Rubinstein-Taybi.

CROMOSSOMO síndrome da deleção 16p13.3, PROXIMAL Títulos alternativos; símbolos Rubinstein-Taybi SÍNDROME DE EXCLUSÃO  síndrome de deleção RSTs Fenótipo Relações Gene Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM 16p13.3 Cromossomo síndrome da deleção 16p13.3 610543 Série fenotípica TEXTO Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque o fenótipo é uma síndrome causada por gene contíguo deleção do cromossomo 16p13.3, afetando a CREBBP ( 600.140 ), DNASE1 ( 125.505 ), e TRAP1 (HSP75; 606.219 ). genes Veja também clássica síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTs; 180849 ), que é causada por mutações pontuais ou pequenas deleções no gene CREBBP. Características Clínicas Bartsch et al. (1999) relataram 2 pacientes com RSTs causadas por grandes deleções do cromossomo 16p13.3, que morreu na infância, o que é raro em RSTs. Um desses pacientes tinham baços acessórios, coração esquerdo hipoplásico e lobulação pulmonar anormal, e agenesia renal. O outro paciente teve graves convulsões neonatais. A combinação de RSTs e coração esquerdo hipoplásico tinha sido previamente descrito em apenas um paciente (Stevens e Bhakta, 1995 ). Bartsch et al. (1999) sugeriram que os pacientes com RSTs graves e grandes deleções tinha uma síndrome gene distinto contígua. Bartsch et al. (2006) , além disso análise dos 2 pacientes com RSTs graves relatados por Bartsch et al. (1999) e um terceiro paciente relatado por Bartsch et al. (2002) . Todos tinham um fenótipo grave com falha de crescimento, com risco de vida malformações e / ou infecções críticas, e todos morreram na infância (5 semanas, 7 meses e 9 meses, respectivamente). Bartsch et al. (2006) observou que Kimura et ai. (1993) havia descrito um menino japonês com RSTs e características de síndrome de DiGeorge ( 188.400 ), que morreu na idade de 20 meses. Genética Molecular Usando estudos PEIXES em 3 pacientes com RSTs graves que morreram na infância, Bartsch et al. (2006)identificaram deleções do cromossomo 16p13.3 que variam de 400 kb para mais de 3 MB. As deleções em todos os 3 pacientes inclui o gene da CREBBP inteira, bem como 3-prime distais regiões flanqueadoras contendo o DNASE1 e TRAP1 genes. Bartsch et al. (2006) sugeriram que os 'RSTs severos' é distinta da RSTs e representa uma síndrome de gene contíguo. Os autores sugeriram que o tamanho do intervalo de supressão deve ser determinada em tais pacientes, devido ao risco de infecções críticos e elevada mortalidade. Stef et al. (2007) relataram 2 pacientes com RSTs típicos que foram encontrados pelos estudos de dosagem de genes para ter uma grande eliminação da região cromossoma 16p13, incluindo o CREBBP e os genes DNASE1. Embora os pacientes tinham uma forma grave de RSTs, nem tinha uma forma particularmente grave de retardo mental, e não estava propenso a infecções. Stef et al.(2007) concluíram que a apresentação destes 2 pacientes não confirmar o fenótipo descrito por Bartsch et al. (2006) .Gervasini et al. (2007) utilizado FISH e análise de microssatélites para selecionar 42 pacientes italianos RSTs e deleções envolvendo o gene identificado CREBBP que variaram em tamanho de 150 kb a 2,6 Mb em 6 pacientes.Três dos pacientes eram de baixo nível mosaicos, com o presente deleção em menos de 30% de linfócitos e em menos de 20% das células epiteliais analisadas. Os autores afirmaram que a apresentação clínica era típico em todos os casos, mas mais grave nos 3 pacientes com deleções constitucionais, e sugeriu que pode haver um subdiagnóstico de alguns casos de RSTs leves. Sahoo et al. (2011) analisaram 38,779 indivíduos referidos para o laboratório de diagnóstico para microarray de ensaio para a presença de variantes no número de cópias que englobam 20 loci de susceptibilidade putativos da esquizofrenia. Eles também analisaram as indicações para o estudo de indivíduos com variantes no número de cópias que se sobrepõem àquelas encontradas em 6 indivíduos encaminhados para a esquizofrenia. Após a exclusão de maiores ganhos ou perdas que abrangeu genes adicionais fora dos loci candidatos (por exemplo, o braço inteiro ganhos e perdas), Sahoo et al. (2011) identificou 1.113 indivíduos com variantes no número de cópias englobando loci de susceptibilidade da esquizofrenia e 37 indivíduos com variantes no número de cópias que se sobrepõem as presentes nos 6 indivíduos encaminhados para a esquizofrenia. Destes, 1.035 tinham uma variante do número de cópias de 1 de 6 loci recorrentes: 1q21.1 ( 612474 , 612475 ) e 15q11.2 (608.636 ) e 15q13.3 ( 612.001 ) e 16p11.2 ( 611.913 ) e 16p13.11 ( ver também 613.458 ), e 22q11.2 ( 192.430 ,608.363 ). As indicações para o estudo desses 1.150 indivíduos foram diversas e incluíram atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual, do espectro do autismo e anomalias congênitas múltiplas. Sahoo et al.(2011) identificou uma microdeleção 16p13.11 em 32 indivíduos, 3 foram de novo, 5 de herança materna, 6 herdada do pai, e 18 da herança desconhecida. A idade média ao diagnóstico foi de 6,6 anos, com uma faixa etária de 0,5 a 30 anos, e as indicações para o estudo incluiu atraso no desenvolvimento, transtorno do espectro do autismo, características dismórficas, múltiplas anomalias congênitas, epilepsia e convulsões. A microdeleção foi visto em 32 de 23.250 casos referidos seu laboratório para uma frequência de 0,14%, em comparação com 0 de 5.674 controles ( Itsara et al., 2009 ), p = 0,0101. A frequência desta microdeleção numa população esquizofrenia foi relatada como 0,12% versus 0,04% nos controles ( Ingason et al., 2011 ). Esta supressão foi observada em 0,48% dos casos em uma população de déficit neurológico e em 0,0% dos controles no estudo relatado por Vassos et al. (2010) .Sahoo et al. (2011) concluiu que os resultados de seu estudo, a maior análise do genótipo e um de loci de susceptibilidade da esquizofrenia para que o tempo, sugeriu que os efeitos fenotípicos de variantes no número de cópias associados à esquizofrenia são pleiotrópicos e implicava a existência de vias biológicas comuns entre neurodesenvolvimento múltipla condições. Referências 1. Bartsch, O., Locher, K., Meinecke, P., Kress, W., Seemanova, E., Wagner, A., Ostermann, K., Rodel, G.Estudos moleculares em 10 casos de síndrome de Rubinstein-Taybi, incluindo uma variante suave, com uma mutação missense no codão 1175 de CREBBP. J. Med. Genet. 39:. 496-501, 2002 [PubMed:12114483 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 2. Bartsch, O., Rasi, S., Delicado, A., Dyack, S., Neumann, LM, Seemanova, E., Volleth, M., Haaf, T., Kalscheuer, VM evidência para uma síndrome de novo gene contíguo, os cromossomos 16p13.3 apelido síndrome de deleção síndrome de Rubinstein-Taybi grave. Hum. Genet. 120:. 179-186, 2006 [PubMed: 16783566 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: Springer , Pubget ] 3. 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Títulos alternativos; símbolos

