| O mais suave extremo de CF é representado por pacientes não diagnosticados até meia idade ( Scully et al., 1977 ).A variabilidade fenotípica em CF foi analisado por Cante et al. (1982) . Em um kindred inato na Carolina do Norte, uma forma leve de fibrose cística foi descrita por Knowles et al. (1989) . Houve um exemplo de mãe e filha envolvimento, a mãe estar relacionado ao seu marido. Um dos supostos homozigotos era uma mulher 62-year-old.Outra era a sua irmã de 52 anos de idade, a mãe do proposita afetada. A filha era uma enfermeira de cuidados intensivos, a mãe de uma filha normal. Manifestações na família eram predominantemente pulmonar, insuficiência exócrina pancreática não era uma característica notável, especialmente nos pacientes mais idosos. Os 2 subgrupos definidos por os haplótipos A e C de polimorfismos estreitamente ligado ao locus CF no cromossoma 7, relatada porEstivill et al . (1987) , apresentam diferenças clínicos em termos de frequência de íleo meconial, infecções de Pseudomonas, e doença do pâncreas ( Woo, 1988 ). Gasparini et al. (1990) descreveu um marcador de DNA RFLP estreitamente ligado ao locus CF que mostrou uma correlação alélica com a gravidade do distúrbio: o genótipo 2/2 foi associada com doença grave; o genótipo 1/2 foi representadas em pacientes com muito suaves manifestações clínicas , incluindo insuficiência pancreática, a ausência de íleo meconial, ea ausência de colonização Pseudomonas.íleo meconial Allan et al. (1981) mostrou que irmãos tendem a apresentar recorrência de íleo meconial como uma característica da fibrose cística. A síndrome de obstrução intestinal distal é um "equivalente íleo meconial" que ocorre em adolescentes e adultos com FC. É a consequência do material mucofeculant anormalmente viscid no cólon direito e íleo terminal, onde o fluxo fecal é normalmente características liquid.Typical são episódios recorrentes de dor RLQ com massa palpável na fossa ilíaca direita. Os sintomas são agravados pela ingestão.Mornet et al. (1988) determinaram a haplótipo associada com fibrose cística em 41 famílias usando sondas de DNA 4, todos os quais são firmemente ligados ao gene CF. Em 17 das famílias tiveram uma criança afetada íleo meconial, e nas outras 24 famílias havia uma criança sem íleo meconial. Um haplótipo diferente foi associada com as 2 tipos de famílias, sugerindo que alelismo múltipla, isto é, diferentes mutações no mesmo locus, é responsável por CF, com ou sem íleo meconial. Liver Disease Gaskin et ai. (1988) constatou que 96% dos pacientes com fibrose cística e evidência de doença hepática com obstrução do trato biliar, geralmente uma estenose do ducto biliar comum distal. Todos os pacientes sem doença hepática teve intra-hepática normal e comum, duto de excreção do traçador. Bilton et al. (1990) descreveram um caso de fibrose cística complicada por estenose do ducto biliar comum. Gabolde et al. (2001) mostraram que a presença de cirrose em pacientes com fibrose cística é significativamente associada a homozigóticos ou heterozigóticos composto mutações no gene MBL2 ( 154,545 ), que codifica manose-lectina (MBL). Os autores compararam 216 pacientes homozigóticos para a mutação delta-F508 ( 602421,0001 ) e descobriu que 5,4% dos heterozigotas homozigóticos ou composto para a lectina manose-binding tipo selvagem tinha cirrose, enquanto 30,8% desses heterozigótica homozigóticos ou composto para os alelos mutantes tinham cirrose ( p = 0,008). aproximadamente 3 a 5% dos pacientes com fibrose cística desenvolver doença hepática grave definida como cirrose com hipertensão portal. Bartlett et ai. (2009) realizou um 2 estágios de caso-controle pacientes do estudo inscrição com FC e doença hepática grave com hipertensão portal a partir de 63 centros de FC nos Estados Unidos, assim como 32 no Canadá e 18 fora da América do Norte. Na primeira etapa, 124 pacientes com FC e doença hepática grave, inscritos entre Janeiro de 1999 e dezembro de 2004, e 843 pacientes controles sem FC relacionada a doença hepática (tudo avaliado em mais de 15 anos de idade) foram estudados por genotipagem 9 polimorfismos em 5 genes previamente estudados como modificadores da doença hepática na FC.Na segunda etapa, os 2 genes que foram positivos da primeira fase foram testados em um pacientes adicionais com 136 CF doenças relacionadas com o fígado, matriculados entre Janeiro de 2005 e fevereiro de 2007, e em 1088 com doença hepática