Doença de Batten , Doença Santavuori-Haltia , Doença Jansky-Bielschowsky , Doença Kufs ou Parry

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O que é a Doença de Batten?

Doença de Batten é nomeada após o pediatra britânico que descreveu pela primeira vez em 1903.Também conhecida como doença Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten, é a forma mais comum de um grupo de distúrbios chamados Lipofuscinoses Ceroid Neuronal (ou NCL).

Embora a doença de Batten é geralmente considerado como a forma juvenil de NCL, ele tornou-se o termo para englobar todas as formas de NCL.

As formas de NCL são classificados pela idade de início e têm a mesma causa básica, a progressão e resultado, mas são geneticamente diferentes, ou seja, cada uma é o resultado de um gene diferente. Com o tempo, as crianças afetadas sofrem deficiência mental, piora convulsões e perda progressiva da visão e habilidades motoras. Eventualmente, as crianças com a doença de Batten / NCL-se cego, acamados e incapazes de se comunicar, e, atualmente, é sempre fatal.

Doença de Batten não é contagiosa, ou, neste momento, evitável.

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A História da ceroidolipofuscinose Neuronal

Os primeiros casos prováveis ​​desta doença foram relatados em 1826, em uma revista médica norueguesa pelo Dr. Christian Stengel, que descreveu três irmãos afetados em uma comunidade pequena mineração na Noruega. Apesar de não haver estudos patológicos foram realizados sobre essas crianças, as descrições clínicas são tão sucinta que o diagnóstico do tipo Spielmeyer-Sjogren (juvenil) é plenamente justificada. Observações mais fundamentais foram relatados por FE Batten, em 1903, e por Vogt em 1905, que realizou extensos estudos clínico-patológicas em várias famílias. Retrospectivamente, estes documentos revelam que os autores agruparam diferentes tipos da doença.

Além disso Batten, pelo menos por algum tempo, insistiu em que a condição de que ele descreveu era nitidamente diferente da doença de Tay-Sachs, o protótipo de uma desordem lisossomal neuronal agora identificado como tipo GM2-Gangliosidose A. Ao mesmo tempo, Spielmeyer relatou estudos detalhados sobre três irmãos, que sofrem do tipo Spielmeyer-Sjogren (juvenil), que levou à declaração muito firme de que esta doença não está relacionada com a doença de Tay-Sachs.Posteriormente, no entanto, os estudos pathomorphological de Schaffer fez esses autores mudar as suas mentes, na medida em que reclassificou as respectivas observações como variantes da doença de Tay-Sachs, o que causou confusão por cerca de 50 anos.

Em 1913-1914, M. Bielschowsky delineada a forma infantil tardia da NCL. No entanto, todas as formas ainda se pensava que pertencem ao grupo de "idiotices amaurótico familiares", do qual Tay-Sachs foi o protótipo.

Em 1931, o psiquiatra e geneticista sueco, Torben Sjogren, apresentou 115 casos com documentação clínica e genética extensa e chegou à conclusão de que a doença que hoje chamamos o tipo Spielmeyer-Sjogren (juvenil) é geneticamente distinto de Tay-Sachs.

Partindo dos cuidadosas observações pathomorphological de Spielmeyer, Hurst, Sjovall e Ericsson, Zeman e Alpert fez um esforço determinado para documentar a natureza pigmentar previamente sugerido dos depósitos neuronais em certos tipos de doenças de depósito. Simultaneamente, Terry, Korey Svennerholm e demonstrou uma ultra-estrutura e bioquímica específica para a doença de Tay-Sachs, e estes desenvolvimentos conduziram à identificação distinta, e de separação, dos LCNCs de Doença de Tay-Sachs, por Zeman e Donahue. Nessa altura, foi proposto que o infantil tardia (Jansky-Bielschowsky), o juvenil (Spielmeyer-Vogt), e as formas adultas (Kufs) era bastante diferente da doença de Tay-Sachs, no que diz respeito a uma patologia químicos e ultra-estrutura, e também diferente de outras formas de Esfingolipidoses.Subsequentemente, foi demonstrado por Santavuori e Haltia que uma forma infantil da NCL existe, que Zeman Dyken e tinha incluído com o tipo Jansky-Bielschowsky.