RUBINSTEIN SÍNDROME  polegares largos e dedos grandes dos pés, fácies característica, e retardo mental  SÍNDROME POLEGAR HÁLUX-BROAD

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 16p13.3 Rubinstein-Taybi 180849 CREBBP 600140

Série fenotípica

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque Rubinstein-Taybi-1 (RSTS1) é causada pela mutação heterozigótica no gene que codifica a transcrição CREB coativador-binding protein (CREBBP; 600.140 ) em 16p13 do cromossoma.

Descrição

Rubinstein-Taybi é uma síndrome de múltiplas anomalias congênitas caracterizada por retardo mental, deficiência de crescimento pós-natal, microcefalia, polegares largos e hálux, e características faciais dismórficas. A aparência facial é impressionante, com as sobrancelhas arqueadas, cílios muito longos, inclinação ínfero fendas palpebrais, largo da ponte nasal, nariz bico com o septo nasal, palato altamente arqueado, micrognatia leve, e grimacing característica ou sorriso anormal. Os indivíduos afectados também têm um risco aumentado de formação de tumores ( Rubinstein e Taybi, 1963 ; revisão por Hennekam, 2006 ). síndrome flutuante Harbor ( 136,140 ), que mostra sobreposição fenotípicas com Rubinstein-Taybi, é causada por mutação no gene SRCAP ( 611,421 ), um coativador para CREBBP. heterogeneidade genética da síndrome de Rubinstein-Taybi Síndrome de Rubinstein-Taybi-1 (RSTS1) constitui cerca de 50 a 70% dos pacientes com o transtorno. Rubinstein-Taybi-2 (RSTS2; 613684 ) compreende cerca de 3% dos pacientes e é principalmente devido à mutação de novo heterozigótica no gene EP300 ( 602.700 ) em 22q13 do cromossomo ( Bartsch et al, 2010. ). Veja também 16p13 do cromossoma. 3 síndrome de deleção ( 610,543 ), uma forma grave de Rubinstein-Taybi resultante de uma deleção do gene contíguo envolvendo o gene CREBBP, bem como outros genes vizinhos.

