Síndrome hemolítico-urêmica, susceptibilidade, atípica para, 1; AHUS1,

Síndrome hemolítico-urêmica, susceptibilidade, atípica para, 1; AHUS1

SHUa, a susceptibilidade a, 1

Síndrome hemolítico-urêmica, típica, INCLUÍDO

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque suscetibilidade ao desenvolvimento da síndrome hemolítico-1 atípica urêmica (AHUS1) pode ser conferido pela variação no gene que codifica complemento factor H (CFH; 134.370 ) em 1q31 do cromossomo ou por deficiência de as proteínas relacionadas com CFH CFHR1 (134,371 ) e CFHR3 ( 605,366 ). Outros genes podem desempenhar um papel na modificação do fenótipo (ver secção de Genética Molecular). HUS podem compartilhar características clínicas sobrepostas com púrpura trombocitopénica trombótica (TTP; 274.150 ), que é causada por mutação no factor de von Willebrand protease clivagem-(VWFCP) gene (ADAMTS13; 604.134 ).

Descrição

Síndrome hemolítico-urêmica típica caracteriza-se por insuficiência renal aguda, trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática associada a hemácias distorcidas ("células Burr). A grande maioria dos casos (90%) são esporádicos, ocorrem em crianças menores de 3 anos de idade, e estão associadas a epidemias de diarréia causada por Escherichia coli produtoras de verotoxina. A taxa de mortalidade é muito baixa, a cerca de 30% dos casos têm sequelas renal, e normalmente não há recaída da doença. Esta forma de HUS geralmente se apresenta com um pródromo diarréia (assim designado por D + HUS) e tem um bom prognóstico na maioria dos casos. Em contraste, um subgrupo de pacientes com HUS ter uma apresentação atípica (SHUa ou D-HUS) sem um pródromo de enterocolite e diarréia e têm um prognóstico muito mais pobre, com uma tendência a recaídas freqüentes e desenvolvimento do estágio final da insuficiência renal ou morte . Estes casos tendem a ser familiar. Ambos herança autossômica recessiva e autossômica dominante têm sido relatados ( Goodship et al, 1997. ; Taylor, 2001 ; Veyradier et al, 2003. ; . Noris et al, 2003 ). Noris e Remuzzi (2009) apresentou uma revisão detalhada de SHU atípicas .atípicas síndrome urêmica hemolítica SHU atípicas é uma condição geneticamente heterogênea. Susceptibilidade para o desenvolvimento da doença pode ser conferida por mutações em vários componentes ou factores de regulação no sistema de cascata do complemento ( Jozsi et al., 2008 ). Ver AHUS2 ( 612,922 ), AHUS3 ( 612,923 ), AHUS4 ( 612,924 ), AHUS5 ( 612,925 ), e AHUS6 ( 612,926 ).

