| FARBER LIPOGRANULOMATOSIS | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Títulos alternativos; símbolos | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| FARBER DOENÇA ceramidase DEFICIÊNCIA DE ÁCIDO ceramidase DEFICIÊNCIA AC DEFICIÊNCIA N-LAURYLSPHINGOSINE desacilase DEFICIÊNCIA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fenótipo Gene Relacionamentos | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sinopse Clínica | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TEXTO | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque Farber lipogranulomatosis é causada por uma mutação homozigótica ou heterozigótica composto na codificação ceramidase ácido gene (ASAH1; 613468 ) no 8p cromossômicas. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Descrição | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Farber lipogranulomatosis é uma doença de depósito lisossômico, autossômica recessiva, caracterizada por nódulos subcutâneos de início precoce, articulações dolorosas e progressivamente deformada, e rouquidão por envolvimento laríngeo. Com base na idade do seu aparecimento, a gravidade dos sintomas, e a diferença de órgãos afectados, seis subtipos clínicos devido a deficiência de ceramidase ácido foram distinguidos. A forma mais grave é o subtipo 4, uma forma neonatal rara da doença, com a morte ocorrendo antes de 1 ano de idade (resumo por Alves et al., 2013) . | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características Clínicas | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Nos poucos casos notificados da doença Farber, manifestações apareceram nas primeiras semanas de vida e consistiu de irritabilidade, choro rouco, e nodulares, eritematosas inchaços dos pulsos e outros locais, particularmente aqueles sujeitos a trauma. Motoras graves e retardo mental era evidente. A morte ocorreu com 2 anos de idade. A aparência histológica foi granulomatosa. No sistema nervoso, os neurónios e células da glia estavam inchados com a característica do material armazenado da mucopolissacarídeo ácido nonsulfonated ( Abul-Haj et ai. de 1962 ). Consangüinidade não havia sido identificado. No entanto, em um caso, os pais tinham o mesmo nome de família na antepassados, e 2 de 3 famílias atendidas no Hospital Infantil, Boston, eram de extração Português. A família com dois irmãos afetados tiveram pai das ilhas de Açores e mãe da Madeira. Os pais da outra família foram ambos nascidos nos Açores ( Crocker et al., 1967 ). Clausen e Rampini (1970) propôs que um defeito enzimático na degradação glycolipid a culpa é básico. Sugita et al. (1972) sugeriram que o defeito básico é uma deficiência de ácido ceramidase (AC), também chamada N-acilesfingosina amidohidrolase (ASAH), o qual normalmente catalisa a síntese e degradação de ceramida. Nenhuma actividade desta enzima pode ser demonstrada no rim e no cerebelo. Antonarakis et ai. (1984) descreveram dois irmãos, uma menina de 12 semanas de idade, com características clássicas graves (nódulos subcutâneos periarticulares, grito rouco, falta de prosperar, e insuficiência respiratória) e um menino de 10 semanas de idade, que apresentou anteriormente, com características clínicas sugestivo de histiocitose maligna. Morreram aos 6 meses e aos 12 semanas, respectivamente. A menina também tinha hepatoesplenomegalia, uma característica relativamente incomum de doença Farber, dos 27 casos notificados, 7 tinham hepatomegalia e esplenomegalia 1 teve. Assim, a doença de Farber, deve ser considerado em lactentes com parecendo histiocitose maligna. Devido ao risco de recorrência de 25% e a capacidade de fazer o diagnóstico pré-natal, ensaio de ceramidase é importante em tais casos. Pellissier et ai. (1986) estudaram dois irmãos gravemente afetadas nascidas de pais consangüíneos tunisinos. O envolvimento de ambos os sistema nervoso central e periférico foi documentada. Macular cereja manchas vermelhas foram observadas em 1. Moser et ai. (1989) identificaram cinco tipos de Farber lipogranulomatosis. No tipo clássico 1, o diagnóstico pode ser feito quase em um piscar de olhos pela tríade de nódulos subcutâneos, artrite e envolvimento da laringe. Quando um aspecto está faltando, a possibilidade de artrite reumatóide juvenil, retículo-histiocitose multicêntrica, ou fibromatose hialina juvenil ( 228.600 ) pode se divertir, mas os níveis de ceramidase são normais em todas essas condições. Pacientes com os tipos 2 e 3 sobrevivem por mais tempo. Fígado e pulmão não parecem estar envolvidos. Inteligência normal em muitos desses pacientes e os resultados pós-morte sugerem que o envolvimento do cérebro é limitada ou totalmente ausente. Moser et al. (1989) afirmou que vários pacientes com o tipo 3 foram 'em condições relativamente estáveis perto do final da segunda década. Tipo 4 pacientes apresentam hepatoesplenomegalia e grave debilidade no período neonatal e todos morrem antes dos 6 meses de idade. Infiltração maciça de histiocítica fígado, baço, pulmões, timo e linfócitos é encontrada na autópsia. Antonarakis et ai. (1984) relataram pacientes com o tipo grave 4 lipogranulomatosis. O caso 1 não tinha sido reconhecida, mesmo depois de estudo post-mortem, e o diagnóstico da doença de Farber, foi considerada