Características Clínicas

Rubinstein e Taybi (1963) relataram uma síndrome caracterizada por retardo mental, polegares largos e dedos dos pés, e anomalias faciais. Rubinstein (1969) encontraram idade dos pais para ser sobre a média. Levy (1976)descreveu glaucoma juvenil em RSTs e McKusick (1968) observaram glaucoma congênito. Talon cúspides foram relatados em quase 90% dos pacientes com síndrome de Rubinstein-Taybi por Gardner e Girgis (1979) e Davis e Brook (1986) . Bonioli e Bellini (1992) relataram a associação de RSTs com feocromocitoma em um 7-year-old menina. Hennekam et al. (1990) relatou que entre 45 pacientes RSTs na Holanda, todos tinham hálux amplos, mas apenas 39 tinham polegares largos. Persistentes almofadas fetais dos dedos, escroto xale e fraturas freqüentes foram encontrados em vários pacientes. A constipação é um problema, e facilmente dobráveis ​​paredes da laringe causado dificuldades no sono e anestesia. Hennekam e Van Doorne (1990) comentou sobre o lábio superior curto e lábio inferior fazendo beicinho, uma característica documentada em muitas fotografias por Hennekam et al. (1990) . A alta, palato fenda como também foi notado. Lowry (1990) discutiu a sobreposição fenotípicas com a síndrome Saethre-Chotzen ( 101.400 ). Guion-Almeida e Richieri-Costa (1992) descreveu a agenesia do corpo caloso, coloboma da íris, e megacolon em um menino com RSTs. Kanjilal et al. (1992) descreveu a hipertensão pulmonar, insuficiência mitral, e persistência do canal arterial, bem como rim direito hipoplásico em uma criança de 3 meses de idade, com motor retardado e desenvolvimento mental correspondente à de um bebê de 1 mês de idade. Shashi e Fryburg (1995) descreveu anel vascular mediastinal causando obstrução traqueoesofágica com sintomas respiratórios e disfagia em uma criança com RSTs. O paciente teve uma melhora significativa na capacidade de deglutição após a cirurgia e alguma diminuição na freqüência de infecções respiratórias. Chun et al. (1992)relataram um caso de RSTs entre a sua grande série de casos de anel vascular na Universidade Johns Hopkins.Stevens e Bhakta (1995) avaliaram anormalidades cardíacas com um inquérito por questionário. De 138 pacientes no estudo, 45 (32,6%) tinha uma alteração cardíaca conhecida; 27 pacientes tinham defeitos únicos, incluindo comunicação interatrial, comunicação interventricular, persistência do canal arterial (veja 607411 ), coarctação da aorta, estenose pulmonar, ou válvula aórtica bicúspide. Em 8 dessas pessoas o problema resolveu-se espontaneamente, enquanto 8 a cirurgia necessária. Defeitos congênitos complexos de 2 ou mais anormalidades estavam presentes em 16 pacientes, 2 destes pacientes tiveram resolução espontânea, enquanto que a cirurgia 7 requerido. A cirurgia foi planejada em 5 pacientes adicionais. É digno de nota que a estenose pulmonar estava presente em apenas um paciente como um resultado isolado. Miller e Rubinstein (1995) observou que os pacientes com RSTs têm um risco aumentado de formação de tumores. Entre mais de 700 pacientes, 17 tinham tumores malignos e 19 tiveram tumores benignos. Doze dos tumores foram localizados no sistema nervoso, incluindo oligodendroglioma, meduloblastoma, neuroblastoma, e meningioma. Outros tipos de tumores incluído rabdomiossarcoma e leucemias, entre outros. Miller e Rubinstein (1995) sugeriram que cerca de 5% dos pacientes RSTs desenvolver uma neoplasia, que é semelhante à frequência de neoplasia em neurofibromatose tipo I ( 162,200). Bonioli et al. (1993) descreveram a associação de RSTs com epifisiólise proximal do fêmur em uma menina de 10 anos de idade. Stevens (1997) descreveram 11 pacientes com RSTs e luxação da patela. A idade ao diagnóstico da luxação da patela variou desde o nascimento até 16 anos. Luxações crônicas estavam presentes em 10 pacientes, e 8, de 11 teve luxação da patela bilateral. Estabilização cirúrgica da patela foi necessária em 8 pacientes, a maioria obteve um bom resultado com a correção cirúrgica. Todas as famílias relataram que os deslocamentos patelares prejudicada habilidades de desenvolvimento, que melhorou após a cirurgia. Outras anormalidades articulares, incluindo luxações congênitas e frouxidão das articulações, foram descritos em 7 dos 11 pacientes. Ihara et al. (1999)sugeriu que a telarca (desenvolvimento de mama) pode não ser incomum em meninas com RSTs. Eles relataram o desenvolvimento da mama na idade de 6 anos em uma menina que tinha sido encontrado na idade de 6 meses para ter um neuroblastoma em um programa nacional de rastreio e neuroblastoma foram tratados cirurgicamente com uma evolução clínica favorável. Entre 12 meninas com RSTs, Kurosawa et al. (2002) observaram 2 com telarca precoce, e um terceiro com telarca precoce e sangramento genital. Naimi et al. (2006) relataram 3 pacientes não relacionados com RSTs que tiveram recorrentes superiores e inferiores infecções respiratórias e otite média associados com defeito resposta de anticorpos a antígenos polissacarídeos. Um dos 3 também tinha diminuído dos números de células T. Um paciente respondeu bem à terapia de IgG. Os autores sugeriram que alguns pacientes com RSTs pode ter uma imunodeficiência primária, o que pode explicar o aumento da taxa de infecções respiratórias nestes pacientes. Bloch-Zupan et al. (2007) relataram características detalhadas orodental de 40 pacientes com RSTs na faixa etária de 4 a 30 anos. Nondental achados bucais foram boca pequena, lábio superior fino, micrognatia, retrognatismo, maxila estreita, ogival e palato estreito, de largura rebordos alveolares e aumento das amídalas. Anomalias dentárias incluindo anomalias de número de dentes, Talon cúspides, chave de fenda incisivos permanentes, hipoplasia do esmalte / descoloração, desgaste do esmalte, apinhamento dentário, e mordida cruzada. Muitos pacientes com refluxo gastroesofágico, que pode ter contribuído para o desgaste do esmalte.Calendário da erupção dentária era geralmente normal. Bloch-Zupan et al. (2007) observou que anomalias dentárias pode auxiliar no diagnóstico de RSTs. Caksen et al. (2009) relatou um menino de 8 meses de idade com RSTs geneticamente confirmado que apresentaram meningoencefalite varicela. Os autores postularam uma deficiência imunológica primária nessa criança. Stevens et al. (2011) relataram os resultados de um estudo baseado em questionário de 61 adultos com RSTs com idade variando de 18 a 67 anos (média, 28,5 anos). A altura média dos homens foi de 158,5 cm e 150,1 cm nas mulheres. Muitos estavam com sobrepeso (25%), obesidade (33%), ou com obesidade mórbida (8%). Os problemas mais comumente relatados médicas foram dificuldades visuais (79%), incluindo necessidade de óculos (80%), estrabismo (33%), glaucoma (11%), e catarata (7%). Outros problemas incluídos quelóides (57%), problemas alimentares (53%), curvatura espinhal (49%), da frouxidão articular (46%) e problemas dentários (80%). Todos apresentavam retardo mental moderado, mas a maioria conseguiu alguma independência para auto-cuidado e muitos estavam em situações de trabalho suportados. A maioria (69%) viviam com seus pais, mas outros viviam em residências (21%) ou apartamentos supervisionados (5%). Muitos tinham problemas comportamentais, tais como atenção pobres e características autistas, e piora de comportamento ao longo do tempo foi relatada em cerca de 37%. Muito poucos dos participantes estavam vendo um geneticista como um adulto. incompleta Rubinstein-Taybi Cotsirilos et al. (1987) descreveram 2 irmãos e sua mãe com uma síndrome que eles relataram como semelhante à síndrome de Rubinstein-Taybi. Todos os 3 indivíduos, que pareciam ser de inteligência normal, tinha falanges terminais gerais das polegares e os dedos grandes dos pés, inclinação antimongolóide das fendas palpebrais e aparência facial característica, com nariz adunco. Quatro irmãos da mãe, bem como 2 outros membros da tribo foram disse ter polegares largos. Não houve casos de macho-macho de transmissão. Autossômica ou ligada ao X herança dominante foi sugerido. Bonioli e Bellini (1989) relataram uma família na qual 4 parentes de um caso de full-blown de Rubinstein-Taybi tinha polegares largos, aparentemente herdadas como um traço dominante com penetrância incompleta. Bartsch et ai. (2002) relataram uma menina com uma variante suave da RSTs. Seu rosto era redondo e ligeiramente dismórfico com exotropia intermitente, ptose sutil, um nariz adunco, e dorsalmente rodado ouvidos. Suas mãos mostrou polegares largos com brachytelephalangism, e seus pés tinham grandes dedões dos pés. Embora não tivesse função intelectual baixo, ela não era retardado mental. A análise genética revelou uma mutação no gene missense CREBBP ( 600.140,0005 ), confirmando que o fenótipo é consistente com 'incompleto' RSTs. Bartsch et al. (2002) concluiu que os alelos leves ou fatores modificadores pode levar a RSTs incompletos, e sugeriu que a síndrome de Rubinstein-como descrito porCotsirilos et al. (1987) e Bonioli e Bellini (1989) pode ser equiparado a RSTs incompletos. Bartsch et al. (2010)relataram uma família 3-geração alemã com RSTs incompletos, incluindo um probando de 12 anos de idade, sua mãe, ea avó materna. O proband teve leves dismórficos, como alta arqueadas sobrancelhas, face alongada, nariz proeminente, palato ogival, curtos polegares largos, e hálux largos. Ela tinha um déficit de atenção, dislexia, discalculia, dificuldades de leitura, e precisava de ensino especial em linguagem e matemática. Sua mãe tinha semelhantes características faciais, foi ligeiramente obeso, e teve a inteligência normal. A avó teria tido uma aparência semelhante e não tinha terminado a escola.

