Síndrome de Pitt Hopkins PTHS

PITT-HOPKINS SÍNDROME; PTHS

Epiléptico ENCEFALOPATIA, grave, com disfunção autonômica  Retardo Mental, sindrômico, com hiperventilação INTERMITENTE

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa da evidência de que o distúrbio é causado por haploinsuficiência do gene TCF4 fator de transcrição ( 602.272 ).

Descrição

A síndrome de Pitt-Hopkins é caracterizada por retardo mental, boca larga e características faciais distintivas, e hiperventilação intermitente seguida de apnéia ( Zweier et al., 2007 ). Veja também Pitt-Hopkins-como a síndrome-1 ( 610.042 ), causada por mutação no gene CNTNAP2 ( 604,569 ) em 7q35 cromossoma e Pitt-Hopkins-como a síndrome-2 ( 600,565 ), causadas por mutações no gene NRXN1 ( 600,565 ) no cromossoma 2p16.3.

Características Clínicas

Pitt e Hopkins (1978) descreveram 2 pacientes não relacionados com uma doença esporádica compreendendo retardo mental, boca larga, e hiperventilação intermitente. O primeiro paciente, um homem nascido de pais gregos independentes, foi profundamente retardado com o desenvolvimento muscular pobre. Circunferência da cabeça e medidas corporais foram normais. A boca era grande com lábios grossos e carnudos e um palato amplo, o nariz foi faturado com ponte nasal larga, e as narinas queimado. Houve bilaterais pés cavos. Baqueteamento leve dos dedos das mãos e pés estava presente, e ele tinha um vinco esquerda simiesca. Um ciclo respiratório anormal estava presente todos os dias, e mostrou flutuações extremas. Ele overbreathed em até 120 respirações por minuto para 1 a 2 minutos e depois teve um período de apnéia por até 2 minutos, durante a última parte da qual se tornou cianose até que um novo episódio de Overbreathing terminada a cianose. O ritmo estava ausente, por vezes, durante a vigília e regularmente durante o sono, e aumentou com a estímulos emocionais. Ele morreu de pneumonia na idade de 20 anos. O segundo paciente, uma fêmea de pais sicilianos não relacionados, também era retardado e tinha semelhantes características faciais. Ela foi tolhida e microcefalia, com os pés evertidos e boates de dedos e artelhos.Ela também tinha um padrão anormal de respiração com periodicidade similar à do primeiro paciente.Eletroencefalogramas de ambos os pacientes mostraram um excesso de componentes lentas. Singh (1993)descreveu um paciente do sexo masculino com características semelhantes às dos pacientes relatados por Pitt e Hopkins (1978) , nomeadamente, de boca larga, lábios grossos, nariz proeminente, baqueteamento de dedos e nos dedos, pés cavos, retardo mental, o padrão respiratório anormal, e um histórico de epilepsia. Van Balkom et al.(1998) descreveu um paciente do sexo feminino semelhante. Retardo mental e desenvolvimento motor pobres estavam presentes. Hyperbreathing episódica diária, o que causou maciça deglutição de ar e exigiu a mudança para a roupa de um tamanho maior durante o dia devido à distensão abdominal, foi notada. Altura e perímetro cefálico estavam abaixo do percentil terceiro. Ela tinha o cabelo grosso, sobrancelhas grossas, uma ponte nasal largo, nariz grande, narinas dilatadas, boca com lábios grossos e carnudos, uma boca larga, e uma orelha anormal com uma hélice displásicos no lado direito. Com a idade de 40 anos, todos os dedos, bem como os dedos dos pés grandes foram batidos. Peippo et al. (2006) observou que o tempo da sua relatório, 4 pacientes com PTHS havia sido descrito. Todos mostraram dismorfismo consistindo de nariz de bico grande, em forma de taça orelhas com hélices grandes, uma boca larga, cupid's arco-lábio superior, palato largo e raso, e dedos grandes ou pauladas. Eles ainda definiram o fenótipo da síndrome de Pitt-Hopkins com uma descrição de 2 novos pacientes. Além disso a retardo grave de desenvolvimento, hipotonia, retardamento do crescimento pós-natal, microcefalia, respiração anormal, e característicos dismórficos, ambos tinham epilepsia e problemas intestinais com constipação grave em uma e doença de Hirschsprung (ver 142,623 ) na outra. Outras anormalidades foram hipopigmentadas máculas da pele em uma e de alto grau de miopia no outro. Ambos tiveram incomuns frontais descargas lento-e-com onda de eletroencefalografia. RM em ambos mostraram um corpo caloso semelhante hipoplásico com rostrum em falta ea parte posterior do esplênio e núcleos caudado bulbosa abaulamento para os cornos frontais. Amiel et al. (2007)apurados 4 casos de PTHS. Eles observaram que o padrão