apenas em retrospectiva, quando foram observados nódulos subcutâneos em sib subsequentemente carregado. lipogranulomatosis Tipo 5, descrita por Zarbin et ai. (1985) e Eviatar et ai. (1986) , caracteriza-se particularmente pela deterioração psicomotora início na idade de 1 a 2,5 anos. A família de Zarbin et ai. (1985) incluiu duas irmãs afetadas de um casamento de um cidadão coreano e uma fêmea branca, as meninas afetadas podem representar um composto genético. Tal como no caso de Pellissier et ai. (1986) , maculares cereja manchas vermelhas foram anotados. O paciente de Eviatar et al. (1986) era uma criança negra. Qualman et al. (1987) descreveram uma família em que uma criança, um menino de 3 meses de idade, apresentou apenas com hepatoesplenomegalia e teve um curso clínico fulminante sugestivo de histiocitose maligna. A segunda criança, uma menina de 5,5 meses de idade, teve a apresentação clínica típica da doença de Farber, com rouquidão e inchaço nas articulações dolorosas. Envolvimento visceral foi destaque em ambos, e incluiu uma nefropatia recentemente descrito com elevados níveis de ceramida urina. Fígado e baço continha enormes infiltra histiocíticos em associação com os níveis de ceramida elevadas. Os gânglios linfáticos também continha infiltra histiocíticos mas sem o envolvimento sinusoidal típico de distúrbios histiocíticos proliferativa. Nowaczyk et al. (1996) descreveu uma criança do sexo feminino de 16 semanas de idade, com o raro tipo IV Farber lipogranulomatosis com hepatoesplenomegalia, macular mancha vermelha cereja, e nódulos subcutâneos. A disfunção hepática paciente desenvolveu com icterícia e ascite e anemia Mielopática devido a infiltração da medula óssea, com células de armazenamento. Ensaio directo de fibroblastos da pele confirmou o diagnóstico de deficiência de ceramidase. Kattner et ai. (1997) relataram um caso grave de Farber lipogranulomatosis apresentando como hidropisia fetal não. Ultra-som pré-natal em uma gestação de 26 semanas mostrou hidropisia fetal com hepatoesplenomegalia. O bebê morreu três dias após o nascimento. Exame post-mortem mostrou edema e múltiplos nódulos brancos disseminados por todo o corpo, que consistiu de macrófagos de armazenamento e fibrose. Tecido esplênico mostrou um acúmulo de ceramida e atividade ceramidase foi profundamente reduzida nos tecidos do paciente. Os pais não estavam relacionados e uma gravidez antes que resultou em aborto espontâneo precoce. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Diagnóstico | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ben-Yoseph et al. (1989) utilizados desacilase N-laurylsphingosine como um substrato para estudar a utilidade de amostras de plasma para o diagnóstico e detecção de portadores da doença de Farber. Este feito um ensaio altamente sensível porque o substrato clivado por ceramidase ácido a uma taxa muito mais rápida do que os outros substratos. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Herança | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Farber lipogranulomatosis mostra herança autossômica recessiva (resumo por Alves et al., 2013 ). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Mapeamento | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Farber, doença é causada por mutações no gene ASAH1, que Li et al. (1999) mapeado no cromossomo 8p22-p21.3. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética Molecular | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Num paciente com doença de Farber, Koch et ai. (1996) identificaram um homoallelic thr222-a-Lys (T222K; 613468,0001 ) no gene ASAH1. Bar et ai. (2001) identificou seis novas mutações no gene que causa a doença de Farber ASAH: três mutações pontuais únicas que resultam em substituições de aminoácidos, um sítio de mutação splicing intrónico resultando no exão salto, e duas mutações pontuais levando a exão ocasional ou completa pular. As últimas duas mutações ocorreram em nucleótidos adjacentes e levou a splicing anormal da mesma exão. Estudos de marcação metabólica em fibroblastos de quatro pacientes mostraram que, apesar ceramidase proteína precursora de ácido foi sintetizada nestes indivíduos, a proteólise rápida do mutante, ceramidase ácido maduro ocorreu dentro do lisossoma. Em um paciente com doença de Farber grave resultando em hidropisia fetal e morte etárias de 3 dias ( Kattner et al., 1997 ), Alves et al. (2013) identificou heterozygosity composto por duas mutações nulas no gene ASAH1 ( 613.468,0008 e 613.468,0009 ). O fenótipo grave, relacionado com a perda completa da proteína de comprimento completo. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Veja também: | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Amirhakimi et ai. (1976) ; Cartigny et ai. (1985) ; Farber et al. (1957) ; Fensom et ai. (1979) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Referências | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
PARCERIAS
▼
segunda-feira, 4 de novembro de 2013
Lipogranulomatose de Farber
Granulomatose de Celulas de Langerhans (LCH)
A histiocitose das células de Langerhans (LCH) é uma doença sistémica associada à proliferação e acumulação (normalmente em granulomas) de células de Langerhans em vários tecidos.