Herança

A grande maioria (cerca de 99%) dos casos de síndrome de Rubinstein-Taybi ocorrem esporadicamente resultante de mutações De novo adicionam heterozigotos, a transmissão vertical é extremamente raro, mas tem sido relatada (resumo por Bartsch et al, 2010. ). Padfield et al. (1968) estudaram 17 pacientes com RSTs e encontrou nenhum dos 50 sibs afectadas. Pfeiffer (1968) descreveu a síndrome em apenas 1 dos presumivelmente monozigóticos. Baraitser e Preece (1983) , por outro lado, relataram a síndrome de Rubinstein em todos os quatro membros da 2 pares de gêmeos monozigóticos. Der Kaloustian et al. (1972) descreveu o irmão afetado e irmã de pais consangüíneos. No entanto, enquanto as fácies era característico, amplos primeiros dígitos estavam ausentes clinicamente e radiograficamente questionável. Gillies e Roussounis (1985) relataram 2 famílias: em um, 2 irmãos foram afetadas, no outro, o tio do caso índice foi afetado e outros os membros da família foram julgados para mostrar diferentes graus de expressão da desordem. Stevens et al. (1990) não encontraram casos segundo lugar entre os 91 irmãos de 50 probandos. Hennekam et al. (1989) descreveu esta desordem em mãe e filho, de acordo com herança autossômica dominante. IQ da mãe foi estimada em cerca de 65. Garcia et al. (1992) e Marion et al. (1993)relataram 2 casos diferentes de mãe e filha com RSTs. Em uma dessas famílias, a mãe tinha frequentado aulas de educação especial e caiu fora da escola em décimo primeiro grau. Hennekam et al. (1990) revisou os dados sobre 502 casos. Em 12 de 13 comprovada ou possível gêmeos monozigóticos, os dois filhos foram afetados. Dois pacientes haviam reproduzido, com 1 e 2 prole afetada normal. Eles descobriram uma recorrência entre 708 irmãos de 502 probandos. A partir desta informação e à escassez de sibs afectadas relatados na literatura, foi sugerido que a figura risco de recorrência para sibs é da ordem de 0,1%, menor do que o valor de 1,0% sugerido por Berry (1987)para utilização em aconselhamento genético. O risco de recorrência para filhos de pessoas afetadas pode ser 50%.Hennekam et al. (1990) favoreceu uma mutação autossômica dominante como sendo a causa mais provável.Robinson et al. (1993) relataram um outro conjunto de gêmeos monozigóticos concordantes para RSTs. Preis e Majewski (1995) relataram monozigóticos concordantes para irmãs gêmeas RSTs diagnosticados na idade de 10 semanas. Eles comentaram que as características típicas da síndrome cada vez mais desenvolvido no início da infância para a total 'Gestalt' com a idade de 2 anos. Bartsch et al. (2010) relataram uma família alemã em que o proband fêmea, sua mãe e sua avó materna todos tinham RSTs incompletos associados a uma mutação heterozigótica no gene CREBBP (T910A; 600.140,0008 ). O proband 12-year-old teve um fenótipo mais grave, apesar de sua mãe e avó materna carregando a mesma mutação. Os resultados foram consistentes com hereditariedade autossómica dominante de RSTs e indicaram que em casos de RSTs herdadas, crianças afectadas tendem a ter um fenótipo mais grave. Bartsch et al. (2010) relataram uma segunda família alemão, no qual 3 irmãs tiveram RSTs com anormalidades faciais, polegares largos e dedos grandes dos pés e atraso do desenvolvimento.Eles foram diagnosticados em idades 11, 6 e 5 anos, respectivamente. Um desenvolveu um ganglioglioma de crescimento lento do cérebro aos 2 anos. O pai tinha polegares largos e frequentou a escola secundária básica e trabalhou como um trabalhador não qualificado, ele foi com suspeita clínica de RSTs leves ou incompletas. A análise genética identificou uma mutação heterozigótica local splice no gene CREBBP nas 3 meninas, e mosaicismo somático para a mutação do pai. Baseado em seus pacientes e uma revisão da literatura de ocorrência familiar de RSTs, Bartsch et al. (2010) estimaram um risco de recorrência de 0,5 a 1,0% para os pais de uma criança afetada.

