTROMBINA

Devem ser feitos a cada 12 meses. Se houver piora destes parâmetros, devem ser excluídos potenciais fatores causadores, como uso de medicamentos (por exemplo, anticoncepcionais orais) e outras doenças hepáticas. 

DENSITOMETRIA ÓSSEA

Deve ser realizada somente em pacientes adultos (> 19 anos)e repetida somente no caso de surgimento de manifestações clínicas ou de piora de sintomatologia preexistente.

RADIOGRAFIA DE COLUNA VERTEBRAL EM PERFIL, QUADRIL EM AP E DE OSSOS LONGOS

Deve ser realizada somente se surgirem manifestações clínicas sugestivas de doença óssea ou piora de sintomatologia preexistente. RADIOGRAFIA PARA DETERMINAÇÃO DE IDADE

ÓSSEA

Deve ser realizada no caso de atraso ou parada de crescimento, ou de desenvolvimento puberal atrasado. Se a idade óssea for inferior à idade cronológica, deve-se encaminhar o paciente para avaliação endocrinológica.

MEDIDA DE VITAMINA B12 NO PLASMA

Deve ser realizada na presença de qualquer tipo de anemia ou de manifestações clínicas sugestivas de deficiência de vitamina. Se os níveis estiverem diminuídos, recomenda-se suplementar vitamina

B12.

10.3 - RESPOSTA TERAPÊUTICA

A resposta terapêutica dos índices hematológicos deverá ser avaliada por meio dos níveis de hemoglobina e plaquetas. Em relação ao fígado e o baço, poderão ser utilizados os seguintes parâmetros:

a) tamanho de ambos os órgaos aferido por exame físico ou por exame de imagem de abdomen, conforme descrito no item 2 deste protocolo 

b) volume de ambos os órgãos aferido por tomografia computadorizada ou por ressonância magnética de abdomen; ou c) impressão de piora, estabilização ou melhora, atestada por laudo de radiologista experiente, do tamanho ou volume de ambos os ó rg ã o s .

Recomenda-se que o método utilizado para aferição no período basal (antes do início do tratamento) seja o mesmo a ser utilizado na monitorização.

Considerando a variabilidade dos métodos de aferição empregados para avaliação dos níveis de hemoglobina e plaquetas e tamanho/volume do fígado e baço, a melhora ou piora de tais parâmetros é definida, neste protocolo, como uma variação, respectivamente,  ≥ 20% (para melhora dos níveis de hemoglobina e plaquetas) ou redução  ≥ 20% (para melhora da hepatoesplenomegalia) em relação aos valores basais do início do tratamento ou em relação ao reajuste de dose. Se a variação for mantida dentro desta faixa (ou seja, entre -20 e + 20%), o parâmetro será considerado estável. A piora dos níveis de hemoglobina e plaquetas é definida como uma redução de mais de 20% em relação aos valores basais do início do tratamento ou em relação ao ajuste de dose. A piora da hepatoesplenomegalia, por sua vez, é definida como um aumento superior a 20% do tamanho ou volume do fígado ou baço. Em relação à hepatoesplenomegalia, também será aceita, desde que atestada por laudo, a impressão de radiologista experiente acerca da piora, estabilização ou melhora do tamanho ou volume desses órgãos. Os demais parâmetros serão avaliados de forma subjetiva, devendo sua melhora, piora ou estabilidade ser documentada em laudo médico.

A definição de alvo terapêutico do uso da TRE tem sido lassicamente feita de modo retrospectivo, com base em opiniões de especialistas e na evolução dos pacientes tratados com imiglucerase e que estão incluídos no banco de dados do ICGGR (13;63) . Além de o nível de evidência ser baixo, os alvos descritos são parâmetros sabidamente afetados pela TRE e não, obrigatoriamente, desfechos clinicamente significativos (por exemplo, melhora da sobrevida ou melhora neurológica não se encontram entre os alvos). Assim, devem