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Quais são as formas de NCL / Batten Disease?

Existem quatro tipos principais de NCL, incluindo duas formas que começam cedo na infância e uma forma muito rara que atinge adultos. Os sintomas são semelhantes, mas as formas tornam-se aparentes em diferentes idades e progresso em taxas diferentes.

• Infantil NCL (Santavuori-Haltia doença) começa entre cerca de 6 meses e 2 anos de idade e progride rapidamente. As crianças afetadas não conseguem prosperar e ter anormalmente pequenas cabeças (microcefalia). Também típicos são, contrações musculares agudas curtos chamados mioclonias. Os sinais iniciais desta doença incluem retardo no desenvolvimento psicomotor, com deterioração progressiva, outras desordens motoras, ou convulsões. A forma infantil tem a progressão mais rápida e crianças vivem em seus anos meados de infância.
• Tarde Infantil NCL (doença Jansky-Bielschowsky) começa idades entre 2 e 4. Os primeiros sinais típicos são perda de coordenação muscular (ataxia) e convulsões, juntamente com a deterioração mental progressiva. Esta forma progride rapidamente e termina com a morte entre as idades de 8 e 12.
• NCL juvenil (doença de Batten) começa entre as idades de 5 e 8. Os primeiros sinais típicos são a perda progressiva da visão, convulsões, ataxia ou imperícia. Esta forma progride menos rapidamente e termina em morte no final da adolescência ou início dos anos 20, embora alguns possam viver até os 30 anos.
• Adulto NCL (doença Kufs ou Parry doença) geralmente começa antes dos 40 anos, provoca sintomas mais leves que progridem lentamente, e não causa cegueira. Embora a idade da morte é variável entre os indivíduos afetados, esta forma faz encurtar a expectativa de vida.

Há seis doenças adicionais incluídos no grupo de doença / NCL Batten:

• Finlandesa infantil tardia - identificado na Finlândia
• Variante infantil tardia - identificado na Costa Rica, América do Sul, Portugal e outros países
• Turco Tarde Infantil - identificado na Turquia
• Epilepsia do Norte / ERMP - Epilepsia com Retardo Mental - identificado na Finlândia
• Variant juvenil - identificadas na Alemanha e EUA
• Congênita / CTSD - identificados na Europa

Um gráfico mais exacto das formas de doença de Batten está abaixo:

Chart: Formas de Batten Disease

Forma	Iniciais	Gene	Idade de início
Infantil	INCL	CLN1	6 mos. - 2 anos.
Infantil tardia	LINCL	CLN2	2 - 4 anos.
Juvenil	JNCL	CLN3	5 - 7 anos.
Adulto	ANCL	CLN4	25-40 anos.
Infantil tardia finlandês	fLINCL	CLN5	2 - 4 anos.
Variante infantil tardia	vLINCL	CLN6	3-5 anos.
Turco infantil tardia	tLINCL	CLN7	2 - 4 anos.
Epilepsia do Norte	EPMR	CLN8	5 - 10 anos.
Variant juvenil	vJNCL	CLN9	5 - 7 anos.
Congênito	CTSD	CLN10	Nascimento - 2 anos.

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Quantas pessoas têm esses transtornos?

Doença de Batten / NCL é relativamente rara, ocorrendo em cerca de 2 a 4 em cada 100 mil nascimentos nos Estados Unidos, mas ninguém sabe realmente quantas crianças afetadas pode haver na América do Norte ou em qualquer outro lugar do mundo. As doenças foram identificadas em todo o mundo. Embora NCLs são classificadas como doenças raras, que muitas vezes, atingem mais de uma pessoa na família que carregam o gene defeituoso.

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Como NCLs herdado?

