Doença de Stargardt 1; STGD1

degeneração macular, JUVENIL  distrofia macular com manchas, TIPO 1

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 1p22.1 Doença de Stargardt 1 248200 ABCA4 601691 1p22.1 Distrofia retiniana, de início precoce grave 248200 ABCA4 601691 1p22.1 Fundus flavimaculatus 248200 ABCA4 601691 8q21.3 A degeneração macular, juvenil 248200 CNGB3 605080

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa da evidência de que a doença de Stargardt-1 (STGD1) pode ser causada por homozigótica ou heterozigótica composto mutação no gene ABCA4 ( 601,691 ) em 1p22 do cromossoma. doença de Stargardt-3 (STGD3; 600.110 ) é causada por mutação no gene ELOVL4 ( 605,512 ) em 6q14 cromossómicas, e doença de Stargardt-4 é causada por mutação no gene PROM1 ( 604,365 ) no cromossoma 4. um locus de doença de Stargardt mapeado para 13q34 cromossómicas e designada STGD2 foi encontrado para estar em erro;. a desordem na família em que a ligação foi feita corretamente foi mapeado no cromossomo 6q14 (STGD3) Um paciente com diagnóstico de degeneração macular juvenil foi encontrado para ser heterozygous compostos para mutações no gene CNGB3 ( 605080 ) em 8q cromossómicas. Fundus flavimaculatus (MLG) é um subtipo alélica de doença de Stargardt que tem sido associada com a mutação no gene ABCA4 eo gene PRPH2 (179,605 ). FFM tem uma idade de início mais tarde. Se a perda da acuidade visual começa nas primeiras 2 décadas, a doença de Stargardt é a designação preferida, se ele começa mais tarde na vida e tem um curso mais progressivo, a FFM termo é o preferido ( Weleber, 1994 ). Uma forma precoce grave da distrofia da retina (CORD3; 604,116 ) é causada por mutações homozigotas nulos no gene ABCA4.