ser usados de forma cautelosa, não se constituindo em parâmetros validados para ajuste de dose. Os alvos terapêuticos estabelecidos por Pastores et al.(63) encontram-se na Quadro2.Resposta e alvo terapêuticos não são sinônimos: a definição de resposta terapêutica utilizada neste protocolo visa a possibilitar a determinação, em um período relativamente menor de tempo, da dose  mínima clinicamente eficaz para o paciente, enquanto o alvo terapêutico é um objetivo que pode ser atingido em um período relativamente longo de tratamento. Além disso, é possível que sejam alcançados a resposta e o alvo em um dos parâmetros (nível de hemoglobina, por exemplo), mas não em outro (tamanho do fígado, por exemplo). Weinreb et al. (13), ao analisarem, após 4 anos, tratamento com imiglucerase, somente 6 dos alvos terapêuticos estabelecidos por Pastores et al. (63) (níveis de hemoglobina e plaquetas, volumes hepático e esplênico, ocorrência de dor e crise óssea) em 195/1.190 pacientes com DG tipo 1 não esplenectomizados do ICGGR, mostraram que 100% dos pacientes atingem pelo menos 1 dos alvos estabelecidos, 99% atingem pelo menos 3 e 41,5% atingem os 6 alvos. Além disso, tais autores sugeriram, embora não tenha sido apresentada análise estatística, que o número de alvos atingidos após 4 anos de tratamento correlaciona-se positivamente com a dose de imiglucerase recebida (os 14 pacientes que atingiram até 3 critérios receberam uma mediana de dose de imiglucerase de 30 U/kg/mês (o que equivaleria a 15 U/Kg/infusão), enquanto os 81 pacientes que atingiram todos os critérios receberam uma mediana de dose de 67,5  U/kg/mês (o que equivaleria a aproximadamente 33 U/kg/infusão). Essa análise, entretanto, deveria também ter levado em conta a idade

dos pacientes e o tipo e a gravidade das manifestações clínicas presentes ao início do tratamento.

Quadro 2 - Alvos Terapêuticos na Doença de Gaucher Parâmetro Alvo

Anemia -Normalizar os níveis de hemoglobina (após 12- 24 meses de tratamento).- Eliminar dependência de transfusão sanguínea. - Reduzir fadiga, dispneia, angina.Tr o m b o c i t o p e n i a - Aumentar o número de plaquetas em níveis suficientes para prevenir sangramento espontâneo ou associado a procedimentos (após 1 ano de tratamento).- Normalizar a contagem de plaquetas em pacientes esplenectomizados.

- Normalizar os níveis de plaquetas em pacientes não esplenectomizados (após 2 anos de tratamento) se os níveis pré-tratamento estavam acima de 60.000/mm3 ; nos demais casos, dobrar os valores iniciais. Hepatomegalia - Reduzir o volume hepático em 20%-30% no primeiro ano e em 30%-45% até o quinto ano de tratamento. Esplenomegalia - Reduzir o volume hepático em 30%-50% no primeiro ano e em 50%-60% até o quinto ano de tratamento.

- Aliviar a distensão abdominal e a saciedade precoce.

- Prevenir a ocorrência de infartos esplênicos.

- Eliminar hiperesplenismo. Envolvimento esquelético

- Diminuir a dor óssea (após 2 anos de tratamento).

- Prevenir a ocorrência de crises ósseas, osteonecrose e colapso articular subcondral.

- Aumentar a densidade mineral óssea (após 5 anos de tratamento).Envolvimento pulmonar

- Reverter a síndrome hepatorrenal e a dependência de oxigênio. Diminuir hipertensão pulmon a r.

- Melhorar a funcionalidade e a qualidade de vida.

- Evitar a deterioração rápida da doença pulmonar e a morte súbita.

- Evitar a doença pulmonar. Crescimento - Normalizar o crescimento (após 3 anos de tratamento).

