Esclerose Sistêmica no REUMARIO

Esclerose Sistêmica, susceptibilidade a

Síndrome CREST, incluído

Descrição

Esclerose sistémica é uma doença do tecido conectivo clinicamente heterogénea caracterizada por activação imune, dano vascular, e fibrose da pele e as principais órgãos internos. Os dados clínicos e experimentais sugerem que o transtorno é multifatorial, envolvendo fatores genéticos e ambientais ( Fonseca et al., 2007 ). Gabrielli et al. (2009)apresentou uma revisão detalhada da esclerodermia, incluindo manifestações clínicas e fisiopatologia. Veja também Reynolds síndrome ( 613.471 ), que compartilha algumas características clínicas com esclerodermia e síndrome CREST.

Características Clínicas

Greger (1975) descreveram 3 homens, incluindo o pai e filho, com progressivo (esclerose sistêmica) esclerodermia sistêmica em um triracial inbred isolar do sul de Maryland, conhecido como o grupo de Brandywine. Uma irmã do filho referido tinha artrite reumatóide. O pai eo filho tinham alterações cutâneas semelhantes, esclerodactilia fenômeno de Raynaud, envolvimento gastrointestinal, e os sintomas pulmonares. Sheldon et al. (1981) descreveu uma tribo em que tinha 3 irmãos esclerodermia e 2 outros tinham fenômeno de Raynaud. O pai morreu aos 43 anos, tendo tido, nos últimos 20 anos ", deformidade em flexão dos dedos, intolerância ao frio, cianose e palidez dos dedos com feridas descritos como criminosos ósseas que necessitem de várias vezes lancing. Sheldon et al. (1981)encontraram relatos de 19 casos de ocorrência familiar de esclerodermia. Black et al. (1983) encontrada no escleroderma, devido ao cloreto de vinilo a mesma relação aos tipos de HLA B8 e DR3 e os mesmos anticorpos anticentrômero e outros, como no idiopática esclerodermia. CREST Síndrome Winterbauer (1964) definida e nomeada a síndrome CRST (calcinose, síndrome de Raynaud, esclerodactilia , telangiectasia), uma variante da esclerodermia, quando ele era um Johns Hopkins estudante de medicina. (A síndrome CRST simula hereditária telangiectasia, ver 187300 .) O CRST initialism foi expandido para o CREST sigla pelo grupo de Shulman ( Frayha et al, 1973. ; . Velayos et al, 1979 ), também da Universidade Johns Hopkins, que acrescentou o envolvimento do esôfago ao as manifestações cardinais. (O mesmo grupo ( Stevens et al., 1964 ) tinha apontado uma correlação entre Raynaud fenómeno e aperistalsis do esófago em doenças do tecido conjuntivo. Propuseram que a ligação pode indicar que a anormalidade esofágico é devido a uma disfunção autonômica, em vez de esclerose. Stevens (1984) sugeriram que se for esse o caso, E de CREST pode estar para 'epifenómeno.') A desordem tinha sido chamado Thibierge-Weissenbach síndrome. Thibierge e Weissenbach (1911) descreveu 'concreções subcutâneas calcários e esclerodermia' num único paciente e encontraram 8 outros casos semelhantes na literatura. Embora telangiectasias não foram observadas nos resumos dos casos anteriormente relatados ou na sua discussão e certamente não foram concebidas por eles como parte integrante da síndrome, os autores comentaram que "existe também em nosso paciente um terceiro tipo de lesão de pele, ou seja, telangiectasias, muito bem proeminentes na face, pescoço e tórax. Frayha et al. (1977) descreveu a síndrome CRST em mãe e filha. McColl e Buchanan (1994)descreveu a síndrome CREST em 2 irmãs de uma família e uma avó e neto em uma segunda família.