Características Clínicas

Doença de Stargardt é uma das causas mais freqüentes de degeneração macular na infância. Tem início entre 7 e 12 anos, um curso rápido e progressivo, e um resultado final pobre visual. Apesar de a acuidade visual é severamente reduzida, campo visual periférico permanecem normais durante toda a vida. Degeneração limitada à zona macular da retina foi descrita em várias sibs por Ford (1961) e por Walsh (1957) . Fundus flavimaculatus, que é uma forma da doença de Fleck fundus (ver 228.980 ), deriva o seu nome da ocorrência de muitos manchas amarelas e não uniformemente distribuídas ao longo do fundo. Em alguns pacientes mais velhos as manchas desaparecem com o tempo como atrofia dos epitélio pigmentar da retina (RPE) aumenta. Redonda, linear, ou lesões pisciform são distribuídas no pólo posterior, às vezes com extensão para o equador, e com envolvimento macular.Rede de atrofia do epitélio pigmentar da retina e atrofia vascular da coróide são características. Perda visual central, perda de visão de cores, fotofobia, escotomas paracentral, e lenta adaptação ao escuro são características. Esta é provavelmente uma doença autossômica recessiva. Klien e Krill (1967) observaram uma "incidência familiar ... em 10 de 27 pacientes." Os 10 casos familiares incluídos 4 pares de irmãos afectados com ostensivamente pais normais, que foram, no entanto, não examinadas na maioria dos casos. Não consangüinidade foi descrito. Em um exemplo, o pai e 2 filhas foram afetados. No caso de um irmão afetado e irmã, o pai era negro e mãe branca. Krill e Deutman (1972) concluiu que a distrofia macular recessivo foi o transtorno descrito e belamente ilustrado por Stargardt (1909) , e também era a desordem que Franceschetti (1963) renomeado flavimaculatus do fundus. Krill e Deutman (1972) sugere a possibilidade de uma rara, fenotipicamente indistinguíveis, forma autossómica dominante. Hadden e Gass (1976) apresentaram provas de que fundus flavimaculatus é o mesmo que a forma de Stargardt de distrofia macular. Pearce (1975) relataram 4 famílias com 9 pessoas afetadas. Em um exemplo, 2 pessoas afetadas casado e tanto de seus filhos foram afetados. Carpelo e Kalina (1975) descreveram 3 irmãs afetadas. Isashiki e Ohba (1985)comentou sobre a expressão variável. Entre os 3 filhos de normais primo-primeiro pais eram um menino de 12 anos com macular olho de boi mudança e esparsas de fundo de olho manchas tipo flavimaculatus, e uma menina de 11 anos de idade com lesões fleck numerosos de FFM em todo o fundo posterior e praticamente nenhuma alteração macular. Como apontado por Weleber (1994) , Rosehr (1954) descobriram que dois dos pacientes originais descritas por Stargardt (1909) , quando visto quase 50 anos depois, ainda não havia queixa de cegueira noturna e seus campos visuais foram , no máximo, apenas ligeiramente estreitada. As regiões maculares mostrou acentuada atrofia em cada paciente, e 1 paciente apresentou aglutinação pigmento periférica e drusas. doença de Stargardt é a mais comum de distrofia macular hereditária recessiva, com uma incidência estimada de 1 em 10.000 ( Blacharski, 1988 ). Considerando que a doença de Stargardt mostra juvenil para a idade adulta jovem de início, a doença clinicamente semelhante da retina fundo flavimaculatus frequentemente exibe mais tarde idade de início e progressão mais lenta. Histologicamente a doença é caracterizada pela deposição de lipofuscina-subretiniana como material. Como foi assinalado por Meitinger (1997) , doença de Stargardt tinha sido sempre considerada como uma degeneração da retina originário do epitélio pigmentado da retina, que está na base dos fotorreceptores, predominantemente cones, da mácula. Assim, os achados de Allikmets et al. (1997) que é uma doença das varas e que o particular transportador ABC mutante é expresso em bastonetes, mas não em cones azuis veio como uma surpresa. Para entender melhor as características comuns de distrofia macular de Stargardt e fundus flavimaculatus, Armstrong et al . (1998) pesquisados ​​52 pacientes com STGD e 48 pacientes com FFM longo de um período variando de 1 a 22 anos. Eles descobriram que as alterações morfológicas e degeneração função retiniana foram mais graves em pacientes com FFM que em pacientes com STGD. A duração da doença teve um maior efeito em pacientes com FFM do que em pacientes com STGD. Rotenstreich et al. (2003) revisou os achados clínicos em 361 pacientes com doença de Stargardt. Oitenta e dois (23%) tiveram acuidade visual de 20/40 ou melhor, enquanto que apenas 16 (4%) tinham acuidade de pior do que 20/400. A presença de poupadores foveal na oftalmoscopia foi associado com uma maior prevalência de 20/40 a acuidade ou melhor. A análise de sobrevida mostrou que o prognóstico de pacientes que foram vistos, inicialmente, com acuidade visual de 20/40 ou melhor foi relacionada à idade na visita inicial: quanto mais cedo o paciente apresentou, mais rapidamente a acuidade era susceptível de diminuir abaixo 20/40. Chen et ai. (2011) estudou a relação entre a estrutura macular cone, autofluorescência de fundo (AF), e função visual em 12 pacientes com doença de Stargardt e 27 pareados por idade os indivíduos saudáveis. Os pacientes foram de 15 a 55 anos, e acuidade visual variou de 20/25 a 20/320. Pelo menos uma mutação causadora da doença no gene ABCA4 foi encontrado em 11 dos pacientes. Imagens de alta resolução da mácula foram obtidos com digitalização óptica adaptativa oftalmoscopia a laser (AOSLO) e espectral de domínio tomografia de coerência óptica (SD-OCT). Central escotomas estavam presentes em todos os pacientes, embora a fóvea foi poupado em 3. As anormalidades primeiros espaçamento de cone foram observadas nas regiões de AF homogénea, a função visual normal, ea estrutura exterior normal da retina. Estrutura da retina externa e AF foram mais normal perto do disco óptico. Estudos longitudinais mostraram aumentos progressivos da AF seguido por AF reduzida associada com a perda de sensibilidade visual, exteriores camadas da retina, e cones. Chen et al.(2011) concluiu que suas descobertas sustentam um modelo de progressão da doença STGD em que os resultados de acúmulo de lipofuscina em AF homogeneamente aumentou com anormalidades espaçamento de cone, seguido por AF heterogênea aumentou com a perda de cone, e, em seguida, reduzido AF com cone e morte celular RPE.