ventilatório anormal caracterizada por acessos diários de hiperventilação diurno que é a marca de PTHS não foi relatada em pacientes com menos de 3 anos de idade.Epilepsia geralmente ocorreu mais tarde no decurso da doença. Zweier et al. (2007) estudou os 2 casos esporádicos relatados por Peippo et al. (2006) e 29 pacientes adicionais com retardo mental severo, anomalias respiratórias, e PTHS-como dismorfismo facial. Estes pacientes incluídos o par sib descrito por Orrico et al. (2001) eo paciente deVan Balkom et al. (1998) . Brockschmidt et al. (2007) relataram uma menina com PTHS resultantes de uma microdeleção 0,5 Mb no cromossomo 18q21.2. Ela tinha severamente retardo no desenvolvimento psicomotor, apenas alcançar assistida andando com a idade de 5 anos. Aos 7 anos, não tinha discurso, hipotonia e ataxia truncal. Dismórficos incluído rosto grosseiro com um largo e ligeiramente ponte nasal deprimida, boca larga com um bordo em forma de arco superior, filtro curto, orelhas displásicas com orelhas antevertidas, pescoço curto e baixas linhas finas frontais e da nuca. Outras características incluídas mamilos amplamente espaçados, longa afinando os dedos, dobras símios, polegares proximalmente-inseridos, e pés chatos, com dedos sobrepostos. Ela tinha um temperamento alegre e começou a ter ataques de hiperventilação na idade de 7,5 anos. Rosenfeld et al.(2009) identificou 7 novos casos de Pitt-Hopkins síndrome devido a exclusões de TCF4 e revisou os 59 casos reportados anteriormente na literatura. Entre seus pacientes recém-identificados, todos tinham características consistentes com Pitt-Hopkins síndrome, embora apenas 3 apresentaram anomalias de respiração e nenhum tinha convulsões. Revisão de literatura indicou que, embora todos os pacientes relatados tiveram severo retardo psicomotor, o início das crises e episódios de hiperventilação foram limitados a primeira década na maioria dos pacientes. Episódios de hiperventilação eram mais comuns do que as apreensões e foram observados em pacientes mais velhos, e os indivíduos com mutações missense TCF4 eram mais propensas a desenvolver convulsões. Marangi et al. (2011) identificou haploinsuficiência do gene TCF4 em 14 de 63 pacientes italianos referidos por suspeita de Pitt-Hopkins síndrome. Um paciente com a síndrome completa teve uma translocação equilibrada envolvendo o gene TCF4. Os pacientes tinham idades entre 2 e 12 anos, e todos tinham deficiência mental grave, com o desenvolvimento da linguagem quase ausente. Onze pacientes tinham uma aparência distinta facial, com estreitamento bitemporal, testa quadrada, olhos profundos, fendas palpebrais upslanted, ponte nasal larga com ponta afiada e as narinas dilatadas, bochechas cheias, projetando-se mandíbula e lábios, e em forma de taça ouvidos. A maioria (86%) tinham anormalidades respirar. Variáveis ​​características adicionais incluídos miopia, constipação, epilepsia, e movimentos descoordenados. Marangi et al. (2011) observou a sobreposição fenotípicas com Angelman ( 105.830 ) e Rett ( 312.750 ) síndromes, mas concluiu que a gestalt facial de PTHS combinados com recursos adicionais podem levar ao diagnóstico clínico correto. Lehalle et al. (2011) relataram 4 pacientes não relacionados com PTHS geneticamente confirmado que tiveram almofadas fetais nos dedos das mãos e pés. Eles sugerem que a presença de pastilhas de fetais pode ser uma característica útil no diagnóstico de Pitt-Hopkins síndrome. Clínica Variabilidade Zweier et al. (2007) não encontraram uma mutação no gene TCF4 em 2 sibs descritos por Orrico et al. (2001) , ou em que o paciente relatado por Van Balkom et al. (1998) . Kalscheuer et al.(2008) relataram uma menina com um de novo heterozigotos equilibrada translocação t (18; 20) (q21.1; q11.2), que interrompeu o gene TCF4 e CHD6 gene no cromossomo 20. Ela teve leve de retardo mental moderado e anomalias faciais menores, incluindo um rosto largo, quadrado, hipertelorismo, ponte nasal plana, orelhas proeminentes, e um pescoço curto. Ela também teve perda auditiva leve. No entanto, ela não tem características do fenótipo clássico Pitt-Hopkins, tais como problemas respiratórios, hiperventilação, ou epilepsia. A análise de PCR mostrou que os pontos de interrupção no TCF4 e CHD6 estavam em intrão 3 e intrão 1, respectivamente. Transcritos de fusão foram produzidos, com CHD6 exão 1 spliced ​​para TCF4 exão 4. Os resultados indicaram que nem todas as mutações em TCF4 causar o fenótipo PTHS grave.