NCLs infância são doenças autossômicas recessivas, ou seja, elas ocorrem apenas quando uma criança herda duas cópias do gene defeituoso, um de cada pai. Quando ambos os pais são portadores de um gene defeituoso, cada um de seus filhos enfrenta uma chance em quatro de desenvolver NCL. Ao mesmo tempo, cada criança também enfrenta uma chance em duas de herdar apenas uma cópia do gene defeituoso. Indivíduos que têm apenas um gene defeituoso são conhecidos como portadores, ou seja, eles não desenvolvem a doença, mas eles podem passar o gene para seus próprios filhos.

Adulto NCL pode ser herdada como autossômica recessiva (Kufs) ou, menos freqüentemente, como uma doença autossômica dominante (Aparo). Na herança autossômica dominante, todas as pessoas que herdam uma única cópia do gene da doença desenvolvem a doença. Como resultado, não há transportadoras não afectadas do gene.

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O que provoca essas doenças?

Os sintomas da doença de Batten / LCNCs estão ligados a uma acumulação de substâncias denominadas lipopigmentos em tecidos do corpo. Estes lipopigmentos são feitos de gorduras e proteínas. Seu nome vem da palavra lipo técnico, que é a abreviação de "lipídios" ou gordura, e do pigmento termo usado porque eles assumem uma cor amarelo-esverdeado quando visto sob um microscópio de luz ultravioleta.

Os lipopigmentos acumular-se em células do cérebro e do olho, bem como na pele, músculo, e muitos outros tecidos. Dentro das células, estes pigmentos formar depósitos com formas distintas que podem ser vistos sob um microscópio eletrônico. Alguns se parecem com meias-luas (ou coma) e são chamados de corpos curvilíneos, outros parecem impressões digitais e são chamados de corpos de inclusão de impressões digitais, e outros ainda lembram de cascalho (ou areia) e são chamados de depósitos osmophilic granual (GRODS).

Estes depósitos são o que os médicos procuram quando examinar uma amostra de pele para diagnosticar a doença de Batten. As doenças causam a morte de neurónios (células específicas encontradas no cérebro, na retina e do sistema nervoso central). A razão para a morte de neurônios ainda não é conhecido.

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Como essas doenças diagnosticadas?

Porque a perda da visão é freqüentemente um sinal precoce, a doença de Batten / NCL pode ser primeiro suspeito durante um exame de vista. Um oftalmologista pode detectar a perda de células dentro do olho que ocorre em três formas de infância de doença de Batten / NCL. No entanto, porque tal perda celular ocorre em outras doenças do olho, a doença pode não ser diagnosticada por si só este sinal.

Muitas vezes, um especialista / oftalmologista ou outro médico olho que suspeita que a doença de Batten / NCL pode encaminhar a criança a um neurologista, um médico especializado em doenças do cérebro e do sistema nervoso. Para diagnosticar a doença de Batten / NCL, o neurologista precisa o histórico médico do paciente e informações de vários testes de laboratório. Abaixo estão fotos da retina mostrando os sinais indicadores de doença de Batten.

Batten Disease e Oftalmologia

Nas Fundus (a superfície interior do olho), as alterações na pigmentação da mácula são inicialmente leve, e por isso é fácil de se perder elas, especialmente quando há dilatação da pupila é aplicado e o fundo não é examinado com cuidado. Angiografia fluorescente demonstra as alterações pigmentares mais claramente (Prammer, et al, 1978 -.), Às vezes de fluorescência pode ser observado, vazando para fora dos vasos da retina. A densidade das pigmentações particuled finas é leve em torno da mácula e aumenta no sentido da periferia (Gottinger, et ai, 1971 -.). Dyken (1976) também menciona despigmentação periférica. O epitélio pigmentar freqüentemente tem um "sal e pimenta" granular aparência (ver Fig. 1)., Às vezes há uma característica "olho de boi" maculopatia (ver Fig. 2, Fig. 3..). A papila torna-se mais pálida e arteríolas retinianas parecem mais obviamente constrito e expandida (Fig. 4, Fig. 5.). A retina periférica varia na aparência, de normal para exibir pigmento epitelial (células da camada pigmentada fora da retina) anormalidades (Spalton, et ai, 1980 -.). Mais tarde, pigmento periférica é visto frequentemente na forma de pigmento corpuscular óssea (ver Fig. 6.). A catarata desenvolver mais tarde no curso da doença.