Características bioquímicas

Radu et al. (2003) demonstraram que o tratamento com a isotretinoína (Accutane), um agente utilizado no tratamento da acne, retarda a acumulação de pigmentos de lipofuscina nos olhos de ABCR-nulos ratinhos. Os resultados corroboram um mecanismo proposto de biogénese de N-retinylidene-N-retinylethanolamine (A2E), o pigmento lipofuscina principal que se acumula nas células do EPR ​​em pacientes com STGD. Radu et al. (2003)sugeriu que o tratamento com isotretinoína pode inibir o acúmulo de lipofuscina em pacientes com STGD e, assim, retardar o início da perda visual. Comentando sobre o trabalho de Radu et al. (2003) , Sparrow (2003) proporcionou um explicação para o facto de as células RPE subjacentes a mácula têm a maior acumulação de lipofuscina e que STGD envolve principalmente no centro do campo de visão. Ele sugere que não é uma coincidência que a mácula da retina também tem a mais alta concentração de 11-cis-retinal contendo pigmento visual, uma característica que reflecte, em parte, a densidade de empacotamento de cone e haste células fotorreceptoras. A elevada capacidade de absorção de fotões conferida pela densidade do pigmento visual nas traduz mácula em uma maior probabilidade de que todo-trans-retinal estará disponível para a formação de A2E. Sparrow (2003) observou que a causa bem conhecida de defeitos congénitos por via oral isotretinoína administrada seria problemática para os pacientes do sexo feminino com STGD que poderiam ser tratados com este agente. Shroyer et al. (2001) analisaram o DNA de 8 pacientes com cloroquina clinicamente confirmada ou retinopatia hidroxicloroquina. Dois pacientes apresentaram mutações heterozigóticas ABCA4 previamente associados com a doença de Stargardt. Nenhum dos 80 controles apresentavam essas mutações missense. Três outros pacientes tinham polimorfismos missense outros. Os autores concluíram que alguns indivíduos com ABCA4 mutações podem ser predispostas a desenvolver toxicidade da retina quando expostos à cloroquina / hidroxicloroquina, e exortaram estudo posterior de uma coorte maior de doentes com esta retinopatia.

Patogênese

Allikmets et al. (1997) observou que a acumulação no epitélio pigmentado da retina (EPR) de uma substância semelhante a lipofuscina no STGD sugere que o local de ABCR mediada transporte pode ser na face apical da célula de fotorreceptores, e que este transporte pode afectar troca entre o EPR ​​e os fotorreceptores. O RPE participa da renovação contínua de pigmentos visuais e de segmentos fotorreceptoras exteriores. As moléculas mais bem estudados que o ciclo entre fotorreceptores e EPR são os retinóides. Allikmets et al. (1997) comentou que, se ABCR está envolvido em uma exportação ou importação de retinóides, mutações no ABCR deve levar a um acúmulo de retinóides ou seus derivados no segmento externo ou a RPE, respectivamente. Estudos histopatológicos dos olhos em doença de Stargardt, um pouco mais suave e sua variante fundo flavimaculatus (FFM), mostram um acúmulo enorme de material semelhante ao lisossomal lipofuscina nas células do EPR. Birnbach et al. (1994) , adicionalmente, enfatizou morfologia fotorreceptor anormal e acúmulo anormal de lipofuscina em segmentos fotorreceptoras. Cideciyan et al. (2004) estudaram medidas substitutas da cinética do ciclo retinóides, a acumulação de lipofuscina, e Rod e cone de fotorreceptores e perda de RPE em STGD1 e CORD3 ( 604.116 ) dos pacientes com mutações ABCA4 e um amplo espectro de gravidade da doença. Havia extensões diferentes de fotorreceptores / RPE perdas e acumulação lipofuscina em diferentes regiões da retina. Retardando de cinética do ciclo de retinóide não estava presente em todos os pacientes, quando presente, não era homogéneo através da retina, e da medida de desaceleração correlacionou bem com o grau de degeneração. A relação ordenada entre estas características fenotípicas permitiu o desenvolvimento de um modelo de doença em sequência degeneração da retina devido à ABCA4 mutação, que previu acumulação lipofuscina como um componente chave precoce da expressão de doença com retardamento anormal do ciclo de retinóide da haste e do cone ocorrendo em fases posteriores da sequência de doença.