Características Clínicas

Hagge et al. (1967) relatou a síndrome hemolítico-urêmica em 2 irmãos. Recursos incluídos hemólise intravascular, trombocitopenia e azotemia. Um tinha repetidos ataques que terminam com insuficiência renal e morte na idade de 8 anos, o outro se recuperou completamente depois de um ataque. Chan et al. (1969) relataram HUS em 2 irmãos adotados, não relacionados. Kaplan et al. (1975) relataram HUS em 3 irmãos e relatórios analisadas de 21 sibships com 2 ou mais indivíduos afetados. Dois grupos de famílias podem ser identificados entre 41 analisados.Sibs cujo início estava dentro de um curto período de tempo de cada um tinha um prognóstico relativamente bom (19% de mortalidade). Aqueles cujo início foi mais do que um ano de diferença teve um pior prognóstico (68% de mortalidade). Kaplan et al. (1975) sugeriram que um agente ambiental foi causador no primeiro grupo e que factores genéticos foram importantes na segunda. A maior parte do primeiro grupo de famílias veio de uma área endémica, ao passo que a maior parte do segundo grupo veio de uma área não endêmica. Blättler et al. (1975)estudaram uma família na qual 4 irmãos tinham morrido de SHU. Os pais e 4 sibs sobreviventes tinham função renal normal e de plaquetas normais e sobrevivência fibrinogênio. Os irmãos mãe e 3 tiveram uma maior porcentagem de megathrombocytes. Dois deles apresentaram acumulação renal de Cr radioatividade 51-plaquetária e alterações ultra-estruturais do endotélio em biópsia renal. Edelsten e Tuck (1978) relataram uma família com HUS herdadas em um padrão autossômico dominante. Thompson e Winterborn (1981) relataram um 8 - meses de idade, menino asiático com níveis muito baixos de plasma fator H que se apresentaram com a síndrome hemolítico-urêmica. Complemento componente C3 ( 120,700 ) também foi esgotada. Um irmão 3 anos de idade, saudável tinha o perfil do complemento mesmo, sugerindo a activação da via alternativa do complemento.Os pais, que eram primos de primeiro grau, tiveram uma meia-normal dos níveis de fator H. Kirchner et al. (1982)descreveu esta desordem em mãe e filha. A doença da filha, caracterizada principalmente por insuficiência renal, era mais compatível com a síndrome hemolítica urêmica adulto e doença da mãe, com importantes achados neurológicos, era mais compatível com púrpura trombocitopênica trombótica. Merrill et al. (1985) relataram 2 certos casos e 3 caso possível em 2 gerações de uma família norte preto Carolina. Neuhaus et ai. (1997) relataram características clínicas atípicas D-SHU em 23 crianças. Características incluído requisito para a diálise (74%), hipertensão (43%), cardiomiopatia (43%), e convulsões cerebrais (48%). Apenas 5 pacientes (26%), incluindo 4 crianças, foi totalmente recuperado. Seis pacientes (32%) tinham de 1 a 10 recorrências e 8 (42%) desenvolveram estágio final de falência renal. Quatro crianças morreram. Warwicker et al. (1998) relataram um homem de 36 anos de idade, com esporádicos SHUa recaída. Ele tinha anemia, trombocitopenia, hipertensão e insuficiência renal aguda. A biópsia renal mostrou uma microangiopatia trombótica e deposição de complemento C3 componente nas paredes dos vasos. Ele tinha uma meia-níveis séricos normais de factor H e diminuição dos níveis de C3, consistentes com a activação da via alternativa do complemento. HUS recorrência após o transplante renal. A análise molecular revelou uma deleção 4-bp heterozigótica no gene CFH ( 134370,0011 ). Ohali et al. (1998)relataram uma família beduína grande consangüíneos em que 10 crianças tinham SHU atípicas caracterizadas por anemia hemolítica microangiopática, insuficiência renal aguda, hipertensão arterial severa, edema, e aumento do triglicérides séricos. Tudo teve início muito cedo com uma apresentação mediana com a idade de 2 semanas. Dois pacientes morreram durante o primeiro episódio da doença, os restantes 8 doentes tinham uma média de 4 recaídas, apesar do tratamento. No total, 8 pacientes morreram em idades de 3 semanas a 10 meses. Níveis de fator H eram baixos a níveis indetectáveis ​​em todos os 4 pacientes estudados, e os níveis de C3 foram reduzidos em 9 de 10 crianças testadas. Quatro biópsias renais mostraram alterações marcadas arteriolar, incluindo estenose, edema e espessamento da íntima. Alterações glomerulares incluído inchaço das células endoteliais com transformação microvilos e proliferação de células mesangiais com deposição de matriz aumentada no mesângio. Outras mudanças incluíram alterações fibróticas em glomérulos e tubulointerstitium, bem como de deposição C3 nas paredes capilares. Rougier et al. (1998) relatou 6 crianças com deficiência de complemento factor H e doença glomerular aguda. Cinco dos 6 crianças apresentaram síndrome hemolítico-urêmica. Duas das crianças eram de uma família consangüínea da Turquia e exibiu uma deficiência homozigótica caracterizada pela ausência da forma 150-kD do fator H. Noris et al. (2003) relatou uma mulher de 21 anos de idade e seu irmão afetado. O início da doença na irmã (o probando) foi com a idade de 16 meses, quando ela desenvolveu febre, anemia hemolítica e trombocitopenia. No momento, a função renal normal. Depois disso ela tinha 6 recorrências de microangiopatia trombótica, todos associados com deterioração da função renal. O tratamento consistiu em troca de plasma e infusões, esteróides, e transfusões de sangue, o que levou à completa recuperação das alterações do sangue ea função renal. O último episódio ocorreu na idade de 20 anos e foi caracterizada por anemia, trombocitopenia e insuficiência grave da função renal. A biópsia renal mostrou alterações irreversíveis da nefropatia crônica com características típicas de SHU, incluindo estreitamento difuso / oclusão dos vasos e isquemia glomerular grave. Na idade de 21 anos, ela estava em hemodiálise crónica. O irmão do probando teve 2 episódios de SHU na idade de 9 anos. Ambos foram caracterizados por anemia hemolítica grave e insuficiência renal aguda e resolvidas sem tratamento de plasma, sem seqüelas renal.