A sua prevalência está estimada em 1-2/100.000.
Na maioria dos casos, a apresentação ocorre durante a infância. O osso é o órgão mais frequentemente afetado (80% dos casos), seguido pela pele (35% dos casos) e depois pela glândula pituitária (25% dos casos). Contudo, o envolvimento destes órgãos não afeta o prognóstico vital. O envolvimento do sistema hematopoiético (citopenia), pulmões e fígado é muito menos comum (15-20% dos casos) mas resulta na forma mais grave da doença. A natureza agressiva das formas hematológicas em crianças jovens, as sequelas a longo prazo associadas com envolvimento pulmonar e hepático (colangite esclerosante), e as manifestações neurodegenerativas (2% dos casos) tornam a LCH uma doença grave. A doença pode ocorrer como uma ou várias crises. Pode resultar numa sequela estética ou funcional com expressão variável dependendo dos locais envolvidos (surdez, insuficiência respiratória ou hepática, diabetes insipidus, deficiência da hormona de crescimento e síndrome cerebelar).
Em adultos, o quadro clínico é caracterizado por doença pulmonar isolada, com uma forte associação ao tabagismo. Apesar de ter sido feito progresso na compreensão da doença, a etiologia permanece desconhecida.
O diagnóstico de LCH normalmente se baseia em análises histológicas e imunohistoquímicas dos tecidos afetados. Um CT scan torácico mostrando achados radiológicos típicos pode permitir o diagnóstico em adultos com envolvimento pulmonar isolado. Dependendo do quadro clínico associado e dos achados radiológicos, uma ampla variação de diagnósticos alternativos pode ser considerada. A escolha da abordagem terapêutica depende da extensão da doença, determinada por exames de rotina (exame clínico, hemograma, testes de função hepática, e radiografias esqueléticas e do tórax).
O tratamento local é normalmente eficiente para formas limitadas a um órgão. Em crianças, o tratamento das formas sistémicas baseia-se na combinação de corticosteroides e vimblastina. Para adultos com envolvimento pulmonar é necessária a interrupção do tabagismo. Para doentes com doença progressiva, os tratamentos de segunda linha estão disponíveis em centros especializados. Dada a natureza polimórfica e crónica da doença, o controlo de LCH deve ser multidisciplinar. Os protocolos de tratamento para as formas da doença no adulto estão bem menos estabelecidos do que aqueles para os doentes com apresentação na infância. O seguimento a longo prazo é necessário para a deteção e controlo de sequelas de apresentação tardia.
O prognóstico vital não é normalmente afetado nas formas infantis, excepto nos casos com envolvimento hematológico resistente a terapias de primeira linha.
A sua prevalência está estimada em 1-2/100.000.
Na maioria dos casos, a apresentação ocorre durante a infância. O osso é o órgão mais frequentemente afetado (80% dos casos), seguido pela pele (35% dos casos) e depois pela glândula pituitária (25% dos casos). Contudo, o envolvimento destes órgãos não afeta o prognóstico vital. O envolvimento do sistema hematopoiético (citopenia), pulmões e fígado é muito menos comum (15-20% dos casos) mas resulta na forma mais grave da doença. A natureza agressiva das formas hematológicas em crianças jovens, as sequelas a longo prazo associadas com envolvimento pulmonar e hepático (colangite esclerosante), e as manifestações neurodegenerativas (2% dos casos) tornam a LCH uma doença grave. A doença pode ocorrer como uma ou várias crises. Pode resultar numa sequela estética ou funcional com expressão variável dependendo dos locais envolvidos (surdez, insuficiência respiratória ou hepática, diabetes insipidus, deficiência da hormona de crescimento e síndrome cerebelar).
