AZUL Monocromacia CONE; BCM

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa da evidência que monocromacia cone azul pode ser causada por alteração no vermelho (OPN1LW; 300.822 ) e (OPN1MW; verde 300821 ) cluster gene visuais pigmento no cromossomo Xq28 ou no controle loco região para os genes de pigmento vermelho e verde ( 300.824 ), localizada ao lado e 5-principal do cluster gene do pigmento.

Descrição

Azul de cone (OPN1SW; 613.522 ) monocromatismo é uma doença rara ligada ao X síndrome da disfunção congénita estacionária cone caracterizada pela ausência de comprimento de onda longo funcionais-sensível e meio comprimento de onda sensíveis cones da retina. Discriminação de cor é severamente prejudicada desde o nascimento, ea visão é derivada das demais preservados azuis (S) cones e os bastonetes. BCM tipicamente apresenta-se com acuidade visual reduzida, nistagmo pendular, e fotofobia. Os pacientes muitas vezes têm miopia (revisão por Gardner et al., 2009 ). Há evidência de progressão da doença em algumas famílias BCM ( Nathans et ai, 1989. ; Ayyagari et al, 2000. ; . Michaelides et ai, 2005 ).

Nomenclatura

Azul cone monocromatismo antigamente era chamado de "acromatopsia incompleta" ou "acromatopsia atípica."

Características Clínicas

A primeira descrição detalhada de monocromacia cone azul é que é dado pelo Huddart (1777) . O assunto de que "relatório jamais poderia fazer mais do que adivinhar o nome de qualquer cor, ainda que ele pudesse distinguir branco de preto, ou preto a partir de qualquer cor clara ou brilhante ... Ele tinha 2 irmãos, nas mesmas circunstâncias, como a visão, e 2 irmãos e irmãs que, assim como seus pais, não tinha nada desse defeito. " Esse transtorno foi anteriormente interpretada como daltonismo total. As informações apresentadas por Spivey (1965)indicaram que as pessoas afetadas pode ver pequenos objetos azuis em um campo grande e amarelo e vice-versa.Veja os comentários de Alpern et al. (1960) . Blackwell e Blackwell (1961) descreveu famílias afectadas em que um cones poucos azuis parecia estar presente. Reitner et al. (1991) realizaram experimentos de comprimento de onda de discriminação em 5 pacientes do sexo masculino com monocromacia cone azul e descobriu que dentro da faixa de intensidade limitada em que os bastonetes e os cones azuis são ativadas simultaneamente, a visão de cores é possível. Os autores observaram que esses resultados sugerem que alguns sinais da haste e cone viajar por caminhos separados para a etapa de processamento visual, onde a discriminação de comprimento de onda ocorre.Andreasson e Tornqvist (1991) relataram 3 famílias suecas com um diagnóstico de X-linked acromatopsia, no qual afetou indivíduos apresentaram monocromacia cone azul em testes de visão de cores. Em 1 de família, todos os 7 pacientes exibido BCM característica, com miopia, baixa acuidade visual, e os resultados dos testes típicos de cores; apenas 2 dos 7 indivíduos afetados tiveram uma resposta da onda-b mensurável para 30 Hz luz trêmula. Em contraste, os outros 2 famílias mostrou acuidade visual melhor, miopia não era obrigatório, e com a utilização de um passa-banda estreita de filtro, residuais de cone da onda b respostas eram mensuráveis ​​em todos os 4 pacientes.Andreasson e Tornqvist (1991) sugeriram que fosse ser de diferentes tipos de X-linked acromatopsia, incluindo alguns com um prognóstico mais benigno. Michaelides et al. (2005) descreveram 3 famílias britânicas com ligado ao X recessivo BCM, 2 dos quais mostraram evidências de progressão da doença: os avós de 60 anos de idade e 70 anos de idade materna de 'a' famílias e 'C', respectivamente, testado como uma Acromática e uma haste de monochromat, respectivamente, e ambas mostraram pigmento retinal do epitélio macular leve (RPE) alterações, ao passo que os seus respectivos netos afectadas exibido discriminação de cor residual e tinha aparência normal fundi.Cone Distrofia 5 Gardner et ai. (2010) analisou 4 homens afetados e 2 fêmeas portadoras de uma família de 3-geração britânica que foi verificado como tendo uma ligada ao X distrofia progressiva de cones, com monocromacia cone azul em testes de visão de cores. Os indivíduos afetados tinham entre 14 e 82 anos de idade e relataram o início da visão central reduzida na primeira década, com progressiva deterioração posterior da acuidade visual e visão de cores. Um paciente apresentou nistagmo, os outros não relataram história de nistagmo.A aparência da mácula variaram de discretas alterações epitélio pigmentar da retina em indivíduos mais jovens a atrofia macular extensa na geração mais velha. Autofluorescência imagem era normal nos mais novos 3 indivíduos afetados, mas a paciente de 82 anos de idade, do sexo masculino mostraram anéis perimaculares bilaterais de autofluorescência aumentada. Eletrorretinograma (ergs) em todos os 4 indivíduos afetados foram consistentes com a disfunção do sistema generalizado cone grave, com preservada ou relativamente preservada função de bastonetes; todos os 4 tiveram ERGs padrão indetectáveis, compatíveis com disfunção macular grave. Testes de visão colorida nos 3 pacientes mais jovens revelou discriminação Tritan bom sem discriminação mensuráveis ​​ao longo dos eixos Protan ou deutan. Nenhuma discriminação de cor perceptível era possível no paciente de 82 anos de idade por causa da baixa acuidade visual, no entanto, experimentos psicofísicos estabelecido que ele tinha apenas um mínimo de função S-cone residual na mácula. Observando a natureza progressiva da doença nesta família, bem como a evidência de perturbação macular RPE mesmo em pacientes mais jovens, Gardner et al.(2010) afirmou que o fenótipo era mais consistente com distrofia de cones progressiva do que com o BCM.