não relacionada com a FC. A análise combinada dos estudos iniciais e replicação por regressão logística mostrou CF-relacionada com doença do fígado para ser associado com o alelo Z SERPINA1 ( 107400,0011) (razão de risco = 5,04; intervalo de confiança de 95%, 2,88-8,83, p = 1,5 x 10 ( -8)). Bartlett et ai. (2009) concluiu que o SERPINA1 alelo Z é um fator de risco para doença hepática na FC. Os pacientes portadores do alelo Z estão em maior risco (odds ratio = aproximadamente 5) de desenvolver a doença grave do fígado com hipertensão portal.insuficiência pancreática Aproximadamente 15% dos pacientes com FC não têm insuficiência pancreática, ou seja, são 'pancreático suficiente. " Kerem et al . (1989) realizada desequilíbrio de ligação e os estudos de associação de haplótipos de pacientes em 2 subgrupos clínicos, um pancreática insuficiente (PI) e do pâncreas outro suficiente (PS). Foram encontradas diferenças significativas em alélicas e haplótipo distribuições nos 2 grupos. Os dados sugerem que a maioria dos pacientes CF-PI eram descendentes de um único evento mutacional no locus CF, enquanto que os pacientes CF-PS resultou de múltiplas, mutações diferentes. Corey et ai. (1989) comentou sobre a concordância intrafamiliar para insuficiência pancreática na FC. Devoto et al. (1989) estudou as freqüências dos alelos e haplótipos de 5 marcadores polimórficos próximos ao local CF em 355 pacientes com FC a partir da Bélgica, a República Democrática Alemã, Grécia e Itália, que foram divididos em 2 grupos de acordo com ou não estavam tomando pancreático suplementar enzimas. As distribuições de alelos e haplótipos reveladas por 2 das sondas eram sempre diferentes em pacientes com ou sem insuficiência pancreática em todas as populações estudadas. No caso de um haplótipo que estava presente em 73% de todos os cromossomos de FC em sua amostra, encontraram homozigose em apenas 28% dos pacientes sem insuficiência pancreática em contraste com 64% que eram homozigotos e teve insuficiência pancreática. Como os outros trabalhadores, eles concluíram que isso indicava que a insuficiência pancreática e suficiência estão associados com diferentes mutações no locus. CF Ferrari et al.(1990) estudou a distribuição de haplótipos baseado em 8 marcadores polimórficos ligados ao FC em 163 pacientes italianos e correlacionados os achados com o quadro clínico. Entre 19 de pâncreas pacientes suficientes, 6 (31,6%) apresentaram pelo menos uma cópia de um fenótipo raro que esteve presente em apenas 16 dos 138 pacientes (11,6%) com insuficiência pancreática. Além disso, apenas 5 pacientes pancreáticas suficientes eram homozigóticos para o haplótipo 2,1 comum, em comparação com 88 pacientes (63,8%) com insuficiência pancreática. Kristidis et al. (1992) Da mesma forma encontrada consistência intrafamilial do fenótipo de pâncreas, se pancreática suficiente ou insuficiente. Além disso, o fenótipo PS ocorreu em pacientes que tiveram 1 ou 2 mutações CFTR leves, tais como arg117-a-his ( 602421,0005 ), arg334-a-Trp ( 602421,0034 ) e arg347-a-Pro ( 602421,0006 ) e ala455-a- glu (602421,0007 ), e pro574-a-his ( 602421,0018 ), enquanto que o fenótipo PI ocorreram em pacientes com 2 alelos graves, tais como phe508-a-del ( 602421,0001 ), ile507-a-del ( 602421,0002 ), gln493 para -ter ( 602421,0003 ), gly542-a-ter ( 602421,0009 ), arg553-a-ter ( 602421,0014 ), e trp1282-a-ter ( 602421,0022 ). Borgo et al. (1993)comentou sobre a heterogeneidade fenotípica intrafamiliar apresentado por uma família italiana em que 3 irmãos, 2 dos quais eram gêmeos dizigóticos, foram heterozigotos compostos para o delF508 ( 602.421,0001 ) e 1717, -1, GA mutação de splicing ( 602.421,0008 ). Enquanto concordância intrafamiliar próximo foi encontrado para fenótipo pancreática exócrina, o fenótipo pulmonar variou amplamente. Eles sugerem que a interacção da proteína CFTR com proteínas específicas do tecido ou a acção de loci modificador (que pode ser operacionalmente possibilidades idênticos) desempenha um papel na variabilidade intrafamiliar. Barreto et al. (1991) concluiu que o pai de uma menina com CF grave também teve FC, mas foi levemente afetada. A criança foi homozigotos para a mutação delta-F508 associado com haplótipo B, o pai era heterozigoto composto para essa mutação e uma mutação FC segundo associada com C. haplótipo Talvez não deveria ser surpreendente que alguns pacientes com fibrose cística não tem