Gestão Clínica

Hazani et al. (1996) relataram reincidente microangiopatia trombótica em uma menina de 12 anos de idade e seu irmão de 7 anos de idade. Durante 11 anos de follow-up, a menina respondeu apenas a esteróides, muitas outras modalidades terapêuticas foram ineficazes. Após o tratamento com dose baixa de danazol, recaídas tornou-se menos e menos graves, completamente subsiding após 6 meses. A doença do irmão, começou com sinais de síndrome hemolítico-urêmica, com posterior desenvolvimento de manifestações neurológicas. Durante a 6 anos de follow-up, ele respondeu apenas a troca de plasma. Embora trombocitopenia crônica persistiu durante os últimos 3 anos, condição clínica do garoto melhorou. Landau et al. (2001) descreveram 2 pacientes com HUS atípicas associadas à deficiência de fator H. Um paciente que foi submetida a transplante renal de estágio final da doença renal mais tarde teve um infarto cerebral extenso nonhemorrhagic em 2 ocasiões e morreu, apesar de múltiplas transfusões de plasma. Um segundo paciente, um menino de 14 meses de idade, experimentou diversos episódios de SHU começando na idade de 2 semanas. Transfusões de plasma diárias durante recaídas trouxe apenas um estado temporário de remissão. No entanto, a terapia profilática de plasma duas vezes por semana tinham sido bem sucedidas na prevenção de recaídas e preservação da função renal. Landau et al. (2001) relataram que com este esquema, o soro factor H foi aumentada de 6 mg / dL para valores subnormais de 12 a 25 mg / dL (normal, maior do que 60 mg / dL). Landau et al. (2001) concluiu que repete AHUs porque a deficiência do fator H não é corrigida pelo transplante renal. Um protocolo hipertransfusão pode ser útil.

Herança

Gêmeos monozigóticos concordantes foram relatados ( Campbell e Carre, 1965 ). Farr et al. (1975) descreveram uma família com vários membros afetados, incluindo um pai e seu filho e filha. Um sintoma comum foi a hipertensão. Eles revisaram relatórios de ocorrência familiar. Perret et al. (1979) descreveu esta desordem em 5 membros de 3 gerações de uma predisposição genética parentes e sugeriu com um gene dominante. No estudo deFurlan et al. (1998) , havia vários pacientes com a forma familiar de HUS: 44 e 45 pacientes eram irmão e irmã e teve 8 irmãos que morreram de HUS agudas; paciente 46 (um macho) tinha 3 irmãos que haviam morrido de HUS, a partir de 2 outras famílias não relacionadas, os pacientes 47 e 48 eram irmãs e os pacientes 49 e 50 eram irmãos, um irmão e uma irmã do paciente 51 tinha morrido de HUS, os pacientes 52 e 53 eram irmão e irmã.Goodship et al. (1997) indicou que a maioria dos casos familiares são recessivos, mas pedigrees dominantes também tinha sido relatada. Numa revisão de microangiopatias trombóticas, Moake (2002) referiu que 5 a 10% dos casos de HUS são familiares. A taxa de mortalidade (54%) é muito maior na forma familiar do que na infância HUS típica (3 a 5%). Cerca de metade dos sobreviventes têm recaídas e mais de um terço exigem longo prazo de diálise. Entre os pacientes com HUS familiares que recebem aloenxertos renais, 16% perda de função do rim enxertada no prazo de 1 mês.