Herança

Bromley (1974) relataram um grande kindred com esta desordem em um padrão ligado ao X recessivo típico.

Genética de Populações

Azul monocromatismo cone afeta aproximadamente 1 em 100.000 indivíduos (revisão por Gardner et al., 2009 ).

Mapeamento

Lewis et ai. ( 1987 , 1987 ) mostraram ligação de monocromatismo cone azul para 2 marcadores de ADN (DXS15 e DXS52) que mapa na área Xq28. A análise Southern blot com os clones derivados do vermelho ( 300,822 ) e verde (300,821 ) dos genes de pigmento de cone mostrou perda ou rearranjo do aglomerado de pigmento de cone, mas em nenhum dos 3 famílias estudadas foram multigeracionais todos os genes de pigmento em falta. Em um 3-geração família britânica com ligado ao X distrofia progressiva de cones, em que a mutação no gene RPGR ( 312.610 ) foram excluídas, Gardner et al. (2010) realizado cromossomo X e análise de haplótipos demonstrou que os marcadores no XP não segregou com a doença, excluindo assim a RP2 ( 300.757 ) e CACNA1F ( 300.110 ) genes.Um haplótipo comum que segregou com a doença foi encontrada em Xq, e eventos de recombinação definido um intervalo de 26 Mb em Xq26.1 qter entre marcadores DXS1047 e DXS984. Cálculo dos escores 2-ponto LOD para os marcadores na Xq produziram um escore LOD significativa de 2,41 a DXS8045 (theta = 0) no Xq27.3.