Características bioquímicas

Em um estudo de expressão de quimiocinas em fibroblastos de pacientes com esclerose sistêmica e controles,Galindo et al. (2001) descobriram que os fibroblastos de esclerose sistêmica apresentou aumento expressão constitutiva da proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP1; 158105 ) mRNA e proteínas e apresentaram uma resposta atenuada ao estresse oxidativo. Nas secções de pele sistémicos esclerose, a expressão de MCP1 foi detectada em fibroblastos, queratinócitos, células mononucleares e, ao passo que não foi detectada em pele normal. Usando hibridação in situ e os estudos imuno-histoquímica para MCP1 em biópsia da pele espécimes, Distler et ai. (2001)descobriram que MCP1 foi expressa por fibroblastos, queratinócitos, e infiltrados perivasculares toda a pele, em envolvidos, bem como áreas não envolvidas, a partir de 10 de 11 pacientes com esclerose sistêmica, ao passo que nenhuma expressão de MCP1 foi encontrado em controles saudáveis. A estimulação com derivado de plaquetas factor de crescimento (PDGF; ver 173.430 ), resultou num aumento significativo na MCP1 ARNm e proteína. A actividade quimiotáctica de células mononucleares do sangue periférico em sobrenadantes de fibroblastos sistémicos esclerose diminuída quando MCP1 anticorpos bloqueadores foram adicionados. Não houve efeito da MCP1 recombinante sobre a síntese de colagénio de tipo I (ver 120.150 ) foi observada. Distler et ai. (2001)sugeriram que MCP1 pode contribuir para a iniciação de infiltrados inflamatórios na esclerose sistémica, possivelmente em resposta à estimulação por PDGF. Usando fibroblastos dérmicos de pacientes com esclerose sistémica e controlos e da pele estanque tipo 1 (Tsk1) ratos, Ong et ai. (2003) demonstraram a superexpressão da quimiocina CCL7 ( 158.106 ) na fase inicial de esclerose sistêmica e pele Tsk1 neonatal. Pro-alfa-2 (I) de colagénio (120,160 ) construções de promotor do gene repórter-foram activados por CCL7 em ratinhos transgénicos e em ensaios de transfecção transiente. Os autores concluíram que CCL7 podem operar como um mediador profibrotic além de promover uma resposta inflamatória celular, e pode ser um membro importante precoce da cascata de citoquinas de condução a patogénese da esclerose sistémica. Svegliati Baroni et al. (2006) apresentaram evidências mostrando que os auto-anticorpos estimuladores para PDGFR ( 173.410 ) são uma característica específica de esclerodermia. Estes anticorpos apareceu para acionar um loop intracelular que envolve Ras ( 190.020 ), ERK1 (601.795 ) / ERK2 ( 176.948 ), e espécies reativas de oxigênio (ROS) e que leva a um aumento do tipo colágeno I (120.150 expressão). Os autores sugeriram que a actividade biológica de anticorpos PDGFR em fibroblastos tem um papel causal na patogénese da doença. Tan (2006) sugeriram que o fenótipo profibrotic de fibroblastos em pacientes com esclerodermia é mantido por pelo menos 3 mecanismos envolvendo TGFB1 ( 190,180 ) , PDGFR, e da cascata de RAS-ERK1/ERK2-ROS.

Rittner et al. (1988) encontraram um índice de ruptura aumentou cromossômica (ICBR) em 27 dos 28 pacientes com esclerose sistêmica, 5 pacientes com síndrome CREST, 4 com CREST incompleta, 1 com síndrome de sobreposição, e 18 com esclerose sistêmica progressiva foram estudados. Além dos pacientes, cerca de metade dos seus parentes de primeiro grau mostrou taxa de quebra aumentou cromossómico, segregando como um marcador dominante em 9 famílias. Na 6 informativo dos 9 famílias, a característica ICBR mostrou ligação estreita com o HLA (no máximo LOD = 5,5 em teta = 0). ICBR foi predominantemente observado em desequilíbrio de ligação com haplótipo HLA A1, Cw7, B8, C4AQ0B1, DR3, que é freqüentemente observado em doenças auto-imunes. Em um paciente de 67 anos, masculino, com a variante CREST de esclerose sistêmica e em seu 34-year de idade, filha,Schmid et al. (1989) encontraram um cromossomo supranumerário em mais de metade dos metáfases. O microcromossomo consistiu de heterocromatina constitutiva e continha antigénios nucleares que reagem com anticorpos específicos antikinetichore. Além disso, mostrou uma estreita associação com o centrômero de cromossomos normais. Kinetichore específicos auto-anticorpos são demonstráveis ​​no soro de mais de 90% do CREST pacientes ( Fritzler e Kinsella, 1980 ; Moroi et al, 1980. ; . Tan et ai, 1980 ). A filha, que herdou o microcromossomo de seu pai, foi clinicamente saudável, e nenhum dos 15 pacientes do CREST outros foi encontrado para ter um microcromossomo supranumerário. usando peixes, Invernizzi et al. (2005) avaliaram a presença de um cromossomo X em mulheres com esclerose sistêmica (ES) ou doença auto-imune da tireóide (DAT, ver 140.300 ) e mulheres de idades saudáveis. A taxa de monossomia X aumentou com a idade em todos os 3 grupos, mas foi significativamente maior para as mulheres com SSC ou DAT. Monossomia X foi mais frequente em T periféricas e linfócitos B que em populações celulares do sangue, e não houve evidência de microquimerismo fetal do sexo masculino. Invernizzi et al. (2005) propôs que a instabilidade cromossômica é comum em mulheres com estas doenças auto-imunes e que haploinsuficiência de genes ligados ao X-pode ser um fator crítico para a predominância feminina na doença auto-imune.