Mapeamento

Por análise de ligação genética, usando (CA) n marcadores microssatélites de localização cromossómica conhecida (Weissenbach et al., 1992 ) em 8 famílias, Kaplan et ai. (1993) atribuído o locus STGD para 1p21-p13. O combinado máximo lod score foi de 6,88 em theta = 0,02 para o locus D1S236. A partir de estudos de ligação, Gerber et al.(1995) concluiu que fundo flavimaculatus com distrofia macular e doença de Stargardt são provavelmente distúrbios alélicas apesar das diferenças de idade de início, curso clínico e gravidade. Em 4 famílias com início tardio da FFM com distrofia macular encontraram ligação para 1p21-p13, no intervalo definido pela genética loci microssatélites D1S435 e D1S415; máximo lod score = 4,79 na teta = 0,0 para D1S435. Consideraram 1p13 para ser o local provável do gene mutante que é nestas desordens alélicas. A idade de início variou de 17 a 60 anos em pacientes adultos. por análise de ligação combinada de 47 famílias com STGD autossômica recessiva e / ou FFM,Anderson et al. (1995) encontraram ligação significativa para o marcador D1S188 no cromossomo 1p (máximo de lod score de 32,7). Análise de recombinantes localizada no locus da doença para um intervalo de 4-cM entre D1S435 e D1S236. Os resultados indicaram homogeneidade genética para STGD e FFM. Hoyng et al. (1996)realizou análise de ligação em 7 famílias com a doença de Stargardt recessivo e confirmou a localização de um gene recessivo grande STGD no cromossomo 1p22-p21. O máximo de 2 pontos lod score para todas as famílias combinadas foi 5,35 em theta = 0,04 para o marcador D1S188 eo locus da doença. Hoyng et al. (1996) 9 genotipados marcadores em 7 famílias para a construção de haplótipos, e isso permitiu-lhes reduzir a região STGD crítica a 2 cm, ladeado por D1S406 e D1S236. Em uma família que encontraram uma fêmea afectado que, na base da análise de haplótipos, realizado apenas um alelo da doença. Hoyng et al. (1996) propôs várias explicações possíveis para este achado, incluindo a ocorrência de heterogeneidade genética ea possibilidade de que as mutações dominantes e recessivos podem ser observados no locus do gene 1. Eles relataram nonpenetrance aparente em um homem de 45 anos de idade.