Patogênese

Atípicas síndrome urêmica hemolítica Os baixos níveis de fator H em pacientes com SHUa foram relatados por Roodhooft et al. (1990) , Pichette et al.(1994) , e outros. Alguns pacientes, no entanto, podem ter níveis normais de factor H, o que sugere uma disfunção da proteína ( Warwicker et al, 1998. ). redução nos níveis séricos C3 têm sido relatados em esporádico ( Stuhlinger et al, 1974. ; . Robson et ai, 1992 ) e familiar (HUS Zachwieja et al., 1992 ). Na Itália, Noris et al. (1999) estudou 6 famílias com HUS, 1 família com TTP, e 2 famílias com ambos os transtornos. Foram incluídos no estudo foram 15 pacientes e 63 familiares disponíveis saudáveis, bem como 25 em idade e sexos correspondentes controles saudáveis ​​e 56 de seus parentes disponíveis. Consangüinidade foi observada em 2 famílias. Setenta e três por cento dos casos versus 16% dos controles (P menor que 0,001), bem como 24% de casos de parentes versus 5% de controle de parentes (P = 0,005) diminuiu os níveis de C3, que foram mais marcadas no casos reais. Anormalidades Fator H foram encontrados em 4 dos 15 casos em comparação com 3 dos 63 casos de parentes e nenhum dos 17 controles sadios. Todos os casos com anormalidades Fator H tiveram baixas concentrações séricas de C3. Noris et al. (1999)concluiu que a C3 reduzida na SHU familiar está provavelmente relacionado a uma deficiência de fator determinado geneticamente H. Remuzzi et al. (2002) concluíram que ADAMTS13 actividade não distingue TTP da HUS, pelo menos nas formas recorrentes e familiar, e que não é o único determinante de VWF ( 613,160 ) anormalidades nestas condições. Em 41 crianças com D + HUS e 23 crianças com SHU D-, Veyradier et al. (2003)descobriram que von Willebrand atividade protease fator de clivagem foi normal em mais de 50% dos pacientes, mas não foi detectada em 1 D + SHU e 6 D-SHU crianças. Depois de uma remissão 3-mês, o paciente D + HUS recuperado actividade VWFCP 100%, enquanto que os 6 D-Hus pacientes mantiveram um nível indetectável.Nestes 6 D-Hus pacientes, a doença foi caracterizada por um início neonatal e várias recidivas de anemia hemolítica, trombocitopenia, insuficiência renal aguda, e isquemia cerebral. Hipertensão arterial e estágio final de insuficiência renal, às vezes ocorreu. Veyradier et al. (2003) concluiu que um subgrupo de pacientes com HUS-D está relacionada com VWFCP e pode realmente corresponder ao TTP. Usando em estudos de expressão in vitro,Manuelino et al. (2003) demonstraram que as mutações patogénicas no gene CFH ( 134370,0001 ; 134370,0017 -134370,0018 ) resultou em proteínas mutantes com diminuição da ligação à heparina, C3b/C3d, e células endoteliais humanas. Os resultados sugerem que a interacção reduzida com a superfície de células endoteliais é central para a patofisiologia da SHUa e que fator normal H tem um papel protector durante a lesão do tecido.Stahl et al. (2008) demonstraram que SHUa-associated factor de mutante H (ver, eg, 134370,0022 ) exibiram diminuição da ligação a plaquetas normais em comparação à estirpe selvagem Adição factor de H. de soro do paciente contendo factor H mutante para controlar as plaquetas resultaram em activação do complemento, a deposição de C3 e C9, libertação de derivado de plaquetas micropartículas, e agregação de plaquetas, indicando a activação de plaquetas. Achados semelhantes foram obtidos com outras mutações associadas SHUa CFH. Pré-incubação de plaquetas normais com fator H reduziu estes efeitos. Os resultados indicaram que os resultados mutantes CFH em activação do complemento na superfície das plaquetas e activação de plaquetas, o que pode contribuir para a trombocitopenia. auto-anticorpos em SHUa Dragon-Durey et al. (2005) identificaram soro auto-anticorpos anti-IgG em CFH 3 (6%) de 48 crianças com SHUa recorrentes. Plasma