Citogenética

As alterações dermatoglíficas descritos por Giroux e Miller (1967) sugeriu uma anormalidade cromossómica. Em 8 casos de RSTs, Wulfsberg et al. (1983) conseguiu demonstrar nenhuma anormalidade citogenética de alta resolução, mas Berry (1987) revisou as bases etiogenetic e concluiu que microdeleção é mais provável. Imaizumi e Kuroki (1991) observaram um caso esporádico de Rubinstein-Taybi com translocação recíproca de novo t (2; 16) (p13.3; p13.3). Observando que Bazacliu et al. (1973) relataram um paciente com RSTs e uma deleção do cromossoma 2, Imaizumi e Kuroki (1991) sugeriram que o gene RSTs podem estar em 2p13.3 em vez de em 16p13.3. Durante um levantamento sistemático cromossômica de 7 pacientes não relacionados com síndrome de Rubinstein-Taybi, Tommerup et al. ( 1991 , 1992 ) encontraram uma aparentemente equilibrada de translocação novo recíproca, t (7; 16) (q34; p13.3), em um rapaz afectado. O ponto de interrupção no cromossomo 16 envolveu a mesma sub-banda p13.3 como foi observado em 2, 16 por translocação Imaizumi e Kuroki (1991) . Lacombe et al.(1992) , desde a confirmação da atribuição do gene RSTs para 16p13.3. Uma menina de 2 meses de idade, com características típicas mostrou uma inversão de novo pericêntrica de um cromossomo 16; seu cariótipo 46, XX, inv (16) (p13.3; q13). Em um grande estudo colaborativo, Breuning et al. (1993) investigaram a região de 16p13.3 onde 2 distintas translocações recíprocas ocorreram em pacientes com diagnóstico clínico de RSTs. Os pontos de interrupção ficava entre o N2 cosmídeos e RT1. Usando 2 cor-de fluorescência de hibridização in situ, Breuning et al. (1993) demonstraram que o sinal de RT1 faltava a partir de um cromossoma 16 em 6 de 24 pacientes com RSTs.Os pais de 5 destes pacientes não mostram uma deleção de RT1, indicando um rearranjo de novo. Estimou-se que RSTs é causada por deleções submicroscópicas intersticiais dentro 16p13.3 em aproximadamente um-quarto dos pacientes. por estudos moleculares, Hennekam et al. (1993) encontrou uma cópia do cromossomo 16 de cada pai em todos os 19 pacientes com RSTs estudados. Dissomia uniparental também foi excluído por 5 braços cromossômicos outros conhecidos para ser impressa em camundongos. As características clínicas eram essencialmente os mesmos em pacientes com ou sem exclusões visíveis, com uma possível exceção para a incidência de microcefalia, angulação de polegares e hálux e duplicação parcial do hálux ("dedão"). Masuno et al. (1994)rastreados 25 pacientes japonesas com RSTs para microdeleções de alta resolução utilizando GTG bandagem e fluorescência de hibridização in situ com uma sonda de cosmídeo (RT1, D16S237). Em um paciente, um microdeleção foi demonstrada por hibridação in situ, mas nenhum foi detectada por bandas de alta resolução.