Os testes de diagnóstico utilizados para a doença de Batten / NCLs incluem:

Pele ou tecido de amostragem: O médico examina um pequeno pedaço de tecido sob um microscópio eletrônico. O poderoso ampliação do microscópio ajuda o médico local depósitos típicos NCL. Estes depósitos são encontradas em vários tecidos, incluindo a pele, músculo, conjuntiva, rectal e outras. O sangue pode também ser usado. Veja fotos do corpo de inclusão acima.

Eletroencefalograma, ou EEG: Um EEG usa manchas especiais colocados no couro cabeludo para registrar as correntes elétricas dentro do cérebro. Isso ajuda os médicos a ver padrões reveladores na atividade elétrica do cérebro que sugerem que um paciente tem convulsões.

Estudos Elétricos dos Olhos: Estes testes, que incluem respostas visuais evocadas (VER) e electro-retinagrams (ERG), pode detectar vários problemas oculares comuns na infância, doença de Batten / NCLs.

As varreduras do cérebro: Imagem pode ajudar os médicos a olhar para as mudanças na aparência do cérebro. A técnica de imagem mais comumente utilizado é a tomografia computadorizada (CT), que usa raios-x e um computador para criar uma imagem sofisticada de tecidos e estruturas do cérebro. A tomografia computadorizada pode revelar áreas do cérebro que estão deteriorando em pacientes NCL. A segunda técnica de imagem que é cada vez mais comum é a ressonância magnética, ou MRI. MRI usa uma combinação de campos magnéticos e ondas de rádio, em vez de radiação, para criar uma imagem do cérebro.

Enzyme Assay: Um desenvolvimento recente no diagnóstico da doença de Batten / NCL é o uso de ensaios enzimáticos que procuram desaparecidos enzimas lisossomais específicas para só Infantil Infantil e tarde. Este é um teste de diagnóstico rápido e fácil.

Genética / Teste de DNA: Cada "forma" de doença de Batten é o resultado de um gene diferente.Genes para oito dos dez formas foram identificados. Testes para estes estão disponíveis para o diagnóstico, bem como transportador e estado pré-natal.

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Existe algum tratamento? 

Até o momento, nenhum tratamento específico é conhecido que pode parar ou reverter os sintomas da doença de Batten / NCL. No entanto, as convulsões podem ser reduzidas ou controladas com drogas anti-convulsivos, e outros problemas médicos que podem ser tratados de forma apropriada à medida que surgem. Ao mesmo tempo, a terapia física e ocupacional podem ajudar pacientes reter a função tanto tempo quanto possível.

BDSRA ajuda os cientistas por promover a conscientização, promovendo mais pesquisas, fornecendo amostras e informações, e pelo financiamento da investigação que é direcionado para a compreensão de todas as formas da doença de Batten e desenvolvimento de terapias.

Apoio e incentivo podem ajudar as crianças e as famílias a lidar com a deficiência profunda e prejuízos causados ​​por NCLs. O apoio da doença de Batten e Associação de Pesquisa permite que as crianças afetadas, adultos e famílias para compartilhar interesses e experiências comuns.

Enquanto isso, os cientistas prosseguir a investigação médica, que um dia vai render um tratamento eficaz. Saiba mais sobre a pesquisa e os ensaios clínicos atuais.

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O que a pesquisa está sendo feita?

No Governo Federal, o ponto focal para a pesquisa sobre a doença de Batten e outros distúrbios neurogenetic é o Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (NINDS). O NINDS, uma parte do National Institutes of Health (NIH), é responsável pelo apoio e realização de pesquisas sobre o cérebro eo sistema nervoso central. O apoio da doença de Batten e Associação de Pesquisa fornece assistência financeira para a pesquisa.

Em setembro de 1995, o Consórcio Internacional de Doença de Batten anunciou a identificação do gene para a forma juvenil da doença de Batten. O gene específico, CLN3, localizado no cromossomo 16, tem uma deleção ou peça que faltava. Este gene é responsável por 73% de todos os casos de doença de Batten juvenil. O resto são o resultado de outros defeitos do mesmo gene.