Genética Molecular

Allikmets et al. (1997) realizada análise de mutações do gene ABCA4 em famílias STGD e identificados um total de 19 mutações diferentes, incluindo as mutações homozigotas em 2 famílias com parentesco consanguíneo (ver, eg,601691,0002 ). Shroyer et al. (1999) analisaram o gene ABCA4 em uma família de 3-geração de manifestar tanto a doença de Stargardt e idade degeneração macular relacionada à idade (DMRI; ver 153.800 ), e heterozigosidade identificado por uma mutação missense (P1380L; 601.691,0026 ) na avó paterna, com DMRI, enquanto o probando e seus 2 primos paternos com a doença de Stargardt eram heterozigóticos para a mutação composto P1380L e outra mutação missense no ABCA4 gene ( 601691,0036 e 601691,0037 , respectivamente). Shroyer et al. (1999)sugeriram que os parentes transportadora de pacientes STGD podem ter um risco aumentado de desenvolver DMRI. cópia única variantes do gene ABCA4 têm sido mostrados para conferir susceptibilidade aumentada para ARMD. Pela análise de mutação em uma coorte de famílias que se manifesta tanto STGD e DMRI, Shroyer et al.(2001) descobriram que DMRI afetadas familiares de pacientes STGD são mais propensos a serem portadores de alelos patogênicos STGD do que o previsto com base no acaso. Shroyer et al. (2001) utilizado um ensaio in vitro para testar bioquímico para a expressão da proteína de ligação de ATP e defeitos, e descobriram que mutações associadas com ARMD ter uma gama de defeitos ensaiável que variam de nenhum defeito detectável para aparentes alelos nulos. Do missense 21 ABCA4 mutações relatado em pacientes com DMRI, 16 (76%) apresentaram alteração na expressão de proteínas, ATP-binding, ou atividade ATPase. Eles se inferir que parentes de pacientes portadores STGD estão predispostos a desenvolver DMRI. Bernstein et al. (2002) examinaram 19 de 33 irmãos de 15 famílias de Stargardt, que levavam a sua probando respectivo da variante ABCA4 alelo. Algumas famílias apresentaram concordância de ABCA4 alelos com o fenótipo degeneração macular, mas outros não. Exsudativa DMRI era incomum entre ambos os probandos e irmãos. Weleber et al. (1993) relataram a ocorrência de 3 fenótipos separadas dentro de uma única família com uma deleção 3-pb do codão 153 ou 154 do gene RDS ( 179605,0017 ).A mãe apresentou aos 63 anos com adulto-início retinite pigmentosa ( 608.133 ) que evoluiu dramaticamente ao longo de 12 anos, com acentuada perda de campo visual periférico. Uma filha desenvolveu distrofia macular padrão ( 169.150 ) na idade de 31 anos. Aos 44 anos, seu ERG foi moderadamente anormal, mas sua doença clínica foi limitada a mácula. Outra filha apresentou na idade de 42 anos com a degeneração macular, mais de 10 anos, ela desenvolveu um quadro clínico de fundo flavimaculatus. Seu campo visual periférico foi preservada, mas seu ERG foi moderadamente anormal. Um filho tinha início da degeneração macular com a idade de 44 anos. Pericentral escotomas estavam presentes e ERG foi marcadamente anormal. Fingert et al. (2006) relataram um caso de doença de Stargardt em um homozigoto paciente para uma mutação no gene ABCA4 ( 601691,0026 ) como um resultado de isodisomy uniparental do cromossoma 1. O pai da paciente heterozigoto para a mutação. Em um paciente com degeneração macular juvenil em quem mutação no gene ABCA4 foi excluído ( Briggs et al., 2001) , Nishiguchi et al. (2005) identificaram mutações no gene CNGB3 ( 605080,0002 e 605080,0006 ). Doença de Stargardt não havia sido associado com mutações nas subunidades de canais de cone. Pal Singh et al. (2006) identificou homozigotos nulos ABCA4 mutações ( 601.691,0028 - 601.691,0029 ), causando distrofia não sindrômica autossômica recessiva da retina em 2 famílias indígenas. Os indivíduos afetados em ambas as famílias tinham de início precoce perda visual, diminuição da haste e respostas eletrorretinográfica de cone, e atrofia generalizada do epitélio pigmentar da retina.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Rozet et al. (1998) relataram uma correlação genótipo / fenótipo em ABCA4 mutações genéticas. Eles descobriram que mutações sem sentido truncando a proteína ABCA4 consistentemente levado a doença de Stargardt, ao passo que todas as mutações eles identificados no gene ABCA4 em fundus flavimaculatus eram mutações que afectam missense não carregadas aminoácidos. Numa família segregando pigmentosa-19 retinite (RP19; 601.718 ) e STGD1 em 2 primos de primeiro grau, Rozet et al. (1999) descobriram que heterozigocidade para um sítio de splice aceitador mutação no gene ABCA4 ( 601691,0017 ) resultou em STGD1, enquanto que hemizygosity para esta mutação resultou em RP19. No paciente com RP19, uma deleção parcial do gene ABCA4 materno foi Presume-se que a fonte de um alelo nulo, embora isto não foi conclusivo.

História

Às vezes, a condição tem sido chamada retinite pigmentosa central ou retinite pigmentosa com envolvimento macular. No entanto, a retinose pigmentar comum não afecta a mácula.

Veja também:

Wright (1935)

Referências

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▸ Colaboradores: Jane Kelly - actualização: 2011/08/16 Data de criação: Victor A. McKusick: 1986/06/03 ▸ Editar História: carol: 2011/09/08