Diagnóstico

Wallerstein et al. (1997) usou a sonda RT1 para examinar 64 pacientes com evidência clínica de RSTs; 7 (11%) teve uma exclusão. Outro paciente teve uma translocação envolvendo a região, sem evidências de exclusão. As características do coloboma, retardo de crescimento, flammeus nevo, hipotonia e teve um valor preditivo positivo para a presença de uma deleção RT1. Os autores comentaram que, devido à frequência relativamente baixa de deleções no RSTs, a sonda RT1 é útil na confirmação do diagnóstico, mas tem limitado o uso como uma ferramenta de rastreio. Petrij et al. (2000) relataram análise de diagnóstico de 194 pacientes com RSTs. Destes, 86 tinham sido previamente relatado. Um total de 157 indivíduos foram testados por FISH, 23 pelo teste de proteína truncamento e 14 por ambos os métodos para microdeleções e mutações truncando no CBP. Quatorze dos 171 (8,2%) pacientes apresentaram microdeleções e mutações truncando foram encontrados em 4 de 37 (10,8%) casos. Oitenta e nove dos 171 foram testados usando 5 sondas cosmídicos: RT1, RT100 e RT102 e RT191 e RT203 e RT166. Oito microdeleções foram encontrados neste grupo, dos quais 4 não foram excluídos para RT1/RT100. Petrij et al. (2000)concluíram que o uso de todos os 5 sondas é essencial para detectar todos os microdeleções em pacientes com características clínicas de RSTs, e afirmaram que microdeleções e mutações truncada em conta CBP para aproximadamente 20% das mutações em indivíduos com o fenótipo RSTs. Em 6 (28,6%) dos 21 pacientes nos quais não RSTs mutações pontuais foram identificadas, Stef et al. (2007) utilizado hibridização genômica comparativa em microarrays e multiplex quantitativa fluorescente-PCR para identificar deleções envolvendo o gene CREBBP. As deleções variou em tamanho de 3,3 kb a 6,5 Mb; 1 paciente tinha uma duplicação deletério contendo o exão 16.Não há diferenças fenotípicas foram observadas, com exceção de 1 paciente com uma deleção de 6,5 Mb, que tinha um fenótipo grave e morreu em 34 dias de vida. Stef et al. (2007) concluíram que CREBBP dosagem anomalias constituem uma causa comum da doença e recomendadas de alta resolução estudos de genes de dosagem do gene CREBBP em pacientes candidatos. Gervasini et al. (2007) utilizado FISH e análise microssatélite para a tela 42 pacientes italianas RSTs, e identificou deleções variam em tamanho de 150 kb a 2,6 Mb em 6 pacientes. Três dos pacientes eram de baixo nível mosaicos, com o presente deleção em menos de 30% de linfócitos e em menos de 20% das células epiteliais analisadas. Os autores afirmaram que a apresentação clínica era típico em todos os casos, mas mais grave nos 3 pacientes com deleções constitucionais, e sugeriu que pode haver um subdiagnóstico de alguns casos de RSTs leves.

Gestão Clínica

Stirt (1982) alertou para o risco de arritmia cardíaca com uso de succinilcolina na síndrome de Rubinstein-Taybi.Wiley et al. (2003) apresentou recomendações para a vigilância e intervenções específicas para orientar os médicos que cuidam de pessoas com RSTs. Hennekam (2006) apresentou uma revisão de RSTs, incluindo uma estratégia de diagnóstico, manejo clínico e aconselhamento genético.

Genética Molecular

Petrij et al. (1995) mostraram que os pontos de interrupção em 16p13.3 demonstrada em pacientes com RSTs são todos restrito a uma região que contém o gene para a proteína de ligação CREB humano (CREBBP; 600,140 ), uma proteína nuclear participando como um coativador no AMPc-regulado a expressão do gene. Em pacientes com RSTs, Petrij et al. (1995) identificaram mutações pontuais no gene heterozigotas CREBBP ( 600140,0001 ,600140,0002 ), sugerindo que a perda de uma cópia funcional do gene subjacente CREBBP as anormalidades de desenvolvimento em RSTs. Petrij et al. (1995) sugeriram que a incidência de neoplasmas invulgar em RSTs, bem como a propensão para formar quelóides, pode ser explicado pelo papel proposto para CREBBP no AMPc-regulado imortalização de células. O X-ligado síndrome de retardo alpha-thalassemia/mental ( 301.040 ) é outro exemplo de múltiplas malformações congênitas com retardo mental causada por uma desregulação generalizada da expressão gênica. Nesse caso, a mutação está localizada no gene que codifica ligada ao X helicase-2 ( 300,032 ). Roelfsema et al. (2005) exibiu o gene CREBBP inteiro para mutações em 92 pacientes com RSTs e encontraram 36 mutações. Ao utilizar a amplificação da sonda múltipla ligadura-dependente, eles descobriram não somente deleções vários, mas também o primeiro relatado duplicação intragênica em um paciente com RSTs. Ambos CREBBP e EP300 ( 602,700) funcionam como coativadores transcricionais na regulação da expressão do gene através de vias de transdução de sinal diferentes. Ambos são potentes acetiltransferases histonas. Um certo nível de CREBBP é essencial para o desenvolvimento normal, tal como indicado pelo facto de que a inactivação de causas 1 RSTs alélicas. Há uma ligação direta entre a perda de atividade acetiltransferase e RSTs, o que indica que o transtorno é causado pela regulação da cromatina aberrante. Roelfsema et al. (2005) procurou por mutações no gene EP300 em pacientes com RSTs, identificadas 3 mutações ( 602700,0003 - 602700,0005 ), e afirma que estes eram as primeiras mutações encontradas em EP300 como a base de uma desordem congénita. Usando de alta resolução matriz hibridação genómica comparativa (array CGH) visando exons, Tsai et al. (2011) identificaram um de novo 5 - a 6-kb deleção no cromossoma 16p13.3 exões englobando 27 e 28 do gene CREBBP num bebé do sexo masculino com clássicos características clínicas de RSTs.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Usando FISH e 3 sondas cosmídeo, Bartsch et al. (1999) estudaram 45 pacientes com síndrome de Rubinstein-Taybi da Alemanha, a República Checa, Áustria e Turquia e encontrou 4 exclusões. Isto deu uma frequência de delecções de 8,9%; quando misturadas com os dados de estudos anteriores, uma frequência de 11% foi encontrada. Todas as exclusões foram intersticial, 3 estendeu o gene da proteína CREB-binding e 1 foi menor. Os resultados de Bartsch et al. (1999) sugeriram um fenótipo mais grave, nestes casos, deleção. A idade média de apresentação foi de 0,96 anos em pacientes com uma deleção ao contrário de 11.12 anos em aqueles sem. Bartsch et al. (1999) sugeriu que os 2 pacientes que morreram na infância tinha uma síndrome de deleção do gene contíguo. Hendrich e Bickmore (2001)Comentários distúrbios humanos que compartilham dos defeitos comuns da estrutura da cromatina ou modificação, incluindo o espectro ATR-X de distúrbios ( 301040 ) , síndrome de ICF ( 242860 ), Síndrome de Rett (312.750 ), síndrome de Rubinstein-Taybi, e síndrome de Coffin-Lowry ( 303.600 ). Schorry et al. (2008)identificaram mutações patogénicas no gene CREBBP em 52 (56%) de 93 pacientes que satisfazem os critérios de diagnóstico clínicos para RSTs. Dez pacientes tiveram simples mudanças de aminoácidos, 36 tinham truncar ou mutações sítio de splice, e 6 com microdeleções. As mutações foram distribuídos por todo o gene. Houve poucas diferenças fenotípicas observadas entre pacientes agrupados por diferentes tipos de mutações, além de uma tendência de aumento da gravidade do comprometimento cognitivo e características autistas em pacientes com grandes deleções.