Em adultos, o quadro clínico é caracterizado por doença pulmonar isolada, com uma forte associação ao tabagismo. Apesar de ter sido feito progresso na compreensão da doença, a etiologia permanece desconhecida.
O diagnóstico de LCH normalmente se baseia em análises histológicas e imunohistoquímicas dos tecidos afetados. Um CT scan torácico mostrando achados radiológicos típicos pode permitir o diagnóstico em adultos com envolvimento pulmonar isolado. Dependendo do quadro clínico associado e dos achados radiológicos, uma ampla variação de diagnósticos alternativos pode ser considerada. A escolha da abordagem terapêutica depende da extensão da doença, determinada por exames de rotina (exame clínico, hemograma, testes de função hepática, e radiografias esqueléticas e do tórax).
O tratamento local é normalmente eficiente para formas limitadas a um órgão. Em crianças, o tratamento das formas sistémicas baseia-se na combinação de corticosteroides e vimblastina. Para adultos com envolvimento pulmonar é necessária a interrupção do tabagismo. Para doentes com doença progressiva, os tratamentos de segunda linha estão disponíveis em centros especializados. Dada a natureza polimórfica e crónica da doença, o controlo de LCH deve ser multidisciplinar. Os protocolos de tratamento para as formas da doença no adulto estão bem menos estabelecidos do que aqueles para os doentes com apresentação na infância. O seguimento a longo prazo é necessário para a deteção e controlo de sequelas de apresentação tardia.
O prognóstico vital não é normalmente afetado nas formas infantis, excepto nos casos com envolvimento hematológico resistente a terapias de primeira linha.
Editor(es)
- Dr Jean DONADIEU
- Prof Abdellatif TAZI
Granulomatose Lipofagica Intestinal
A doença de Whipple (WD) é uma doença crónica infecciosa em que quase todos os sistemas de orgãos podem ser invadidos por bactérias Tropheryma whipplei (T. whipplei) em formas de bacilo.
A incidência nos países da Europa Central parece ser inferior a 1 por milhão por ano.
O quadro clínico é variável. Os sintomas seguintes são frequentes mas não necessariamente observáveis em cada doente: perda de peso, poliartrite, diarreia / má absorção, febre, linfadenopatia, doença cardíaca valvular, endocardite de cultura negativa, pleurite, doença inflamatória ocular e tenosinovite de recaída. Em alguns casos pode ser observada uma manifestação cerebral complexa (como disfunção cognitiva, oftalmoplegia e mioclonia). A T. whipplei foi encontrada no afluxo de plantas no esgoto e pode ser excretada nas fezes de portadores e esgotos dos trabalhadores com plantas.
As circunstâncias facilitantes de infeção são desconhecidas, mas suspeita-se de predisposição imunológica genética ou adquirida. O objetivo ideal para o diagnóstico da WD é o reconhecimento histológico, por um patologista experiente, de bactérias bastonetes livres ou fagocitadas com coloração ácido periódico de Schiff (PAS) nos macrófagos da mucosa duodenal ou de outro tecido. Podem surgir falsos positivos ou falsos negativos.
O diagnóstico no tecido extraintestinal deve ser apurado pela reação de polimerase em cadeia (PCR) para T. whipplei. Como a maioria dos doentes da WD com fluido cerebroespinal infetado (CSF) são assintomáticos na altura do diagnóstico, o CSF deve assim ser examinado e avaliado para a WD em cada doente antes do tratamento com antibióticos.
O diagnóstico diferencial inclui poliartrite seronegativa, espondilite anquilosante, endocardite de culturas negativas, vasculite, síndrome de má absorção, linfoma, doença cérebro-vascular, demência, infeção por HIV, micobacteridose atípica e sarcoidose (ver estes termos).
O tratamento consiste numa fase inicial de antibióticos intravenosos seguidos de terapia de manutenção com antibióticos durante 12 meses e geralmente é bem sucessedida, apesar de poderem ocorrer recaídas.
A WD não tratada é gravemente progressiva e leva à morte por desperdício ou por envolvimento do sistema nervoso central.
Editor(es)
- Prof Gerhard FEURLE
Granulomatose de Wegener
A granulomatose de Wegener é uma vasculite necrotizante dos pequenos vasos caracterizada pela associação de inflamação da parede vascular e perivascular e granulomatose extravascular.
É uma doença rara com prevalência estimada entre 1/42.000 e 1/6.400 habitantes e incidência anual variando entre 2 e 12 casos por milhão. Ambos os sexos são afetados. A idade média de apresentação é aos 45 anos, mas têm sido descritas formas em idosos e crianças.