- Promover o início normal da puberdade. Qualidade de vida

- Melhorar a funcionalidade e a qualidade de vida aferida por questionários validados. Adaptado de Pastores et al.(63)

PACIENTES SEM DOENÇA GRAVE

A resposta clínica ao tratamento para estes pacientes é definida, neste protocolo, como a presença de pelo menos um dos critérios abaixo, desde que transcorridos pelo menos 6 meses do início do tratamento ou do aumento da dose da enzima e que não tenha havido piora de qualquer um destes critérios: - qualquer aumento dos níveis de hemoglobina (desde que de acordo com item 10.3 deste protocolo); - qualquer aumento da contagem de plaquetas (desde que de acordo com item 10.3 deste protocolo); - qualquer redução do tamanho do fígado (desde que de acordo com item 10.3 deste protocolo); - qualquer redução do tamanho do baço (desde que de acordo com item 10.3 deste protocolo); - redução das dores ósseas;

- redução do sangramento;- aumento da capacidade funcional;- melhora da qualidade de vida.

PACIENTES COM DOENÇA GRAVE

Em pacientes com doença grave, a resposta clínica ao tratamento é definida como o desaparecimento de todos os critérios de gravidade presentes no paciente, e que se encontram abaixo relacionados:

- sintomas gerais incapacitantes: dores ósseas não decorrentes de lesão óssea irreversível (tais como osteonecrose, osteoesclerose e compressão vertebral), dor abdominal, fadiga, limitação funcional aeróbica caracterizada por dispneia aos médios ou grandes esforços ou caquexia; - contagem de plaquetas  ≤ 20.000/mm3; - contagem de plaquetas entre 20.000 e 50.000/mm3 associada a episódios recorrentes de sangramento. Tais episódios devem  ser clinicamente significativos e secundários à DG, devendo ser comprovados por laudo médico; - níveis de hemoglobina < 8 g/dl;- necessidade de transfusão sanguínea;- acometimento hepático (aumento de, no mínimo, duas vezes os níveis de AST/TGP e ALT/TGO ou prolongamento do tempo de protrombina (< 70% em relação ao controle), tendo sido descartadas hepatites infecciosas, uso de medicamentos como anticoncepcionais e anti-inflamatórios não esteroides como causa dessas alterações;- acometimento cardiopulmonar clinicamente significativo,evidenciado por meio de ecocardiografia ou radiografia simples ou espirometria, secundário à DG;- ocorrência de fraturas ósseas espontâneas ou associadas a trauma mínimo.

AJUSTES DE DOSE

Considerando pacientes em TRE, assim que a resposta clínica for atingida, a dose da enzima deverá ser gradualmente diminuída. Caso ocorra piora clínica em um intervalo mínimo de 6 meses após o início do tratamento ou ajuste da dose (conforme definido no item 10.3 deste PCDT), a dose da enzima poderá ser

gradualmente aumentada (até um máximo de 60 U/kg/infusão). Se os parâmetros forem mantidos estáveis após 6 meses do ajuste da dose que sucedeu a resposta clínica, a dose da enzima poderá ser novamente diminuída. Os ajustes deverão ser feitos até ser determinada a dose mínima de manutenção eficaz para cada indivíduo. Não havendo resposta adequada, desde que excluídas outras causas para tanto, ajustes até a dose limite superior (60 U/kg/infusão) deverão ser decididos no Centro de Referência.

A redução de dose pode ser individualizada e imediata para a dose que o médico assistente considerar adequada, uma vez que não existem justificativas que embasem uma redução lenta e gradual. O aumento da dose deverá ocorrer nesta sequência: de 15 U/kg/infusão para 30 U/kg/infusão a cada 15 dias durante um intervalo mínimo de 6 meses; depois, para 45 U/kg/infusão a cada 15 dias durante um intervalo mínimo de 6 meses; e, posteriormente, para 60 U/kg/infusão a cada 15 dias durante um intervalo mínimo de 6 meses. Cada ajuste, portanto, deve ter um intervalo mínimo de 6 meses. A dose máxima de enzima recombinante permitida por este protocolo é de 60 U/kg/infusão a cada 15 dias. Portanto, hemograma, plaquetas, estimativa do tamanho do fígado e do baço e questionamento sobre dores ósseas, sangramento, capacidade funcional e qualidade de vida deverão ser realizados no período basal, antes do reajuste de doses e a cada 6 meses de tratamento até a sua normalização. Após a normalização dos parâmetros laboratoriais, eles deverão ser pesquisados a cada 12 meses. EVENTOS ADVERSOS TRE