Genética de Populações

Padfield et al. (1968 ) estimou que a freqüência da síndrome de Rubinstein foi de 1 por 300-500 em pacientes institucionalizados com deficiência mental com idade acima de 5 anos.

Nomenclatura

Embora a sigla RTS é por vezes utilizado para Rubinstein-Taybi, a utilização deste acrónimo para 2 outras síndromes, Rothmund-Thomson, síndrome de ( 268,400 ) e síndrome de Rett, pode conduzir a confusão, daí, RSTs, o símbolo HGM, é recomendado.

Modelo Animal

Oike et ai. (1999) gerado um modelo do rato de RSTs por uma mutação de inserção no gene CBP. Ratinhos heterozigóticos que tinha truncadas da proteína CBP (resíduos 1 a 1084), contendo o domínio de ligação de CREB mostraram características clínicas de RSTs, tais como retardamento do crescimento (100%), maturação óssea retardada (100%), maxila hipoplásica com palato estreito (100% ), anomalias cardíacas (15%), e anormalidades do esqueleto (7%). Os autores concluíram que o mutante truncado proteína CBP actuado de uma forma dominante negativo para gerar o fenótipo RSTs em ratinhos. Ratos mutantes apresentaram mal na esquiva passiva e medo condicionado testes, sugerindo deficiência na memória de longo prazo. Memória de curto prazo parecia ser normal.

História

Roy et al. (1968) sugeriu herança multifatorial em RSTs. vez que a proteína CREB-binding é um coativador crítica para os receptores de hormônios tireoidianos, Olson e Koenig (1997) a hipótese de que resistência ao hormônio da tireóide pode ocorrer em RSTs. Para avaliar a função do eixo da tireóide em RSTs, eles mediram tiroxina livre (T4) e hormônio estimulante da tireóide (TSH, ver 188540 ) em 12 indivíduos afetados. T4 livre e TSH foram normais em todos os 12 indivíduos, indicando que a resistência ao hormônio da tireóide aberta não é uma característica típica de RSTs.

Veja também:

Bartholdi et al. (2007) ; Coffin (1964) ; Hennekam et al. (1990) ; Kajii et al. (1981) ; Rubinstein (1974) ; Wessels et al.(1991)