Mapeamento

Associação com o gene no cromossomo 15q21.1 FBN1 Tan et al. (1998) relataram uma abordagem do gene candidato para o estudo da esclerose sistémica, numa população de americanos Choctaw nativa em que não havia evidência de um efeito fundador possível. Alelos de microssatélites em 15q humanos e 2q, homólogas ao apertado murino pele-1 (tsk1) e tsk2 loci, respectivamente, foram analisados ​​em casos Choctaw e raça controles normais de associação doença possível. A genotipagem parentes de primeiro grau dos casos identificados haplótipos da doença em potencial, e freqüências de haplótipos foram obtidos pela expectativa de maximização e métodos de máxima verossimilhança de estimação.Simultaneamente, as origens ancestrais de contemporâneos Choctaw casos de esclerose sistêmica foram verificados usando censo e registros históricos. A multilocus haplótipo 2 cm foi identificado em 15q que apresentaram freqüência significativamente aumentada em casos de esclerose sistêmica comparados com os controles. O haplótipo continha 2 marcadores intragênicos para a fibrilina-1 (FBN-1; 134797 ) gene. Estudos genealógicos demonstram que os casos de esclerose sistêmica foram parentes distantes, e sua ascendência pode ser rastreada até 5 famílias fundadoras, em meados do século 18. A probabilidade de que os casos de esclerose sistémica partilhar este haplotipo devido aos efeitos de agregação familiares sozinho foi calculada e verificou-se ser muito baixa.Nenhuma evidência para uma perturbação alelo microssatélite em 2q cromossómicas em uma região homóloga à tsk2 ou a região contendo a interleucina-1 família de genes foi encontrado. Zhou et al. (2003) realizaram uma tela de microssatélites de genoma a partir de 400 marcadores em 20 pacientes com esclerose sistêmica Choctaw e 76 controles pareados etnicamente. Doze marcadores mostrou altamente significativo e 5 apresentaram associação significativa com o transtorno. Junto com alguns novos loci potencialmente esclerose sistêmica (1p32-p31, 7q35, 8q24.12, 19p13.2, 22q13.1, e Xq21-q23), 4 loci (6p22.3, 15q21.1, 5q31-q33 e 20q12 ) tinha sido previamente ligado ao distúrbio. Vários marcadores estavam localizados dentro das regiões candidatas mesmos relatados para outras doenças auto-imunes. Tan et ai. (2001) seqüenciou todos os 69 exons FBN1 conhecidos para determinar a presença de alterações que podem mostrar associações com esclerose sistêmica em Choctaw e pacientes japoneses e controles.Eles identificaram cinco SNPs em FBN1: SNP1 na região não traduzida 5-prime, SNP2 no exon 15, SNP3 no íntron 17, SNP4 no exon 27, e SNP5 no íntron 27. Apenas SNP1 (T para C) demonstraram uma associação com esclerose sistémica no Choctaw. Eles encontraram 11 FBN1 haplótipos de SNP na população Choctaw, 2 dos quais foram encontrados apenas nos pacientes com esclerose sistêmica. Esses mesmos haplótipos FBN1 SNP estiveram associados com a esclerose sistêmica no japonês. Os dados foram considerados consistentes com a hipótese de que FBN1 ou um gene próximo em 15q cromossoma está envolvido na susceptibilidade a esclerose sistémica no Choctaw e os japoneses. Em estudos adicionais no Choctaw, Tan et ai. (2003) concluíram que polimorfismos no THBS1 ( 188,060 gene) no 15q15, o gene FGF7 ( 148.180 ) a 15q15-q21.1, o gene de peles ( 136.950 ) a 15q25-q26, eo gene MFAP1 ( 600.215 ) a 15q15- q12 não pode explicar a alta prevalência da esclerose sistêmica no Choctaw.Estes dados, juntamente com relatórios que mostram anormalidades funcionais no fibrilina-1 de proteína em fibroblastos esclerose sistêmica ( Wallis et al., 2001 ) e doenças auto-imunes respostas específicas dirigidas contra fibrilina-1 na esclerose sistêmica (Tan et al., ( 1999 , 2000 )), apoiar a noção de que FBN1 é o gene candidato mais provável no cromossomo 15 haplótipo anteriormente associado com esclerose sistêmica no Choctaw. Associação com o Gene CTGF em 6q23 Cromossômicos Em um estudo envolvendo 1.000 indivíduos em 2 grupos, Fonseca et al. (2007) descobriram que um polimorfismo (G-945C) no promotor do factor de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF; 121.009 ) gene no cromossoma 6q23 foi associada com a susceptibilidade à esclerose sistémica. O genótipo GG foi significativamente mais comum em pacientes com esclerose sistêmica do que nos indivíduos de controle, com odds ratio para o grupo combinado de 2,2 (95% intervalo de confiança, 1,5 a 3,2; P menos de 0,001 para tendência). Análise do grupo combinado de pacientes com esclerose sistêmica mostrou uma associação significativa entre homozigose para o alelo G ea presença de anticorpos antitopoisomerase I (odds ratio, 3,3; intervalo de confiança de 95%, 2,0-5,6; P inferior a 0,001) e alveolite fibrosante (odds ratio, 3,1; intervalo de confiança de 95%, 1,9 a 5,0; P menor que 0,001). Fonseca et al. (2007) observaram que a substituição de citosina para guanina criado um local de ligação do transcricional reguladores SP1 e SP3. O alelo C tem elevada afinidade para SP3 e está associada com severamente reduzida actividade de transcrição. Um ensaio de imunoprecipitação de cromatina mostrou uma mudança acentuada na proporção de Sp1 para SP3 ligação a essa região, demonstrando relevância funcional in vivo. Fonseca et al. (2007) concluíram que a substituição G-945C reprime a transcrição CTGF, eo alelo-945G é significativamente associada com a suscetibilidade à esclerose sistêmica. Associação com o gene no cromossomo 2q32.2 STAT4-q32.3 Rueda et al. (2009) observaram que o alelo T do rs7574865 do gene STAT4 (600.558 ) foi significativamente associados com a susceptibilidade à esclerose cutânea limitada sistémica (LCSSC) (p = 1,9 x 10 (-5); razão de odds, 1,61), mas não com esclerose sistêmica cutânea difusa (EScd) em um estudo caso-controle espanhol de 242 pacientes, 90 pacientes LCSSC DSSSC e 1.296 controles Um efeito dose foi observado com o genótipo TT aumentado em pacientes LCSSC comparados com os controles (p = 1,02 x 10 (- 7); odds ratio, 3,34).Meta-análise combinada do grupo espanhol e 5 grupos independentes de ascendência européia mostrou um efeito de risco forte para o rs7574865 susceptibilidade alelo T e LCSSC (odds ratio, 1,54; p inferior a 0,0001).