Genética Molecular

Em todas as 12 famílias com monocromacia cone azul (BCM) estudado por Nathan et al. (1989) , foram observadas alterações na matriz gene vermelho e verde visuais pigmento. As alterações caiu em 2 classes: uma classe, visto em 4 famílias, surgiu por uma via de 2-passo consistindo de recombinação homóloga desigual e mutação pontual; a segunda classe, presente em 12 famílias, surgiu por não homóloga deleção do DNA genómico adjacente à grupo de genes pigmento vermelho e verde. Estas deleções definido um intervalo de 579 pb crítica (locus região de controlo (LCR); 300.824 ) localizado a 4 kb a montante do gene pigmento vermelho e 43 kb a montante do gene mais próximo pigmento verde. Os indivíduos com a alteração de 2 passos, presumivelmente, começou como dichromats em quem recombinação homóloga desigual tinha reduzido para 1 o número de genes na matriz em tandem de genes de pigmento de cone, como é visto em aproximadamente 1% dos cromossomas X caucasianos; 3 do 4 2 passos famílias tinham um único 5-primeiro-vermelho, 3-primeiro gene híbrido verde, e 1 família tinha um único gene vermelho. No segundo passo, uma mutação do gene inactivado restante; Nathans et al. (1989) identificou 4 alterações de nucleótidos, incluindo uma substituição C203R no presente gene híbrido vermelho-verde em 3 famílias (ver, eg, 300821,0002 ). Quanto à segunda classe de alteração, os autores fizeram uma analogia com 2 formas de talassemia (veja 141900 ) em que a ausência de resultados distantes montante seqüências em perda (em cis) de beta-globina expressão gênica, apoiando um modelo no qual seqüências distantes agir para coordenar tecido específico expressão do gene. Além disso, Nathans et al. (1989) observou que, embora a maioria das pessoas com monocromacia cone azul têm retinas que aparecem normal, em alguns pacientes uma distrofia progressiva da retina central, observa-se à medida que envelhecem. A região distrófica corresponde à fóvea, a área de cone-rico responsáveis ​​pela visão acuidade elevada, ea retina imediatamente circundante. Nathans et al. (1989) sugeriram que, por analogia, algumas distrofias retinais periféricas podem ser causadas por mutações nos genes que codificam rodopsina (RHO; 180,380 ) ou proteínas da haste outros. Nathans et al. (1993) analisou a matriz conjunto de genes de pigmento vermelho e verde de cone no cromossomo X em 33 pacientes do sexo masculino não relacionados com BCM ou variantes próximas de BCM. Em 24 indivíduos, 8 genótipos foram encontrados que seria previsto para eliminar a função de todos os genes dentro da matriz. Como observado em um estudo anterior ( Nathans et al., 1989 ), os rearranjos envolvido, quer supressão do LCR adjacente à matriz gene ou perda de função através de recombinação homóloga e mutação pontual. Todas as deleções englobava a região LCR comum entre 3,1 kb e 3,7 kb 5-principal da matriz. Em 15 probandos que realizaram um único gene, uma mutação C203R inativação foi encontrado, e ambos os genes de pigmentos visuais tinham a mutação em um sujeito cuja matriz tinha 2 genes (ver300822,0003 e 300821,0002 ). Esta mutação foi também encontrada em, pelo menos, um dos genes de pigmento visual em 1 sujeito cuja matriz tinha múltiplos genes e em 2 de 321 indivíduos de controlo, o que sugere que as mutações C203R preexistentes constituem um reservatório de cromossomas que são predispostos para gerar genótipos monochromat azul de cone por recombinação homóloga desigual e / ou conversão gênica. Duas mutações pontuais foram identificados outros: arg247 para TER (R247X; 300822,0001 ) em um indivíduo (paciente MP '), previamente estudadas por Reitner et al. (1991) com um gene pigmento vermelho único, e pro307 a Leu (P307L) em um indivíduo com um gene 5-prime-red/3-prime-green único híbrido. A heterogeneidade observada de genótipos apontaram para a existência de um múltiplo - e vias de 2 passos de mutação para monocromacia cone azul. Em uma família dinamarquesa com BCM, Ladekjaer-Mikkelsen et al. (1996) identificaram um gene isolado pigmento vermelho com a supressão do exão 4 ( 300822,0005 ). Os autores afirmaram que esta foi a primeira eliminação intragênica relatada entre os genes de pigmento vermelho e verde e que representava um terceiro mecanismo subjacente o desenvolvimento de BCM. Ayyagari et al. (2000) estudaram 10 famílias não aparentadas, segregando ligado ao X recessivo BCM. Exame de indivíduos afetados revelou atrofia macular progressiva em um paciente masculino de 56 anos de idade e sua irmã transportadora 70-year-old. Além disso, 4 pacientes de famílias 3 teve considerável inexplicável residual resposta onda-b fotópica em eletrorretinografia (30 a 80% do valor baixo clínica normal). Nove dos 10 famílias apresentou deleções na região do gene pigmento vermelho a montante variando de 6,3 a 17,8 kb; todas as deleções incluiu o LCR 600-bp e parte ou a totalidade do gene vermelho. A família restante mostraram perda de todos os exões do gene de pigmento verde. Ayyagari et al. (2000) afirmaram que não observaram associação entre os fenótipos e genótipos nessas famílias. Michaelides et al. (2005) estudou 3 famílias britânicas com ligado ao X recessivo BCM, 2 dos quais mostraram evidências de progressão da doença. Em um dos pedigrees com doença progressiva e na família com BCM típico, os autores identificaram um gene 5-prime-L/M-3-prime único híbrido que também realizou a substituição C203R no exon 4. No pedigree restante ('família A'), a base do defeito mutacional visão de cor não foi identificado. Gardner et ai. (2009) analisou 3 famílias britânicas com BCM, uma das quais era uma família com um fenótipo lentamente progressiva previamente descrito por Michaelides et al. (2005) ("Uma família"). Em todos os 3 famílias, a análise genética revelou um cruzamento desigual dentro da matriz gene opsina e uma mutação inactivação: em 1 família, os indivíduos afectados tiveram um único gene híbrido 5-prime-L/M-3-prime com uma mutação C203R inactivação, enquanto em outra família, de 11 anos de idade adotados irmãos gêmeos com BCM teve um gene inativado C203R híbrido seguido por um segundo gene inativo. A família com documentada doença progressiva foi encontrado para ter um único gene híbrida, que carece exon 2. distrofia de cones 5 Em uma família de 3-geração de britânicos com ligado ao X mapeamento progressivo cone distrofia de Xq27.3 e Gardner et al. (2010) demonstraram que o cone de matriz gene opsina em membros afectados consistiu de um gene contendo um LW W177R ( 300821,0006 ) mutante MW exão 3, seguido por um gene MW contendo uma mutação W177R idêntico no exão 3. A análise da sequência interveniente que flanqueia o mutante MW exão 3 de ambos os genes indicaram que W177R foi transferida num bloco de exão 3 sequência a partir do gene MW no gene LW por conversão do gene.

Veja também:

Sloan (1954) ; Wang et al. (1992)

Referências

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Colaboradores: Marla JF O'Neill - actualização: 2010/09/13