Referências

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▸ Colaboradores: Marla JF O'Neill - actualização: 2012/02/15 Data de criação: Victor A. McKusick: 1990/10/22 ▸ Editar História: Rubinstein-Taybi 2; RSTS2 Gene Fenótipo Relacionamentos Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 22q13.2 Rubinstein-Taybi 2 613684 EP300 602700 Sinopse Clínica TEXTO Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque Rubinstein-Taybi-2 (RSTS2) é causada pela mutação heterozigótica no gene EP300 ( 602.700 ) em 22q13 do cromossoma. A maioria, se não todos, mutações ocorrem de novo. Para uma discussão da heterogeneidade genética de Rubinstein-Taybi, ver RSTS1 ( 180,849 ). Descrição Rubinstein-Taybi (RSTs) é uma síndrome de múltiplas anomalias congênitas caracterizada por retardo mental, deficiência de crescimento pós-natal, microcefalia, polegares largos e hálux, e características faciais dismórficas. A aparência facial é impressionante clássico, com as sobrancelhas arqueadas, cílios muito longos, inclinação ínfero fendas palpebrais, largo da ponte nasal, nariz bico com o septo nasal, palato altamente arqueado, micrognatia leve, e grimacing característica ou sorriso anormal ( Rubinstein e Taybi, 1963 ; revisão por Hennekam, 2006 ). Cerca de 50 a 70% dos pacientes têm RSTS1 devido a uma mutação no gene CREBBP ( 600,140 ). RSTS2 é muito menos comum, e cerca de 3% dos pacientes têm mutações no gene EP300. RSTS2 parece estar associado com um fenótipo mais leve do RSTS1. Pacientes com RSTS2 têm menos grave dismorfismo facial e uma melhor função cognitiva, mas pode ter microcefalia mais grave e má-formação das estruturas ósseas faciais em comparação com aqueles com RSTS1 ( Bartsch et al., 2010 ). Características Clínicas Roelfsema et al. (2005) relataram 3 pacientes não relacionados com RSTS2. Os fenótipos foram compatíveis com RSTs em muitos aspectos: todos os pacientes tinham sobrancelhas grossas e arqueadas, cílios longos, nariz proeminente com columella longo, e um lábio inferior fazendo beicinho. No entanto, apenas 1 paciente apresentou micrognatia, 1 tinha leve downslanted fendas palpebrais, e nenhum tinha o sorriso caretas. Todos tinham curtas polegares largos e dedos grandes e quadrados dedos distais. Os pacientes foram identificados a partir de uma coorte maior de 92 pacientes com um diagnóstico clínico de RSTs. Bartholdi et al. (2007) relataram detalhados características clínicas de 4 pacientes RSTs com mutações no gene EP300; 3 dos pacientes tinha sido relatado porRoelfsema et al. (2005) . Os pacientes tiveram a gestalt facial típica, os padrões de malformação, e os sinais mentais e comportamentais consistentes com a síndrome, mas 3 pacientes não apresentaram as malformações clássicos em ambas as mãos e pés, que originalmente tinha sido considerada obrigatória para o diagnóstico. Os autores concluíram que a variabilidade clínica em RSTs pode ser devido à heterogeneidade genética e enfatizou que o diagnóstico deve ser ampliado para incluir os indivíduos sem polegares largos ou hálux. Zimmermann et al. (2007)relataram um paciente com uma forma leve de RSTs devido a uma mutação de novo de heterozigose no gene EP300 ( 602.700,0006 ). Ela tinha microcefalia, bico nariz, o palato ogival estreito, e inteligência limítrofe (QI de cerca de 75). Bartsch et al. (2010) forneceu informações mais detalhadas sobre o paciente relatado porZimmermann et al. (2007) . Aos 19 anos, teve atraso de desenvolvimento global, mas foi capaz de trabalhar em uma oficina protegida depois de ter sido educado em necessidades especiais. Ela tinha marcado retrognatismo mandibular, necessitando de correção cirúrgica. Outras características incluídas miopia leve, pes bilaterais valgo, genu valgo e escoliose. As radiografias mostraram que o osso esfenóide assimetria e deformidade do lado esquerdo do atlas. Foley et al. (2009) descreveu um menino de 7 anos com atraso no desenvolvimento global, hálux ligeiramente largas e falanges terminais, mas os polegares normais, e que lembram dismorfismo facial de RSTs, especialmente enquanto sorrindo, em quem identificou uma deleção de novo no gene EP300 ( 602700,0007 ).Dismórficos incluído microcefalia, columella ligeiramente proeminente, longos cílios com bastante completos sobrancelhas arqueadas, sobrepondo-se os dedos, e evidência de hirsutismo de costas, com um tufo de cabelo na região paravertebral à esquerda. Bartsch et al. (2010) relatou um menino de 3 anos de idade, com RSTS2. Ele tinha microcefalia severa, retrognatismo, polegares largos e dedos grandes dos pés, e atraso do desenvolvimento psicomotor com atraso de linguagem marcada. Ele também tinha buracos posteriores helicoidais, mas normal fissuras palpebrais, nariz e boca. A análise genética identificada uma mutação heterozigótica aparentemente de novo no gene EP300 (638delG; 602700,0008 ). Bartsch et al. (2010) propuseram que RSTs indivíduos com mutações EP300 têm um fenótipo ligeiramente diferente do que aqueles com mutações CREBBP, incluindo menos grave deficiência mental, microcefalia mais grave, e um maior grau de alterações na estrutura óssea facial. Genética Molecular Em 3 de 92 pacientes com diagnóstico clínico de RSTs e Roelfsema et al. (2005) identificaram 3 mutações diferentes no gene EP300 ( 602700,0003 - 602700,0005 ), e afirma que estes eram as primeiras mutações encontradas em EP300 como a base de uma desordem congénita. EP300 e CREBBP ( 600.140 ) funcionam como coativadores de transcrição na regulação da expressão gênica por meio de vias de transdução de sinal diferentes, e ambos são potentes acetiltransferases histonas. Estes achados sugerem que o distúrbio é causado por regulação da cromatina aberrante. Em 1 (2,6%) dos 38 pacientes com RSTs que não apresentam mutações no gene CREBBP, Zimmermann et al. (2007) identificaram uma mutação no gene EP300 ( 602700,0006 ) previsto para resultar em proteína truncada suave. O paciente tinha uma forma muito leve da doença. Zimmermann et al. (2007) concluiu que mutações no gene EP300 desempenhar apenas um papel menor na etiologia da RSTs. Em um menino de 7 anos com atraso no desenvolvimento global e um fenótipo leve esquelético, mas lembra dismorfismo facial de RSTs, especialmente enquanto sorrindo, Foley et ai. (2009) identificaram uma deleção de novo no gene EP300 (602700,0007 ). Usando de alta resolução matriz hibridização genômica comparativa (array CGH) segmentação exões, Tsai et ai. (2011) identificou uma deleção de novo 5-kb no cromossomo 22q13.32 exons abrangendo 24 a 27 do gene EP300 em uma menina encaminhada para o atraso do desenvolvimento leve e leve dismórficos. O diagnóstico foi compatível com RSTS2. Ela tinha microcefalia, baixa estatura e problemas de comportamento, mas principalmente não têm anormalidades do polegar ou dedo do pé grande. Sua mãe teve pré-eclâmpsia durante a gravidez, eo paciente nasceu prematuramente na idade de 28 semanas de gestação. 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