Também em 1995, os cientistas anunciou a identificação do gene responsável pela forma infantil de Batten doença. O gene, CLN1, está localizado no cromossoma 1.

Em setembro de 1997, os cientistas do Woods, Robert Johnson Medical School e do Instituto de Pesquisa Básica, NY, anunciou a identificação do gene para o "clássico" forma infantil tardia da doença de Batten / NCL. O gene, CLN2, localiza-se no cromossoma 11.

Os cientistas também identificaram os genes responsáveis ​​pela infantil tardia finlandês (CLN5), variante infantil tardia (CLN6), Banho Turco infantil tardia (CLN7), EPMR (CLN8) Congênita / CTSD (CLN10) e Adulto início da doença NCL / Parrys dominante. A investigação também continua para a identificação do gene para a forma adulta de doença de Batten / NCL, também conhecida como doença Kufs.

A identificação dos genes específicos para infantil, infantil tardia, Variante tardio infantil e juvenil da doença de Batten / NCL levou ao desenvolvimento de diagnósticos de ADN, portador e testes pré-natais.

Os cientistas descobriram que as doenças infantis Infantil e tarde estão faltando principais enzimas lisossomais, ou seja, Palmitoil Protein tioesterase 1 (PPT1) para Infantil e tripeptidil Peptidase 1 (TPP1) para infantil tardia. Sabendo-se que estas enzimas são agora falta é conducente ao desenvolvimento de substituição de genes, a substituição de enzimas, e as terapias de transplante de células estaminais.

Estudos recentes têm mostrado uma ligação entre a forma juvenil e do sistema auto-imune do corpo. Embora esta ligação ainda não é totalmente compreendida, pode levar a um tratamento.

Atualmente, há um julgamento em andamento medicamento para a doença de Batten juvenil / NCL. Há também um curso experimental de terapia genética para infantil tardia. Para obter informações adicionais sobre esses ensaios, entre em contato BDSRA em (800) 448-4570.  Saiba mais sobre a pesquisa e os ensaios clínicos atuais.

Como posso ajudar a investigação?
A esperança do futuro reside na investigação. Os cientistas precisam de sangue e amostras de tecidos, a fim de desenvolver linhas de celulares para investigações atuais e futuras. Linhagens de células de pessoas com a doença de Batten e suas famílias são cultivados e mantidos em bancos de células localizadas no Instituto de Pesquisa Básica em Staten Island, NY, e no Massachusetts General Hospital, em Boston. Cerebral post-mortem e outros tecidos são depositado no cérebro humano e Centro de Recursos fluido espinhal, em Los Angeles. Esses "bancos" fornecer amostras para pesquisas em todo o mundo. Para doar sangue ou tecido, em contato com o apoio da doença de Batten e Associação de Pesquisa em (800) 448-4570 oumfrazier@bdsra.org .

Como todos sabem, a pesquisa científica de qualquer tipo é impulsionado por financiamento.BDSRA oferece financiamento para manter a investigação avançar. Assistência financeira para investigações científicas sobre a causa eo tratamento futuro da doença de Batten / NCL é sempre necessária. Pessoas interessadas em ajudar a investigação pode também contactá-BDSRA em (800) 448-4570 ou  mfrazier@bdsra.org .

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Onde posso encontrar mais informações?

Suporte Doença de Batten e Research Association 
1175 Dublin Road. 
Columbus, OH 43215 
(800) 448-4570 
Email: mfrazier@bdsra.org

Instituto de Pesquisa Básica em Developmental Disabilities 
1050 Forest Hill Rd. 
Staten Island, NY 10314 
(718) 494-0600

O Instituto de Pesquisa Básica em Deficiências do Desenvolvimento, parte do governo do estado de Nova York, realiza pesquisas em NCL e mantém o Registro Nacional de Doença de Batten, que apoia os esforços científicos por meio da identificação e coleta de informações sobre as pessoas que têm a doença de Batten / NCL e fornecendo dados epidemiológicos e clínicos.