Os principais eventos adversos associados à TRE são as reações à infusão (hiperemia, prurido, febre), geralmente de leve intensidade e reversíveis com o uso de anti-histamínicos, corticosteroides, antitérmicos ou com o aumento da velocidade de infusão.Recomenda-se a comunicação de ocorrência de eventos adversos à ANVISA Se houver evento adverso associado à TRE, deve Ser discutida a possibilidade de uso de pré-medicação ou diminuição da velocidade nas próximas infusões. Não existe um regime padrão de pré-medicação, podendo ser utilizados corticóides, anti-histamínicos e antitérmicos. A ocorrência de hipersensibilidade mediada por IgE a uma das enzimas indica a necessidade de suspensão do tratamento com o medicamento desencadeador; neste caso, o paciente, a critério médico, pode reiniciar o tratamento com outra enzima incluída neste Protocolo ou iniciar a ISS. ISS Os eventos adversos mais comumente associados ao uso de miglustate são perda de peso (60%), eventos gastrointestinais (acima de 80%) e tremores (30%). Tais eventos provocam a descontinuação do medicamento em 20%-30% dos casos (54-57). Dor abdominal, diarreia e flatulência podem ser manejadas por meio de dieta específica e de uso concomitante de agentes antidiarréicos. Neuropatia periférica e disfunção cognitiva são também relatadas, mas a associação causal com o uso de miglustate ainda não está estabelecida.Segundo relatório da EMA, estudos pré-clínicos demonstram que o miglustate predispõe à catarata e ao desenvolvimento de tumores (pelo menos de testículo e de intestino), assim como prejudica a espermatogênese e os parâmetros espermáticos, reduzindo a fertilidade. Não existem dados em gestantes, mas em animais parece haver toxicidade reprodutiva, incluindo distocia. Miglustate não mostrou potencial mutagênico ou clastogênico nos testes-padrão de genotoxicidade.

Quadro 3 - Doença de Gaucher: Resumo da Avaliação Mínima Recomendada*

AVA L I A Ç Ã O ANTES DO INÍCIO DO TRATAMENTO M O N I TO R I Z AÇÃO

Anamnese Sim Sim Exame físico, incluindo medidado tamanho do fígado e do baço com fita métrica

Sim Sim Medida da atividade da beta-glicocerebrosidase Sim Não Hemograma/plaquetas Sim Sim

Ferritina/ASTT G O / A LTTGP/GGT/tempo de protrombina Sim Sim  Ultrassonografia ou tomografia ou ressonância magnética de abdomen Sim Somente nos casos em que for necessário o aumento da

dose da enzima por piora da hepatoesplenomegalia detectada ao exame físico. Densitometria óssea (a

partir dos 19 anos) Sim Somente se houver suspeita ou necessidade de monitorização de osteoporose pré-

existente. Radiografia de coluna vertebral em perfil, quadril em AP e de ossos longos Sim Fazer somente se

houver piora de sintomatologia óssea.Radiografia para determinação da idade óssea Sim, em crianças ou adolescentes com  atraso ou parada de Sim, em crianças ou adolescentes com atraso ou parada de

crescimento, ou com crescimento, ou com desenvolvimento puberal atrasado desenvolvimento

puberal atrasado, ou para confirmar que adolescente está em fase de crescimento. Dosagem de vitamina

B12 Sim, na presença de qualquer tipo de anemia ou de Sim, na presença de

qualquer tipo de anemia ou de manifestações clínicas sugestivas de deficiência.

manifestações clínicas sugestivas de deficiência. *Radiografia de tórax, espirometria e ecocardiografia serão

necessárias para demonstrar a presença de critérios de gravidade (envolvimento cardíaco ou pulmonar).