lesões pancreáticas ( Oppenheimer, 1972 ). Sharer et al. (1998) e Cohn et ai. (1998) demonstraram que heterozigocidade para mutações do gene CFTR pode levar a pancreatite crónica 'idiopática', especialmente quando a mutação está associada com o alelo 5T do número variável de thymidines no intrão 8 do gene CFTR. Doença Pulmonar Pier et al. (1996) forneceu uma explicação experimental da susceptibilidade dos pacientes com FC para crônicas Pseudomonas aeruginosa infecções pulmonares. Eles descobriram que as culturas de células das vias respiratórias humanas epiteliais que expressam o alelo delta-F508 do gene CFTR foram defeituoso na absorção de P. aeruginosa em comparação com células que expressam o alelo de tipo selvagem. P. aeruginosa lipopolissacárido núcleo-oligossacárido foi identificado como o ligando bacteriana para a ingestão de células epiteliais; exógeno oligossacárido inibida ingestão bacteriana num modelo de rato neonatal, resultando em aumento da quantidade de bactérias nos pulmões. Os autores concluíram que CFTR pode, normalmente, contribuir para um mecanismo de defesa do hospedeiro, que é importante para a depuração de P. aeruginosa a partir do tracto respiratório. Ernst et ai. (1999) identificaram estruturas lipopolissacarídeo únicas sintetizados por P. aeruginosa dentro CF paciente vias aéreas. P. aeruginosa sintetizado lipopolissacárido com lípido específicos um estruturas, indicando reconhecimento único do ambiente das vias aéreas CF. CF-lípido A específica formas contendo palmitato e aminoarabinose foram associadas com a resistência à péptidos antimicrobianos catiónicos e aumentou respostas inflamatórias, indicando que eles são susceptíveis de ser envolvida na doença das vias aéreas. Devido manose-lectina (MBL), codificada pelo gene MBL2 ( 154545 ), é um fator chave na imunidade inata, e infecções pulmonares são a principal causa de morbidade e mortalidade da doença, Garred et al. (1999) investigaram se alelos variantes MBL, que estão associados com infecções recorrentes, podem ser fatores de risco para pacientes com FC. Em 149 pacientes com FC, diferentes genótipos de MBL foram comparados com relação à função pulmonar, microbiologia e sobrevivência a fase final da CF (morte ou transplante de pulmão). A função pulmonar foi significativamente reduzido em portadores de alelos variantes MBL, quando comparado com homozigotos normais. O impacto negativo dos alelos variantes sobre a função pulmonar foi especialmente confinado a pacientes com infecção crônica por Pseudomonas aeruginosa. Burkholderia cepacia infecção foi significativamente mais freqüente em portadores de alelos variantes do que em homozigotos. O risco de estágio final de CF entre portadores de alelos variantes aumentou 3 vezes, e diminuiu o tempo de sobrevivência ao longo de um período de 10 anos de seguimento. Além disso, usando uma análise tabela modificada vida, Garred et al. (1999) estimou que a idade prevista de sobrevivência foi reduzida em 8 anos em portadores do alelo variante quando comparados com homozigotos normais. Davies et al. (2000) descobriu que a MBL liga-se a Burkholderia cepacia, um importante patógeno em pacientes com FC, e leva à ativação do complemento, mas que este não era o caso de Pseudomonas aeruginosa, o organismo mais comum colonizadora na FC. Davies et al. (2000) sugeriram que os pacientes com FC e manose-binding lectin deficiência seria um risco particularmente elevado de colonização de B. cepacia. A falta de se ligar a P. aeruginosa sugere que o efeito deste organismo sobre a função pulmonar em pacientes com MBL-deficiente CF reflecte um papel para MBL, quer em infecções intercorrentes com outros organismos, ou no processo inflamatório. Em um estudo de associação envolvendo 112 pacientes com fibrose cística, Yarden et al. (2004) descobriram que pacientes com a MBL2 A / O ou O / O genótipos foram mais propensos a ter um fenótipo mais grave pulmonar do que os pacientes com o A / genótipo A (p = 0,002). Não foi encontrada associação entre o genótipo MBL2 ea idade em primeira infecção com P. aeruginosa. Yarden et al. (2004) concluíram que é muito provável que MBL2 é um factor de modulação na fibrose quística. Tarran et al. (2001) afirmou que não há controvérsia sobre se as alterações na concentração de sal ou volume de líquido nas vias aéreas de superfície (ASL) iniciar CF doenças das vias respiratórias. Usando CF rato nasal epitélios, eles mostraram