atividade CFH foi diminuída, enquanto os níveis plasmáticos de antígeno CFH CFH foram normais e análise do gene era normal, indicando uma deficiência adquirida CFH funcional. Os resultados indicaram que SHUa pode ocorrer no contexto de uma doença auto-imune, e sugeriu que troca de plasma ou imunossupressão pode ser um tratamento benéfico. de 147 pacientes com SHUa, 121 dos quais tinha sido previamente relatado por Zipfel et al. (2007) , Jozsi et al. (2008) identificaram soro anti-CFH auto-anticorpos em 16 (11%); 14 faltava CFHR1/CFHR3 completamente e 2 mostraram extremamente baixos CFHR1/CFHR3 níveis plasmáticos. Estas observações sugerem que a deficiência de CFHR1/CFHR3 representa um factor de risco para CFH da formação de anticorpos. Membros da família afetado com redução CFHR1/CFHR3 não têm auto-anticorpos CFH. Os epitopos de ligação de todos os auto-anticorpos foram localizada na região C-terminal de reconhecimento do factor H, o que representa um ponto de acesso para mutações AHUs. Os autores assim definido um subgrupo de SHUa, que denominou DEAP HUS (deficiência de CFHR proteínas e de auto-anticorpos CFH positivo), que é caracterizada por uma combinação de factores genéticos e adquiridas. Os resultados ilustrados uma nova combinação de 2 factores de susceptibilidade para o desenvolvimento de SHUa. Dragon-Durey et al. (2009) encontraram uma deleção de um ou ambos os alelos CFHR1/CFHR3 em 22,7% dos 144 pacientes franceses AHUs e apenas 8,2% de 70 controles saudáveis. A frequência mais elevada deleção era no subgrupo de pacientes AHUs com auto-anticorpos anti-factor H (92,9% tinham 1 ou 2 alelos suprimidos) e no grupo de pacientes com uma mutação TPI (31,8% tinham 1 ou 2 alelos excluídos).Supressão de CFHR1/CFHR3 não foi significativamente mais freqüente nos pacientes em quem os anticorpos anti-CFH ou mutação TPI foram excluídos. Os resultados indicaram que a deleção genómica de CFHR1/CFHR3 desempenha um papel no desenvolvimento de auto-anticorpos anti-CFH, mas provavelmente tem apenas um papel secundário na susceptibilidade à SHUa. típica Hemolítica urêmica Kaplan e Drummond (1978) observou que HUS típico é desencadeada por infecção específica. HUS típicas segue um pródromo de gastroenterite aguda afebril, muitas vezes com sangue nas fezes. HUS e uma condição até então pouco reconhecido, colite hemorrágica, que é clinicamente e patologicamente semelhante à fase prodrômica diarréia sanguinolenta de HUS clássicos, estão relacionados de forma causal para Escherichia coli produtoras de verocytotoxin (VTEC) infecção ( Karmali et al., 1985 ). Verocytotoxin se refere à capacidade desta família de proteínas exotoxinas potentes para produzir um efeito citopático irreversível em certas linhas de células cultivadas, especialmente Vero e HeLa. A toxina é também letal para animais de laboratório, especialmente coelhos, em doses minuto. E. coli O157: H7, o sorotipo mais freqüentemente isolado de verotoxina produtoras de E. coli nos Estados Unidos, é capaz de causar um amplo espectro de doenças, incluindo diarreia sem sangue, diarréia sanguinolenta, síndrome hemolítico-urêmica e púrpura trombocitopênica trombótica ( Griffin et al., 1988) . Proulx et al. (2002) compararam as concentrações circulantes de factor estimulador de colónias de granulócitos (GCSF; 138.970 ) e quimiocinas vários no decurso de E. coli O157: H7, enterite hemorrágica colite (HC), e HUS. Eles descobriram que Groa ( 155,730 ), CCl4 ( 182,284 ), e MCP1 ( 158,105 ) são produzidos ou não HC ou HUS desenvolve. Eles também descobriram que as crianças com O157: H7 associadas SHU podem apresentar anormalmente aumento dos níveis circulantes de GCSF e diminuição dos níveis de ENA78 (CXCL5; 600.324 ). Os autores concluíram que os leucócitos podem estar envolvidos na patogénese da HUS.