Modelo Animal

Green et al. (1976) descreveu um novo rato mutante, 'skin-tight "(Tsk). Heterozigotos tinha a pele firme com hiperplasia acentuada do tecido conjuntivo subcutâneo frouxo. O aumento do crescimento de cartilagem e osso era uma característica diferente da mutação humana. Tendões eram pequenos com hiperplasia das bainhas.Homozigotos morrem no útero. O hormônio do crescimento foi normal. Os autores especularam que a mutação pode causar defeituosos receptores de células com elevada afinidade para um factor de somatomedina-like promover o crescimento do tecido conjuntivo. Muryoi et al. (1991) mostraram que ratos espontaneamente tsk produzir anti-topoisomerase I anticorpos, que são caracteristicamente encontrados apenas em pacientes com esclerose sistêmica progressiva, mas não em pacientes com a síndrome CREST, uma doença relacionada com esclerose sistêmica. Os auto-anticorpos produzidos no rato apertado-pele são codificados principalmente por cadeia pesada genes variáveis ​​da família J558. Kasturi et al. (1994) mostraram que os genes que codificam J558 estes anticorpos não são derivados de um gene da linha germinativa seleccionado (s) ou uma subfamília único, mas sim a partir de genes pertencentes a diferentes J558 subfamílias. Todos os resultados sugerem fortemente que o estabelecimento do repertório auto-imune é mediada por V (H)-gene-dependente de selecção de células B, embora a contribuição de um mecanismo de selecção antigénio mediada não podia ser descartada. Os mapas TSK locus para uma região no cromossoma 2 que inclui um segmento que é sintênica com o cromossoma humano 15 ( Doute e Clark, 1994 ). Uma vez que o gene da glicoproteína microfibrilar, fibrilina-1 (FBN1; 134,797 ), está localizado no 15q humanos, tornou-se um candidato para a mutação Tsk no ratinho. Siracusa et al. (1996) demonstraram que o cromossoma Tsk abriga um 30 - a 40-kb duplicação genómico dentro do gene Fbn1 que resulta em uma maior do que o normal no quadro-Fbn1 transcrição. Os resultados forneceram explicações possíveis para as características fenotípicas da TSK / + ratos ea letalidade de tsk / tsk embriões.

Referências

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