Diagnóstico

Whalen et al. (2012) avaliou as características clínicas de 112 pacientes com PTHS, 79 dos quais tinham sido previamente notificados, para melhor definir o fenótipo e permitir um diagnóstico mais preciso clínico. A característica mais reconhecível era o gestalt facial, incluindo profundos olhos, estrabismo, miopia, marcado raiz nasal, largas e / ou bico da ponte nasal, boca grande, evertido lábio inferior, lábio superior tendas, e / ou arco de Cupido proeminente, e orelhas com hélice e espessura overfolded. Dos 33 novos pacientes, 63% tinha uma prega palmar única, 65% tinham dedos longos e finos, e 57% tinham pés planos. Deficiência intelectual foi acentuada em todos os casos, a linguagem era sempre ausente ou limitada a apenas algumas palavras. Todos tinham adiado a pé, a maioria teve hipotonia (73%), ea maioria tinha uma marcha atáxica ou instável. Hiperventilação estava presente em mais de metade dos pacientes, ocorrendo espontaneamente ou desencadeada por situações emocionais. A maioria (94%) também tiveram movimentos estereotipados, em especial dos braços, pulsos e dedos. A maioria (89%) tinha uma aparência sorridente, bem como a ansiedade (81%). Características variáveis ​​incluído obstipação (77%) e criptorquidismo (33%). Características menos comuns incluíram microcefalia (7%), convulsões (20%), e anormalidades em imagens do cérebro (cerca de 50%). Whalen et al. (2012) sugeriu e esboçou um escore clínico de diagnóstico para PTHS. O espectro de TCF4 mutacional incluído mutações pontuais 40%, 30% pequenas delecções / inserções, deleções e 30%. A maioria destes eram mutações privadas e gerou códons de parada prematuros. Quase todos os casos ocorreram de novo; um resultado de mosaicismo somático na mãe, e havia um par de gêmeos monozigóticos. Mutações missense foram localizados no domínio de bHLH, que é um ponto de acesso mutacional.Não houve aparentes genótipo / fenótipo correlações. Os resultados confirmaram que TCF4 haploinsuficiência é o mecanismo molecular subjacente PTHS.

Herança

Em todos os pacientes PTHS com mutação heterozigótica no gene TCF4 cujos pais estavam disponíveis para análise, a mutação foi mostrado para ocorrer de novo ( Amiel et al, 2007. ; Zweier et al, 2007. ).

Genética Molecular

Por hibridação de matriz-comparativo genómico em um paciente com PTHS e Amiel et al. (2007) demonstraram um 1,8-Mb de microdeleção 18q21.1 em novo; por cariotipagem molecular com matrizes SNP, Zweier et al. (2007)detectou uma deleção de 1,2 Mb em 18q21.2 em outro paciente com esta síndrome. Em estudos de pacientes com características fenotípicas consistentes com Pitt-Hopkins síndrome, tanto Amiel et al. (2007) e Zweier et al. (2007)demonstraram De mutações heterozigotas novo adicionam no gene TCF4 (ver 602272,0001 - 602272,0004 )., que está localizada dentro da região da deleção Brockschmidt et al. (2007) identificou um novo microdeleção de 0,5 Mb de 18q21.2 englobando o gene TCF4 em uma menina com PTHS. RT-PCR análise mostrou que a deleção resultou em haploinsuficiência TCF4 funcional. A eliminação ocorreu no cromossomo paterno. Zweier et al. (2008)identificou 16 diferentes mutações TCF4 (ver, eg, 602272,0005 - 602272,0006 ) em 16 (14%) de 117 pacientes com um fenótipo semelhante ao PTHS. Treze das mutações eram frameshift, nonsense, ou splice-site mutações, de acordo com haploinsuficiência como mecanismo causador de doença. De Pontual et al. (2009) identificaram 12 diferentes mutações no gene TCF4 entre 13 pacientes com síndrome de Pitt-Hopkins. Um agrupamento de mutações no domínio de base da proteína E-indicado um ponto de acesso de mutação. Em estudos in vitro demonstraram que o tipo selvagem TCF4 apenas activado o repórter construir quando cotransfectado com ASCL1 ( 100,790 ) e ASCL1/TCF4 heterodímeros mutantes tinham diminuído actividade de transcrição em comparação com ASCL1/TCF4 heterodímeros tipo selvagem, consistente com uma perda de TCF4 função. Todas as mutações ocorreu de novo, com exceção de 1 que foi herdado de uma mãe que tinha depressão crônica e epilepsia a partir de 20 anos de idade e era mosaico somático para a mutação. Além de retardo mental grave e características faciais, todos os pacientes tinham níveis baixos de IgM, mas nenhum deles apresentou características de uma imunodeficiência. De Pontual et al. (2009) observou que os pacientes tinham sido diagnosticados ao longo de um período de 12 meses, sugerindo que o distúrbio pode ser mais comum do que se pensava inicialmente.

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