11 - REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO G E S TO R

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas e a ade Em função da possibilidade de ocorrência de reações alérgicas, a TRE deve ser preferencialmente realizada em ambiente hospitalar e com o uso de filtros, sob supervisão médica, em Centros de Referência Após 6 meses de tratamento, a critério do médico do Centro de Referência, as infusões poderão ser realizadas, de forma

supervisionada e após treinamento da equipe envolvida, em local mais próximo da residência do paciente (64). O aumento das doses dependerá de avaliação do Centro de Referência e deverá requerer laudo médico e exames demonstrando, no início do tratamento, piora ou ausência de resposta clínica.

12 - TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER

É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

13 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Giralt M, et al. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease.Semin Hematol. 2004;41(4 Suppl 5):4-14.64. Zimran A, Hollak CEM, Abrahamson A, van Ores MHJ,Kelly M, Beutler E. Home treatment with intravenous enzyme replacement therapy for Gaucher Disease: An international collaborative study of 33 patients. Blood. 1993;82:1107-09.TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

Imiglucerase, Alfavelaglicerase, Taliglucerase alfa e Miglustate.Eu,_______________________________________________

(nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobrebenefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de IMIGLUCERASE, ALFAVELAGLICERASE,

TALIGLUCERASE ALFA ou MIGLUSTATE, indicados para o tratamento da DOENÇA DE GAUCHER.

Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidasforam resolvidas pelo médico ______________________ (nome do

médico que prescreve).

Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que omedicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhoras:- melhora do cansaço (melhora dos quadros de anemia), edos sangramentos (pela melhora do quadro de trombocitopenia);- diminuição do tamanho do fígado e do baço;- prevenção de fraturas;- melhora da qualidade de vida.Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintescontraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos do uso destemedicamento:- na gravidez - estudos em animais com imiglucerase, alfavelaglicerase e não mostraram anormalidadesnos descendentes, porém não há estudos em mulheres grávidas. O risco para o bebê émuito improvável; entretanto o médico deve avaliar se os benefíciossão maiores do que os riscos. Miglustate é contraindicado durante a

gravidez; também as mulheres em idade fértil devem evitar a gestação 90 dias após a suspensão do tratamento. Durante o uso domedicamento e até 90 dias após sua a suspensão os homens devem

proteger-se para evitar a geração de filhos- não há informações nos estudos clínicos com a taliglucerase que relatem problemas durante a gestação para a mãe ou aobebê; estudos continuam sendo realizados.- na amamentação - não se sabe se os medicamentos sãoexcretados no leite materno, portanto, durante a amamentação, omédico deve avaliar se os benefícios são maiores do que os riscos;- efeitos adversos mais comuns para imiglucerase e alfavelaglicerase - dor de cabeça e reações alérgicas (que incluem vermelhidão, coceira, tosse, sensação de formigamento, dor no peito,falta de ar e diminuição da pressão arterial); outros eventos já relatados incluem dor abdominal, sensação de calor, dores nas articulações, tonturas e irritação da pele;- efeitos adversos mais comuns para miglustate - perda depeso, diminuição do apetite, tremores, tonturas, dor de cabeça, cãibrasnas pernas, náuseas, vômitos, diarreia, prisão de ventre e gases;- efeitos adversos mais comuns para taliglucerase: hipersensibilidade, dor de cabeça e coceiras.-medicamentos contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao fármaco ou componentes da fórmula.

Estou ciente de que este medicamento somente pode serutilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queiraou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Seitambém que continuarei ser atendido (a), inclusive em caso de desistirde usar o medicamento.Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde afazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde queassegurado o anonimato. Meu tratamento constará do seguinte medicamento:( ) imiglucerase( ) alfavelaglicerase( ) taliglucerase alfa( ) miglustateLocal: Data:Nome do paciente:Cartão Nacional de Saúde:Nome do responsável legal:Documento de identificação do responsável legal:_____________________________________Assinatura do paciente ou do responsável legal

Médico responsável: CRM: UF:

___________________________Assinatura e carimbo do médicoData:____________________

Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente Especializado de Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias:

uma será arquivada na farmácia, e a outra, entregue ao usuário ou aseu responsável legal.