Mapeamento

Goodship et ai. (1997) realizou um candidato estudo de ligação genética em famílias com 2 autossômicas dominantes HUS e em 1 família com um pedigree compatível com herança recessiva ou herança dominante com penetrância parcial. A doença segregados com a região de 1q contendo o gene candidato HF1 (CFH; 134.370 );. máximo LOD = 3,94 Warwicker et al. (1998) demonstraram que HUS familiares segregadas com a região cromossoma 1q, delimitada pelos marcadores D1S212 e D1S306, contendo o factor H gene.

Genética Molecular

Em membros afetados de uma família grande, com autossômicas dominantes SHUa originalmente relatados porEdelsten e Tuck (1978) , Goodship et al. (1997) e Warwicker et al. (1998) identificaram uma mutação heterozigótica no gene CFH ( 134370,0001 ). Embora nenhum dos pacientes tinha diminuição dos níveis de plasma fator H,Warwicker et al. (1998) postularam que a mutação interrompido a estrutura e função da proteína. Em um adulto com HUS esporádicos, Warwicker et al. (1998) identificou uma deleção de 4 pb em heterozigose no gene HF1 (134.370,0011 ). Em membros afetados de um beduíno de parentesco com SHU atípico e deficiência de fator H originalmente relatado por Ohali et al. (1998) , Ying et ai. (1999) identificaram uma mutação homozigótica no gene CFH ( 134.370,0004 ). Neste mesma família, Buddles et al. (2000) identificaram uma mutação patogênica diferente homozigótica no gene CFH ( 134.370,0005 ). Em 2 crianças provenientes da Turquia com recidivante HUS originalmente relatados por Rougier et al. (1998) , Dragão-Durey et al. (2004) identificaram uma mutação homozigótica no gene CFH ( 134.370,0012 ). Dragon-Durey et al. (2004) também identificou mutações em heterozigose no gene CFH em 2 pacientes adicionais com SHU atípicas relatados por Rougier et al. (1998) . Caprioli et ai. (2003) analisaram o gene HF1 completa em 101 pacientes com HUS, 32 pacientes com PTT, e 106 controles, a fim de avaliar a freqüência de mutações HF1, o resultado clínico em mutação e portadores nonmutation, eo papel dos polimorfismos HF1 na predisposição a SHU. Eles encontraram 17 diferentes mutações HF1 (16 heterozigotos e homozigotos 1) em 33 pacientes SHU; 13 mutações foram localizados nos exons 22 e 23. Nenhum paciente TTP realizado HF1 mutações. HUS manifestado anteriormente ea taxa de mortalidade foi maior nos portadores da mutação do que em não portadores. Transplantes de rim, invariavelmente, não para recidivas da doença em pacientes com HF1 mutações, enquanto que em pacientes sem mutações HF1 metade dos enxertos estavam funcionando após 1 ano. Três HF1 polimorfismos foram fortemente associada com SHUa: a-257T alelo promotor, um alelo 2089G no exão 14, e um alelo 2881T no exão 19, resultando em um substituição glu963-a-asp. Dois ou três doença associadas variantes conduziu a um maior risco de HUS do que 1 por si só. Análise de parentes disponíveis de pacientes revelou uma mutação penetrância de 50%. Em 5 de 9 famílias do proband herdado a mutação de um pai e 2 doenças associadas variantes do outro, enquanto as empresas não afetadas herdou as variantes de proteção.Caprioli et al. (2006) identificaram mutações no gene CFH em 47 (30%) de 156 pacientes com SHUa. A maioria eram heterozigotos, mas algumas famílias tinham mutações homozigóticas. A maioria das mutações foram espalhados ao longo dos 5 exões que codificam mais a parte C-terminal da CFH, muitas vezes o agrupamento em SCR20, que está envolvida na ligação a superfície-bound C3b. Em uma comparação de 14 pacientes com mutações AHUs MCP e 42 com mutações CFH, Caprioli et al. (2006) descobriram que pacientes com mutações MCP teve um prognóstico melhor. A remissão completa foi observada em 85,7% dos pacientes com mutações MCP em comparação com 17,5% dos pacientes com mutações CFH. Apenas 1 paciente com uma mutação MCP desenvolvido fase final de insuficiência renal e nenhum deles morreu durante o episódio agudo, enquanto fase final de insuficiência renal e morte ocorreu em 22% e 30%, respectivamente, de pacientes com mutações CFH. A maioria (85%) dos pacientes com mutações MCP retida função renal normal em comparação com 22,5% dos pacientes com mutações CFH. genes modificadores Zipfel et al. (2007) descobriram que uma exclusão de 84 kb do CFHR1 (134.371,0001 ) e CFHR3 ( 605.336,0001 ) genes estava associada com um risco aumentado de síndrome hemolítico-urêmica atípica na 2 independentes coortes europeias. No primeiro grupo, 19 (16%) de 121 pacientes AHUs tinha a supressão em comparação com 2 de 100 indivíduos de controlo. Três dos pacientes tiveram uma deleção homozigótica. Todos os pacientes tinham níveis normais de fator sérico H. No segundo grupo compreendendo 66 pacientes, 28% tinha a supressão em comparação com 6% dos controles. Dez por cento e 2% dos pacientes e controles, respectivamente, foram homozigotos para a deleção. Em estudos in vitro mostraram que a expressão funcional de plasma CFHR1/CFHR3-deficient tinha diminuído actividade protectora contra a lise dos eritrócitos, sugerindo uma regulação defeituosa da activação do complemento. De 147 pacientes com SHUa, 121 dos quais já havia sido relatada por Zipfel et al. (2007) , Jozsi et al. (2008) identificaram soro anti-CFH auto-anticorpos em 16 (11%); 14 faltava CFHR1/CFHR3 completamente e 2 mostraram extremamente baixos CFHR1/CFHR3 níveis plasmáticos. Os resultados ilustrados uma nova combinação de 2 factores de susceptibilidade para o desenvolvimento de SHUa. Blom et al. (2008) identificaram uma arg240-a-his (R240H) SNP no gene C4BPA (120,830 ) que estava associado com SHUa. A mudança heterozigótica foi encontrada em 6 de 166 pacientes com SHUa e em 5 de 542 controlos saudáveis. Três dos 6 pacientes com este SNP apresentaram mutações em outros genes de susceptibilidade AHUs conhecidos, incluindo MCP e CFH. As descobertas foram replicadas em outra amostra. Estudos de expressão funcionais mostraram que a variante C4BPA tinha prejudicada capacidade para se ligar C3b e para actuar como um cofactor na sua degradação. Os resultados suportam a hipótese de que a desregulação da via alternativa do complemento pode levar a SHUa.

