LEGIUS SÍNDROME

LEGIUS SÍNDROME Títulos alternativos; símbolos NEUROFIBROMATOSE TIPO SÍNDROME DE 1-COMO; NFLS Gene Fenótipo Relacionamentos Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 15q14 Legius síndrome 611431 SPRED1 609291 Sinopse Clínica TEXTO Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque a síndrome de Legius é causado por mutação heterozigótica no gene SPRED1 ( 609.291 ) no cromossomo 15q13.2. Características Clínicas Brems et ai. (2007) descreveu 5 famílias com herança autossômica dominante composta de múltiplas café-au-lait spots, sardas axilares, macrocefalia, e uma Noonan ( 163.950 ), como dismorfia facial, em alguns indivíduos. Apesar das semelhanças fenotípicas que neurofibromatose tipo I (NF1; 162.200 ), nenhum dos pacientes tinham mutações no gene neurofibromina ( 613,113 ). Alguns pacientes tinham dificuldades de aprendizagem ou hiperatividade.Embora nenhum dos pacientes apresentavam neurofibromas ou centrais tumores do sistema nervoso, vários lipomas tinha, e 3 tumores adicionais (câncer de pulmão, câncer renal na infância, e adenoma de cólon) foram observadas entre os 37 pacientes. A análise de ligação genômica em 2 famílias mostraram ligação no cromossomo 15 (máximo multiponto paramétrico lod score de 4,8). Pasmant et al. (2009) relataram 5 alheios famílias francesas com NFLS. Herança era autossômica dominante. O fenótipo inclui uma alta prevalência de café-au-lait spots e sardas axilares e virilha. Outras características variáveis ​​incluídas lipomas e dificuldades de aprendizagem.Dismorfismo facial não foi observado. Como nenhum dos pacientes apresentavam neurofibromas ou nódulos de Lisch e Pasmant et al. (2009) sugeriu que a condição de ser chamado "síndrome Legius. Spurlock et al. (2009)relatou 6 probandos com síndrome Legius. Todos apresentavam alterações cutâneas pigmentares, mas nenhum tinha neurofibromas, nódulos de Lisch, características dismórficas, ou dificuldades de aprendizagem. Dois pacientes apresentaram perímetro cefálico nos percentis 90 e 98, respectivamente. Os 6 probandos foram identificados a partir de uma coorte de 85 probandos com alterações cutâneas pigmentares consistentes com NF1, mas não neurofibromas. Spurlock et al. (2009) observou que o fenótipo leve pigmentar é clinicamente indistinguível da NF1 na infância, e que a ausência de grandes complicações físicas e neurofibromas reduz grandemente qualquer morbidade NF1 doença relacionada, especialmente em adultos. Isto tem importantes implicações para o aconselhamento genético de famílias NF1. Laycock-van SPYK et al. (2011) relatou uma mãe e seus 4 filhos com síndrome de Legius. A mãe teve perioral e hiperpigmentação ocular, hipertelorismo, ptose leve e hipotonia. Todos os pacientes apresentaram diminuição de QI ou dificuldades de aprendizagem, ea maioria tinha hipotonia. Todos apresentavam alterações cutâneas pigmentares, mas nenhum tinha nódulos de Lisch ou neurofibromas. Genética Molecular Em 5 membros afetados de famílias não relacionadas com um fenótipo autossômica dominante denominada neurofibromatose tipo 1-como a síndrome, Brems et al. (2007) identificou 4 diferentes mutações em heterozigose no gene SPRED1 ( 609.291,0001 - 609.291,0004 ). Rastreio de 86 pacientes adicionais que tinham sido submetidos a NF1 ( 162,200 ) de teste, com resultados negativos identificados 7 adicionais SPRED1 mutações (ver, eg,609291,0005 ). Pasmant et al. (2009) identificou 5 heterozigotas mutações no gene truncando SPRED1 (ver, eg,609291,0005 ; 609291,0006 ) em membros afectados da 5 independentes famílias francesas com a síndrome de Legius. Um paciente desenvolveu leucemia infantil monoblastic aguda, mas as células cancerosas não mostrou alteração somática de SPRED1. SPRED1 mutações ocorreram em 0,5% em toda a série de 561 probandos com diagnóstico clínico de NF1. Spurlock et al. (2009) identificaram 6 diferentes heterozigotas SPRED1 mutações (ver, eg, 609291,0007 ; 609291,0008 ) em 6 de 85 probandos com um fenótipo NF1 leve e sem neurofibromas. Cinco dos 6 mutações resultou em uma proteína truncada. Laycock-van SPYK et al. (2011) identificaram 6 disparate diferente heterozigótica ou mutações frameshift no gene SPRED1 em 6 de 115 pacientes com síndrome de um NF1-like, mas sem mutações no gene NF1. A maior família em seu estudo uma mutação frameshift heterozigotos ( 609.291,0009). Combinando os seus dados com os de seu trabalho anterior ( Spurlock et al., 2009 ), Laycock-van SPYK et al.(2011) estimou que SPRED1 mutações são encontrados em cerca de 6% destes pacientes. Spencer et al. (2011)utilizado multiplex ligação dependente da ampliação da sonda (MLPA) para selecionar 510 NF1-negativas pacientes com múltiplas café-au-lait spots com ou sem sardas e sem outros sinais de NF1 para deleções no gene SPRED1. Quatro deleções diferentes foram detectados, incluindo 2 que segregaram com o fenótipo em 2 famílias e 2 que eram aparentemente esporádico. Todas as deleções tinha pontos de interrupção diferentes, com 1, incluindo a 2 genes vizinhos. Mutações pontuais ou 1 - para mutações de inserção / deleção 4-bp foram encontrados em 36 dos 510 indivíduos. Assim, as deleções responsável por cerca de 10% do 40 detectado SPRED1 mutações nesta coorte, sugerindo que a análise de dosagem deste gene deve ser realizado em pacientes candidatos. 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