que um aumento no número de células caliciformes foi associado com diminuição do volume ASL, em vez de anormal Cl concentração. Aerossolização de osmolitos in vivo falhou para aumentar o volume ASL. Osmólitos e agentes farmacológicos foram eficazes na produção de respostas de volume isotônicas humano das vias aéreas epitélios, mas eram normalmente de curta duração e menos eficaz em culturas de FC com hyperabsorption volume de prolongada e acúmulo de muco. Estes dados mostram que as terapias podem ser projetados para normalizar o volume ASL sem produzir alterações deletérias composição da ASL, e que a eficácia terapêutica irá depender do desenvolvimento de agentes de longa ação farmacológicos e / ou um aumento da eficiência de entrega osmólito. Em 69 pacientes italianos com CF, devido à homozigotia para a mutação delF508 no gene CFTR (F508del; 602421,0001 ), De Rose et ai. (2005) descobriram que aqueles que também levou o alelo R131 da imunoglobulina Fc-gamma receptor II gene (FCGR2A; ver 146.790,0001 ). tiveram um risco quatro vezes maior de adquirir a infecção por Pseudomonas aeruginosa crônica (p = 0,042) De Rose et al . (2005) sugeriram que FCGR2A variabilidade lócus contribui para esta susceptibilidade a infecção em pacientes com FC. InfertilidadeOppenheimer et al. (1970) sugeriram que as características de muco cervical pode ser responsável por infertilidade nas mulheres com fibrose cística. Ausência congênita bilateral dos vasos deferentes (CBAVD; 277180 ) é uma causa comum de infertilidade masculina na fibrose cística. Também ocorre com mutações CFTR em estado heterozigótico, especialmente quando associados com o número polimórfica de thymidines no intrão 8, especificamente o alelo 5T. Carcinoma Siraganian et ai. (1987) apontou para o adenocarcinoma do íleo em 3 machos com fibrose cística. O diagnóstico foi feito entre as idades de 29 e 34 anos. A partir de um adenocarcinoma do pâncreas em desenvolvimento em um paciente de 26 anos de idade com fibrose cística devido à supressão fenilalanina-508, Schoumacher et al. (1990) estabeleceu uma linha de células em que as células mostraram características morfológicas e química típica de células pancreáticas duto e mostrou propriedades fisiológicas de células com FC. Schoumacher et al. (1990) sugeriram que a linha de células, que tinha sido estável através de mais de 80 passagens durante um período de 2 anos, pode servir como uma linha contínua de células para os estudos do defeito de CF. Bradbury et ai. (1992) demonstrou que a proteína CFTR está envolvido na regulação dependente de AMPc de endocitose e exocitose. Em um estudo de células pancreáticas cancerosas derivados de um paciente com FC, eles descobriram que o plasma de reciclagem de membrana não ocorreu até CFTR normal foi fornecido. Neglia et al. (1995) realizaram um estudo de coorte retrospectivo da ocorrência de câncer em 28,511 pacientes com fibrose cística de 1985 a 1992 nos Estados Unidos e Canadá. O número de casos observados foi comparado com o número esperado, calculado com base na população de dados sobre a incidência de cancro. Eles também analisaram taxas de incidência proporcionais para avaliar a associação entre cânceres específicos e fibrose cística na Europa. Os resultados finais indicaram que embora o risco global de cancro em pacientes com fibrose cística é semelhante ao da população em geral, existe um risco aumentado de cancro do tracto digestivo. Eles recomendaram que persistentes ou inexplicadas sintomas gastrointestinais em pacientes com FC devem ser cuidadosamente investigada. Pacientes com fibrose cística têm níveis alterados de ácidos graxos plasmáticos. Tecidos afetados de camundongos knockout fibrose cística apresentam níveis elevados de ácido araquidônico e diminuiu os níveis de ácido docosahexaenóico. Freedman et al. (2004) realizaram estudos de ácidos graxos em nasal e biópsia retal espécimes, raspados nasais epiteliais e plasma de 38 pacientes com fibrose cística, e as alterações encontradas em ácidos graxos similares aos dos camundongos knockout. Outras características puberdade tardia é comum entre os indivíduos com fibrose cística e é geralmente atribuída à doença crónica e / ou má nutrição. No entanto, a puberdade retardada tem sido relatada como uma característica de CF, mesmo na configuração do estado nutricional e clínicas ( Johannesson et al., 1997 ). |
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