Genética de Populações

Típica síndrome hemolítico-urêmica Gianantonio et al. (1968) observou 75 casos de HUS, na Argentina, onde a desordem parece extraordinariamente freqüentes, e reuniu algumas evidências de etiologia viral. Áreas endêmicas incluídos Argentina, África do Sul, a costa oeste dos Estados Unidos e Holanda. Tarr et al. (1989) relataram um aumento na incidência de SHU em King County, Washington, durante os últimos 15 anos. Em Minnesota, Martin et al. (1990) relataram um aumento na incidência anual média de 0,5 caso por 100.000 crianças-ano entre crianças com menos de 18 em 1979 para 2,0 casos por 100.000 em 1988 (P = 0,000004). Dos 28 pacientes, 13 (46%) apresentaram E. coli O157: H7 em amostras de fezes. Os pacientes eram mais prováveis ​​do que os controles para atender grandes creches, sugerindo que essa presença é um fator de risco para SHU. Com base o risco atribuível à população, no entanto, este factor poderia ser responsável por não mais do que 16% dos casos.

História

Remuzzi et al. (1979) sugerem que a deficiência de um estimulador prostaciclina vascular pode estar por trás da doença. Plasma de uma mulher 54-year-old com HUS tinha uma baixa capacidade de estimular a produção de PGI2 por anéis de aorta de ratos. Plasma tratamento restaurado esta atividade. PGI2 estimulante atividade foi normal em 2 filhas do probando, mas consistentemente baixa (20-50% de controle) em dois de seus filhos, nenhum dos quais tinha uma história ou sinais clínicos de uma doença microangiopática.

Veja também:

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