Na sua forma mais completa, a doença é clinicamente caracterizada por manifestações na orelha, nariz e garganta em 70 a 100% dos doentes (obstrução nasal persistente, sinusite, rinite hemorrágica e/ou formadora de crostas, otite média serosa, perda auditiva e/ou deformação nasal do tipo nariz em sela), envolvimento pulmonar (nódulos, infiltração e hemorragia alveolar) e doença renal (glomerulonefrite necrotizante tipicamente extracapilar). Sinais gerais (astenia, febre, artralgia, mialgia e/ou perda de peso) são frequentes. Em 11-68% dos doentes está presente neuropatia periférica (principalmente multineurite), e manifestações do sistema nervoso central (cefaléias, deficiência motora e sensorial, hemiplegia e epilepsia) são observadas em 6-13% dos casos. Lesões cutâneas (púrpura, pápulas e úlceras) são encontradas em 10-50% dos doentes. Anomalias oculares são frequentes (14-60% dos casos). Envolvimento cardíaco é menos comum (menos 10% dos doentes) e é habitualmente assintomático.
A etiologia é desconhecida.
O diagnóstico baseia-se no reconhecimento do quadro clínico e na deteção de anticorpos citoplasmáticos antineutrofílicos (ANCAs) séricos, principalmente cANCA anti-PR3. A biópsia da pele ou do tecido do nariz, pulmões ou rins deve permitir a confirmação diagnóstica.
O tratamento das formas sistémicas baseia-se em corticoterapia associada com administração intravenosa de ciclofosfamida, inicialmente a cada duas semanas e depois a cada três semanas, até que o doente esteja em remissão. Um agente imunossupressor alternativo (azatioprina ou metotrexato) é usado posteriormente, durante a terapia de manutenção. Atualmente, as bioterapias (rituximab, alfa anti-TNF, abatacept, etc.) estão sob estudo, com resultados promissores.
Com o tratamento, a remissão da doença é alcançada em 85% dos casos mas a recorrência ocorre em metade dos doentes durante os cinco anos seguintes ao diagnóstico.
É uma doença rara com prevalência estimada entre 1/42.000 e 1/6.400 habitantes e incidência anual variando entre 2 e 12 casos por milhão. Ambos os sexos são afetados. A idade média de apresentação é aos 45 anos, mas têm sido descritas formas em idosos e crianças.
Na sua forma mais completa, a doença é clinicamente caracterizada por manifestações na orelha, nariz e garganta em 70 a 100% dos doentes (obstrução nasal persistente, sinusite, rinite hemorrágica e/ou formadora de crostas, otite média serosa, perda auditiva e/ou deformação nasal do tipo nariz em sela), envolvimento pulmonar (nódulos, infiltração e hemorragia alveolar) e doença renal (glomerulonefrite necrotizante tipicamente extracapilar). Sinais gerais (astenia, febre, artralgia, mialgia e/ou perda de peso) são frequentes. Em 11-68% dos doentes está presente neuropatia periférica (principalmente multineurite), e manifestações do sistema nervoso central (cefaléias, deficiência motora e sensorial, hemiplegia e epilepsia) são observadas em 6-13% dos casos. Lesões cutâneas (púrpura, pápulas e úlceras) são encontradas em 10-50% dos doentes. Anomalias oculares são frequentes (14-60% dos casos). Envolvimento cardíaco é menos comum (menos 10% dos doentes) e é habitualmente assintomático.
A etiologia é desconhecida.
O diagnóstico baseia-se no reconhecimento do quadro clínico e na deteção de anticorpos citoplasmáticos antineutrofílicos (ANCAs) séricos, principalmente cANCA anti-PR3. A biópsia da pele ou do tecido do nariz, pulmões ou rins deve permitir a confirmação diagnóstica.
O tratamento das formas sistémicas baseia-se em corticoterapia associada com administração intravenosa de ciclofosfamida, inicialmente a cada duas semanas e depois a cada três semanas, até que o doente esteja em remissão. Um agente imunossupressor alternativo (azatioprina ou metotrexato) é usado posteriormente, durante a terapia de manutenção. Atualmente, as bioterapias (rituximab, alfa anti-TNF, abatacept, etc.) estão sob estudo, com resultados promissores.
Com o tratamento, a remissão da doença é alcançada em 85% dos casos mas a recorrência ocorre em metade dos doentes durante os cinco anos seguintes ao diagnóstico.
Editor(es)
- Prof Loïc GUILLEVIN
- Dr Christian PAGNOUX